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Articolo metodologico

Microbolle magnetiche, acustiche e ottiche a tripla risposta per ipertermia magnetica e terapia del cancro combinata pototermica

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DOI:

10.3791/61208

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22 maggio 2020

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Key Laboratory for Organic Electronics and Information Displays & Jiangsu Key Laboratory for Biosensors, Institute of Advanced Materials (IAM), Jiangsu National Synergistic Innovation Center for Advanced Materials (SICAM), Nanjing University of Posts & Telecommunications

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

Qui viene presentato un protocollo per la fabbricazione di microbolle a guscio di nanoparticelle di ossido di ferro (NSM) attraverso l'autoassemblaggio, la sinergizzazione della reattività magnetica, acustica e ottica in un'unica piattaforma nanoterapeutica per l'ipertermia magnetica e la terapia del cancro combinata fototermica.

Abstract

La somministrazione di precisione di agenti anti-cancro che mirano a una consegna mirata e penetrata in profondità, nonché a un rilascio controllato nel sito tumorale è stata messa in discussione. Qui, fabbrichiamo microbolle a guscio di nanoparticelle di ossido di ferro (NSM) attraverso l'autoassemblaggio, sinergizzando la reattività magnetica, acustica e ottica in un'unica piattaforma nanoterapeutica. Le nanoparticelle di ossido di ferro fungono da agenti sia magnetici che fototermici. Una volta iniettati per via endovenosa, gli NSM possono essere guidati magneticamente al sito tumorale. Gli ultrasuoni innescano il rilascio di nanoparticelle di ossido di ferro, facilitando la penetrazione di nanoparticelle in profondità nel tumore a causa dell'effetto di cavitazione delle microbolle. Successivamente, l'ipertermia magnetica e la terapia fototermica possono essere eseguite sul tumore per la terapia combinata del cancro, una soluzione per la resistenza al cancro a causa dell'eterogeneità del tumore. In questo protocollo, sono state eseguite la sintesi e la caratterizzazione di NSM comprese le proprietà strutturali, chimiche, magnetiche e acustiche. Inoltre, l'efficacia anti-cancro mediante terapia termica è stata studiata utilizzando colture cellulari in vitro. La strategia di consegna proposta e la terapia di combinazione sono molto promettenti nel trattamento del cancro per migliorare sia la consegna che l'efficacia antitumorale.

Introduzione

Il cancro è una delle malattie più mortali, causando milioni di morti ogni anno in tutto il mondo e enormi perdite economiche1. Nelle cliniche, le terapie antitumorali convenzionali, come la resezione chirurgica, la radioterapia e la chemioterapia, non possono ancora fornire un'efficacia terapeutica soddisfacente2. I limiti di queste terapie sono alti effetti collaterali tossici, alto tasso di recidiva e alto tasso di metastasi3. Ad esempio, la chemioterapia soffre della bassa efficienza di consegna dei farmaci chemioterapici precisamente al sito tumorale4. L'incapacità dei farmaci di penetrare in profondità nel tessuto tumorale attraverso le barriere biologiche, tra cui la matrice extracellulare e l'elevata pressione del fluido interstiziale tumorale, è anche responsabile della bassa efficacia terapeutica5. Inoltre, la resistenza al tumore di solito si verifica nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento con chemioterapia singola6. Pertanto, le tecniche in cui si verifica l'ablazione termica del tumore, come la terapia fototermica (PTT) e la terapia magnetica ipertermia (MHT), hanno mostrato risultati promettenti per ridurre la resistenza al tumore e sono emerse negli studi clinici7,8,9.

Il PTT innesca l'ablazione termica delle cellule tumorali mediante l'azione di agenti di conversione fototermica sotto l'irradiazione dell'energia laser. L'alta temperatura generata (superiore a 50 °C) induce la necrosi cellulare completa10. Molto recentemente, le nanoparticelle di ossido di ferro (IPP) hanno dimostrato di essere un agente di conversione fototermico che può essere attivato dalla luce del vicino infrarosso (NIR)11.  Nonostante il basso coefficiente di assorbimento molare nella regione del vicino infrarosso, gli IPP sono candidati per la terapia fototermica a bassa temperatura (43 °C), una terapia modificata per ridurre il danno causato dall'esposizione al calore ai tessuti normali e per avviare l'immunità antitumorale contro le metastasi tumorali12. Uno dei limiti del PTT è la bassa profondità di penetrazione del laser. Per i tumori profondi, il riscaldamento indotto dal campo magnetico alternato (AFM) delle nanoparticelle di ossido di ferro, chiamato anche ipertermia magnetica, è una terapia alternativa per PTT13,14. Il vantaggio principale di MHT è l'elevata penetrazione del campo magnetico15. Tuttavia, la concentrazione relativamente elevata richiesta di IPP rimane un grave svantaggio per la sua applicazione clinica. L'efficienza di consegna della nanomedicina (o nanoparticelle) ai tumori solidi negli animali è stata dell'1-10% a causa di una serie di ostacoli tra cui circolazione, accumulo e penetrazione16,17. Pertanto, una strategia di somministrazione DI IPP controllata e mirata con la capacità di ottenere un'elevata penetrazione dei tessuti è di grande interesse nel trattamento del cancro.

La somministrazione di nanoparticelle mediata da ultrasuoni ha dimostrato la sua capacità di facilitare la penetrazione di nanoparticelle in profondità nel tessuto tumorale, a causa del fenomeno chiamato cavitazione delle microbolle18,19. Nel presente studio, fabbrichiamo microbolle sgusciate (NSM) IONP attraverso l'autoassemblaggio, sinergizzando la reattività magnetica, acustica e ottica in un'unica piattaforma nanoterapeutica. L'NSM contiene un nucleo d'aria e un guscio di nanoparticelle di ossido di ferro, con un diametro di circa 5,4 μm. Gli NSM possono essere guidati magneticamente al sito tumorale. Quindi il rilascio di IPP viene attivato dagli ultrasuoni, accompagnati da cavitazione di microbolle e microstreaming. Lo slancio ricevuto dal microstreaming facilita la penetrazione degli IPP nel tessuto tumorale. Il PTT e l'MHT possono essere ottenuti mediante irradiazione laser NIR o applicazione AFM, o con la combinazione di entrambi.

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Protocollo

Tutti gli esperimenti sugli animali sono stati eseguiti in conformità con i protocolli approvati dalle linee guida farmaceutiche OG per la cura degli animali e l'uso degli animali da laboratorio. I protocolli seguivano le linee guida del Comitato Etico per gli animali da laboratorio di OG Pharmaceutical.

1. Sintesi di microbolle sgusciate di nanoparticelle (NSM)

  1. Disperdere nanoparticelle magnetiche (Fe3O4, ossidodi ferro) in acqua deionizzata per formare una soluzione stock da 10 mg/mL.
  2. Posizionare il tubo contenente la soluzione IONPs in una macchina per la pulizia ad ultrasuoni per 20 minuti. Ottenere una soluzione di OPP uniformemente dispersa prima dell'uso.
  3. Aggiungere 150 μL di acqua deionizzata, 150 μL di 10 mM di sodio dodecil solfato (SDS) e 400 μL di una soluzione stock di IPP dal punto 1.1. in tubo centrifuga da 1,5 mL.
  4. Fissare l'omogeneizzatore con un'impalcatura in un bagno di ghiaccio.
  5. Posizionare il tubo della miscela in un bagno di ghiaccio e posizionare la sonda omogeneizzatore con precisione per essere immersa nella soluzione della miscela.
  6. Regolare la velocità dell'omogeneizzatore a 20.000 giri/min e accendere l'omogeneizzatore per 3 minuti.
  7. Spegnere l'omogeneizzatore e rimuovere il tubo dal bagno di ghiaccio.
  8. Posizionare il tubo sul portatubi per una stabilizzazione di 12 ore a temperatura ambiente.
  9. Assorbire gli NSM risultanti alla parete del tubo con un magnete e rimuovere il surnatante. Quindi reintegrare con 1 ml di acqua deionizzata fresca.
  10. Ripetere il processo di lavaggio per tre volte e sospendere nuovamente gli NSM in 1 mL di acqua distillata fresca.
  11. Trasferire 10 μL di sospensione NSM su una slitta di vetro pulita dopo aver leggermente agitato.
  12. Utilizzare un microscopio a fluorescenza con ingrandimento 20x per visualizzare la morfologia degli NSM. Assicurati di scattare foto in un'area casuale.
  13. Misura il diametro degli NSM dalle foto utilizzando un software Nano Measurer 1.2 ad accesso aperto. Conta almeno 200 microbolle.
    1. Fare clic su "File" e "Apri" per selezionare il file immagine da elaborare. Dopo aver importato l'immagine, premere il "righello". Disegna una linea rossa della stessa lunghezza del righello.
    2. Quindi premere "Impostazioni" | "Righello" e inserisci la lunghezza del righello. Disegna linee della stessa lunghezza dei diametri delle singole microbolle nell'immagine. Completa tutte le misurazioni, quindi clicca su "Report" | " Visualizza report".

2. Risposta acustica degli NSM

  1. Diluire 200 μL di NSM con 800 μL di acqua deionizzata, quindi trasferirli in un tubo centrifugo da 1,5 mL per formare una soluzione madre.
  2. Collegare il generatore di funzioni, l'amplificatore, la corrispondenza dell'impedenza e il trasduttore focalizzato fatto in casa. Posizionare il trasduttore al centro nella parte inferiore del lavandino cuboide artificiale e collegare l'idrofono con un oscilloscopio per monitorare l'intensità degli ultrasuoni in uscita (Figura 1). Aggiungere acqua deionizzata nel lavandino per immergere il trasduttore.
  3. Regolare il generatore di funzioni sulla modalità sweep, regolare la gamma di frequenza da 10 kHz a 900 kHz e impostare l'ampiezza su 20 Vpp (tensione picco-picco). Regolare la potenza degli ultrasuoni allo 0,1% dall'amplificatore. La durata di ogni ciclo è di 4 s con un intervallo di tempo di 1 s.
  4. Preparare campioni di soluzione stock NSM da 1 mL nel tubo e fissare il tubo con un'impalcatura sulla parte superiore del trasduttore focalizzato fatto in casa. Attaccare il magnete sul fondo del tubo e attirare gli NSM.
  5. Accendere l'alimentazione del generatore di funzioni e dell'amplificatore. Spegnere il generatore di funzioni dopo l'applicazione di 5 cicli (25 s) di ultrasuoni. Rimuovere il magnete e raccogliere 1 mL della soluzione contenente gli IPP rilasciati. Aggiungere 1 mL di acqua deionizzata al tubo della centrifuga.
  6. Ripetere il passaggio 2.5. fino a quando gli NSM nel tubo collassano completamente.
  7. Quantificare tutti gli IPP rilasciati dalla spettrometria di emissione ottica al plasma accoppiato induttivamente (ICP-OES) come descritto in precedenza13.

3. Risposta ottica degli NSM

NOTA: In questo lavoro, viene utilizzato un sistema laser contenente una potenza laser di 808 nm e una termocamera a infrarossi precedentemente descritta da Xu et al.20.

  1. Preparazione del sistema laser
    1. Accendere l'alimentatore del laser e lasciarlo scaldare per diversi minuti. Fissare un diodo laser da 808 nm accoppiato a fibra su un supporto di storta.
    2. Dirigere il raggio laser allo stadio del campione attraverso una fibra ottica e concentrarsi sullo stadio del campione per ottenere un punto luce di 6 mm (di diametro) da una lente convessa.
    3. Misurare la potenza erogata con un misuratore di potenza laser e regolare la potenza a 1 W/cm2.
    4. Fissare la termocamera a infrarossi sul treppiede. Accendere la fotocamera e controllare se funziona (ad esempio, monitorare la temperatura della regione di interesse focalizzata (ROI). Spegnere l'alimentatore e la termocamera a infrarossi.
  2. Misurazione fototermica in soluzione acquosa
    1. Preparare il campione da 1 mL a diverse concentrazioni di IPP (1,05 mg/mL, 1,35 mg/mL, 3,65 mg/mL, 5 mg/mL) in un tubo centrifugo da 1,5 mL.
    2. Posizionare il tubo di interesse nella regione focalizzata del raggio laser e registrare la temperatura di base del campione.
    3. Accendere l'alimentazione laser e la termocamera a infrarossi e irradiare il campione per 10 minuti continuamente. Allo stesso tempo, registra la temperatura in tempo reale.
    4. Spegnere l'alimentazione laser e la termocamera a infrarossi dopo 10 minuti di irradiazione. Attendere che la temperatura della regione ritorni alla linea di base.
    5. Ripetere i punti da 3.2.2 a 3.2.4 per la misurazione di altri campioni.
      NOTA: Utilizzare acqua deionizzata a 20 °C come controllo per la misurazione fototermica.
  3. Misurazione fototermica in celle coltivate
    NOTA: Le cellule murine del cancro al seno (4T1) sono state selezionate come modello per studiare l'effetto di inibizione del trattamento fototermico.
    1. Nutrire le cellule con il mezzo Roswell Park Memorial Institute-1640 (RPMI-1640) integrato con il 10% di siero bovino fetale (FBS) e l'1% di penicillina. Impostare l'ambiente di coltivazione a 37 °C e 5% CO2.
    2. Coltura le cellule 4T1 in palloni T25 e passaggio delle cellule in un rapporto 1:2 quando viene raggiunta la confluenza del 90%.
      NOTA: il rapporto di sottocoltura può essere regolato in base alle condizioni specifiche della cellula in diversi laboratori.
    3. Rimuovere e scartare il supporto della coltura. Risciacquare lo strato cellulare con 1 soluzione PBS per rimuovere il siero residuo contenente inibitore della tripsina.
    4. Aggiungere 2 ml di soluzione di tripsina-EDTA (0,25%) al matraccio per il distacco. Quindi aggiungere 3 ml di 1640 cellule medie e aspirate mediante pipettaggio delicato.
    5. Raccogliere 5 ml di sospensione cellulare e centrifugare a 500 x g per 3 min.
    6. Rimuovere il surnatante e aggiungere 1 mL di terreno fresco 1640 per formare una sospensione cellulare.
    7. Aggiungere 100 μL della sospensione cellulare a un piatto confocale contenente 1 mL del terreno di coltura. Assicurarsi che la concentrazione della sospensione cellulare sia 9 x10 5/mL e che la concentrazione cellulare finale nel piatto confocale della coltura cellulare sia 8,1 x 104/mL.
    8. Posizionare il piatto confocale in coltura cellulare inoculato in un'incubatrice per 24 ore.
    9. Diluire diverse concentrazioni (1,05 mg/mL, 1,35 mg/mL, 3,65 mg/mL, 5 mg/mL) del campione IPP per produrre 1 mL di soluzione con mezzo 1640 privo di siero.
    10. Aspirare il terreno di coltura dal piatto confocale e aggiungere la soluzione campione preparata.
    11. Accendere l'alimentazione laser. Focalizzare il raggio laser al centro della parabola e regolare la potenza di uscita a 1 W/cm2. Accendere la termocamera a infrarossi, irradiare le cellule nella parabola confocale per 10 minuti continuamente. Registra la temperatura in tempo reale per la regione focalizzata.
    12. Spegnere la termocamera laser e infrarossa. Trasferire la parabola irradiata all'incubatore per altre 24 ore.
    13. Rimuovere e scartare il terreno di coltura, aggiungere 1 mL del terreno di coltura fresco nel piatto confocale. Aggiungere 5 μL di soluzione di Calcein-AM (1 mg/mL) nel piatto.
    14. Incubare il piatto confocale a 37 °C e 5% CO2 per 15 min. Risciacquare lo strato cellulare con 1 soluzione PBS due volte.
    15. Osservare e immaginare le cellule con un microscopio a fluorescenza confocale con una lunghezza d'onda di eccitazione di 488 nm e una lunghezza d'onda di emissione di 500-540 nm.
    16. Scegli 5 aree nelle immagini confocali in modo casuale e conta manualmente il numero di celle 4T1 vive in ogni area. Quantificare la vitalità delle cellule 4T1 confrontando il numero di cellule vive in tutti i gruppi sperimentali con il gruppo di controllo.
      NOTA: utilizzare il mezzo 1640 senza siero a 20 °C come controllo per la misura fototermica. Utilizzare il campione senza irradiazione laser come gruppo di controllo della vitalità cellulare.
  4. Misurazione fototermica in vivo
    1. Preparare 3 topi maschi ICR di 8 settimane con un peso medio di 25 ± 2 g.
    2. Aggiungere 2 g di gelatina in polvere a 20 ml di acqua deionizzata. Riscaldare la soluzione a 40 - 50 °C, sciogliere completamente il gel di gelatina per formare una soluzione trasparente e limpida.
    3. Aggiungere 100 mg di IONI alla soluzione a partire dal 3.4.2.
    4. Riscaldare il gel a 40 – 50 °C, iniettare immediatamente 500 μL della soluzione di gelatina nel cuscinetto mammario destro del mouse.
    5. Accendere l'alimentazione del laser e focalizzare il raggio laser nella regione di interesse (pettorale destro dei topi). Regolare la potenza di uscita a 1 W/cm2. Accendere la termocamera a infrarossi, irradiare la regione di interesse per 10 minuti continuamente. Registra la temperatura della regione di interesse in tempo reale.
    6. Spegnere la termocamera laser e infrarossa.
    7. Eutanasia dei topi mediante asfissia di CO2 e lussazione delle vertebre cervicali o qualsiasi metodo approvato dal comitato di ricerca sugli animali dell'Istituto.

4. Misurazione dell'ipertermia magnetica

NOTA: Qui, viene utilizzato un sistema di ipertermia magnetica precedentemente descritto da Wu et al. (21).

  1. Preparare un sistema di ipertermia magnetica che includa un generatore di campo magnetico alternato (AFM) e una termocamera a infrarossi.
    1. Accendere il refrigeratore per 10 minuti e quindi accendere la macchina di riscaldamento a radiofrequenza moderata (ad esempio, generatore AFM).
    2. Impostare i parametri della macchina come segue: frequenza (f) = 415 kHz, intensità del campo magnetico = 1,8 kA/m.
  2. Misurazione dell'ipertermia magnetica in soluzione acquosa
    1. Preparare 1 mL del campione a diverse concentrazioni di IONIPs (1,05 mg/mL, 1,35 mg/mL, 3,65 mg/mL, 5 mg/mL) in un tubo centrifugo da 1,5 mL.
    2. Posizionare il tubo al centro di una bobina di rame a induzione magnetica raffreddata ad acqua.
    3. Accendere il campo magnetico alternato (AFM) e la termocamera a infrarossi. Indurre il campione per 10 minuti continuamente e registrare la temperatura in tempo reale.
      NOTA: la telecamera si trova nella parte superiore del campione, fornendo una vista in sezione trasversale del campione.
    4. Spegnere l'AFM e la termocamera a infrarossi. Attendere che la temperatura della bobina di rame torni alla linea di base per 10 minuti.
      NOTA: Fare attenzione alle alte temperature, evitare il contatto diretto con le mani e attendere il raffreddamento prima di rimuovere i campioni.
    5. Ripetere i punti da 4.2.2 a 4.2.4 per la misurazione degli altri campioni.
    6. Spegnere la macchina di riscaldamento a radiofrequenza moderata (AFM) e il refrigeratore.
      NOTA: Utilizzare l'acqua deionizzata a 20 °C come controllo per la misurazione dell'ipertermia magnetica.
  3. Misurazione dell'ipertermia magnetica in vivo
    1. Preparare 3 topi maschi ICR di 8 settimane con un peso medio di 25 ± 2 g.
    2. Preparare 20 mL di gel gelatinoso al 10 % contenente 5 mg/mL di soluzione di IONIPs.
    3. Riscaldare il gel di gelatina a 40 - 50 °C, iniettare immediatamente 500 μL della soluzione di gelatina nel pettorale destro dell'animale.
      NOTA: Esperimenti di ipertermia indotta da magnetico sono stati condotti con la macchina riscaldante utilizzando gli stessi parametri del test in vitro.
    4. Accendere il campo magnetico alternato (AFM) e la termocamera a infrarossi. Posizionare il pettorale destro dei topi al centro di una bobina di rame a induzione magnetica raffreddata ad acqua.
    5. Accendere la termocamera a infrarossi, immaginare la regione di interesse (pettorale destro dei mouse) per 10 minuti ininterrottamente e registrare la temperatura della regione di interesse in tempo reale.
    6. Spegnere l'interruttore di alimentazione della macchina e la termocamera a infrarossi dopo 10 minuti di induzione. Attendere che la temperatura della bobina di rame ritorni alla linea di base per 10 minuti.
    7. Ripetere i punti da 4.3.4 a 4.3.6 per la misurazione di altri campioni.
    8. Spegnere la macchina di riscaldamento a radiofrequenza moderata (AFM) e il refrigeratore.
      NOTA: Fare attenzione alle alte temperature, evitare il contatto diretto con le mani e attendere il raffreddamento prima di rimuovere i campioni.
    9. Eutanasia dei topi mediante asfissia di CO2 e lussazione delle vertebre cervicali o qualsiasi metodo approvato dal comitato di ricerca sugli animali dell'Istituto.

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Risultati

Le microbolle a guscio di nanoparticelle a tripla risposta (NSM) utilizzate in questo studio sono state preparate agitando la miscela di tensioattivo e IPP. Gli IONP (50 nm) si sono auto-assemblati all'interfaccia del nucleo liquido e del gas, per formare un guscio magnetico densamente imballato. La morfologia degli NSM è mostrata nella Figura. 1A. Gli NSM risultanti presentavano una forma sferica e con un diametro medio di 5,41 ± 1,78 μm (Figura 1B). I risultati hanno indicato che gli N...

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Discussione

Qui, abbiamo presentato un protocollo per fabbricare microbolle a guscio di nanoparticelle di ossido di ferro (NSM) attraverso l'autoassemblaggio, sinergizzando la reattività magnetica, acustica e ottica in un'unica piattaforma nanoterapeutica. Gli IPP erano densamente impacchettati attorno al nucleo dell'aria per formare un guscio magnetico, che può essere controllato dal campo magnetico esterno per il targeting. Una volta consegnato, il rilascio di IPP può essere ottenuto tramite innesco ad ultrasuoni. Gli IPP rilascia...

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto dalla National Natural Science Foundation of China (81601608) e NUPTSF (NY216024).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Potenza laser 808 nmChangchun New Industries Optoelectronics TechMDL-F-808-5W-18017023
Calcein-AMThermo Fisher SCIENTIFICC3099
Siero fetale bovinoInvitrogen16000-044
Microscopio a fluorescenzaOlympusIX71
Generatore di funzioniKeysight33500B series20 MHz, 2 canali con capacità di generazione di forme d'onda arbitrarie
Gel di gelatinaSigma9000-70-8
Macchina di riscaldamentoShuangpingSPG-06-II
TrasduttoreFrequenza=855, R-X=36,2W+5,8W, |Z|-θ=37W+8°
OmogeneizzatoreSCILOGEXD-1608000-30000 giri/min
IdrofonoT& CNH1000
ICR topi maschiOG Pharmaceutical. Co. Ltd
Spettrometria di emissione ottica al plasma accoppiato induttivamentePerkinElmer
Termocamera a infrarossi.FLIRE50
Ossido di ferro (II,III)Alfa Aesar1317-61-950-100nm APS Misuratore
di potenza lasera polvere Changchun New Industries Optoelectronics Tech
OscilloscopioKeysightDSOX3054TLarghezza di banda 500 MHz, frequenza di campionamento 5 GS/S,
amplificatore di potenza RFT& CAG1020La sorgente del segnale può anche essere collegata a una sorgente di segnale esterna. Il guadagno può essere regolato da 0 a 100%. Ha molteplici funzioni come lo sweep di frequenza, l'impulso e il triangolo.
Roswell Park Memorial Institute-1640KeyGEN BioTECHKGM31800
Sodio dodecil solfatoSigma151-21-3
focalizzato fatto in casa a 4 canali

Riferimenti

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