Articolo metodologico

Facile accesso ai sulfamidici alifatici utilizzando cloruri di sulfamoile sotto attivazione alla luce visibile

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DOI:

10.3791/61384

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28 luglio 2020

 ,  ,  , 
1Chemistry Research Laboratory, University of Oxford, 2Discovery Chemistry, Janssen Research and Development

In questo articolo

Sommario

Di seguito viene presentato un protocollo per la facile sintesi di sulfamidici alifatici utilizzando cloruri di sulfafoile, (TMS)3SiH ed eosina Y sotto irradiazione con luce blu.

Abstract

I sulfamidici sono motivi prevalenti nei farmaci commercializzati e nei prodotti naturali. La loro sintesi rappresenta un grande interesse per l'industria farmaceutica, grazie alle loro proprietà biologiche uniche. Recentemente, sono stati sviluppati diversi metodi per la sintesi di sulfamidici arilici, ma pochi sforzi si sono concentrati sullo sviluppo di metodologie one-step per accedere ai sulfamidici affiancati da due gruppi alchilici. Questo protocollo descrive un metodo pratico e semplice per l'idrosulfamoilazione netta di alcheni carenti di elettroni utilizzando cloruri di sulfamoile come precursori radicalici sotto attivazione della luce blu. Questa metodologia, pratica ed economica, viene eseguita in presenza del fotocatalizzatore privo di metalli Eosin Y e utilizza la luce come fonte di energia pulita e senza tracce. La procedura è scalabile, mostra un'ampia tolleranza del gruppo funzionale e può essere applicata per la funzionalizzazione in fase avanzata. Tutti i reagenti utilizzati in questo protocollo sono disponibili in commercio. La semplice configurazione della reazione, l'assenza di work-up e la facile purificazione, dimostrano la convenienza di questo protocollo. La reazione è meglio applicata agli alcheni carenti di elettroni.

Introduzione

Negli ultimi decenni, i sulfamidici sono stati presenti in un'ampia gamma di molecole biologicamente attive e sono motivi comuni nei prodotti farmaceutici e agrochimici 1,2. Inizialmente impiegato per scopi antibatterici 3,4, l'applicazione di questo motivo nella scoperta di farmaci è stata estesa a numerose malattie tra cui cancro, disturbi del sistema nervoso centrale, diabete, demenza e HIV 5,6,7,8,9,10,11. I sulfamidici si distinguono come bioisosteri metabolicamente stabili di acidi carbossilici e carbossammidi, con il pKa N-H che è sintonizzabile variando i modelli di sostituzione 12,13,14,15.

Tradizionalmente, i sulfamidici sono sintetizzati sostituendo un cloruro di sulfonile con un'ammina16,17. La sintesi dei cloruri di sulfonile si basa spesso su una procedura in più fasi che impiega condizioni difficili, come forti ossidanti. Sebbene siano stati sviluppati protocolli più blandi in un'unica fase per l'installazione di intermedi di cloruro di sulfonile18,19, la progettazione di una trasformazione in un'unica fase per accedere ai sulfamidici è altamente auspicabile.

Negli ultimi decenni, sono state sviluppate potenti strategie per la sintesi di (etero)arilsulfamidici, utilizzando metalli di transizione, catalisi fotoredox o catalizzatori organici 20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34. Tuttavia, la sintesi in un solo passaggio degli analoghi alifatici rimane poco esplorata 35,36,37,38,39,40. Un'eccezione notevole è l'accoppiamento ossidativo elettrochimico di ammine e tioli, riportato da Noël e collaboratori41. Eravamo interessati a una strategia complementare di funzionalizzazione in fase avanzata, che consentisse l'attacco diretto di cloruri di sulfamoile disponibili in commercio su olefine poco costose per ottenere prodotti di idrosulfamoilazione netta sotto attivazione alla luce visibile. In particolare, questo processo richiede un radicale sulfamoilico generato in situ e un donatore di atomi di idrogeno adatto.

Studi preliminari hanno indicato che la riduzione diretta di un singolo elettrone del cloruro di N,N-dimetilsulfamoile (Erosso = -1,59 V rispetto all'elettrodo di calomelano saturo (SCE) in MeCN)42 è più impegnativa rispetto a quella del cloruro di metanesolfonile (Erosso = -1,30 V rispetto a SCE in MeCN)43, un'osservazione che incoraggia l'identificazione di una modalità alternativa di attivazione per generare radicali sulfamoilici. Ispirati dal lavoro di Chatgilialoglu nel 198844, abbiamo creduto che il tris(trimetilsilil)silano potesse agire sia come fonte di radicali silil in grado di attivare i cloruri di sulfamoile, sia come donatore di atomi di idrogeno. L'irradiazione della luce blu è essenziale per lo svolgimento di questa reazione, mentre l'eosina Y è benefica ma non essenziale.

Questo metodo pratico ed economico in un'unica fase tollera numerosi gruppi funzionali, consentendo così l'accesso a un'ampia gamma di nuovi alchilsulfamidici, tra cui ciclobutil-spiroossindoli complessi contenenti sulfamidici, che sono tutti elementi costitutivi preziosi per la scoperta di farmaci. Nell'ambito delle sfide affrontate dalle industrie che mirano a evitare processi operativamente complessi, eccessivamente ingegnerizzati e costosi, questa trasformazione non è sensibile all'ossigeno o all'umidità, utilizza un fotocatalizzatore privo di metalli ed è semplice dal punto di vista operativo. Inoltre, l'uso della luce blu come iniziatore di questa trasformazione chimica rende questo protocollo verde e sostenibile.

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Protocollo

ATTENZIONE: Tutte le sostanze chimiche utilizzate in questo protocollo devono essere maneggiate con cura. Si prega di leggere attentamente le schede di sicurezza dei materiali (MSDS) dei solventi e dei reagenti utilizzati in questo protocollo. (TMS)3È stato dimostrato che SiH, cloruro di dimetilsulfamoile, MeCN, EtOAc e silice sono tossici, corrosivi, irritanti, cancerogeni e infiammabili. Le misure di sicurezza standard di laboratorio sono rilevanti per la manipolazione di tali sostanze chimiche. Tutte le manipolazioni devono essere eseguite in una cappa da laboratorio ventilata ed è obbligatorio l'uso di adeguati dispositivi di protezione individuale (DPI), inclusi camice da laboratorio, occhiali di sicurezza e guanti in nitrile.

1. Idrosulfamoilazione di alcheni elettrone-deficienti

  1. Aggiungere un'ancoretta magnetica a un flaconcino da 7 mL.
  2. Pesare 73,5 mg di N-fenilacrilammide (0,50 mmol, 1,0 equiv) e 1,7 mg di fotocatalizzatore Eosina Y (0,0025 mmol, 0,5 mol%) e aggiungere entrambi allo stesso flaconcino.
  3. Aggiungere in sequenza 3,0 mL di MeCN, 309 μL di (TMS)3SiH (1,0 mmol, 2,0 equiv) e 134 μL di N,N-dimetilsulfamoilcloruro (1,25 mmol, 2,5 equiv) con una siringa. Tappare il flaconcino con un tappo a vite.
  4. Posizionare la fiala nella scatola fotografica dotata di una lampada LED blu da 18 W (λ = 450 nm) e di una ventola.
  5. Agitare energicamente l'emulsione a 1.000 giri/min per 4 ore.

2. Monitoraggio della conversione del materiale di partenza mediante cromatografia su strato sottile (TLC)

  1. Sciogliere 1 mg di N-fenilacrilammide in 1 mL di diclorometano (DCM). Campionare questa soluzione sulla piastra TLC (punto sinistro e centrale).
  2. Campionare un'aliquota da 50 μl della miscela di reazione e trasferirla in un flaconcino da 1,5 mL contenente 50 μl di DCM. Campionare questa soluzione sulla piastra TLC (punto centrale e destro).
  3. Aggiungere una miscela di solventi di pentano e acetato di etile (eluente: 80/20 pentano/acetato di etile) in una camera TLC.
  4. Far scorrere la piastra TLC nella camera fino a quando il fronte del solvente si trova a una distanza di 0,5 cm dalla parte superiore della piastra.
  5. Rimuovere la piastra dalla camera, asciugarla all'aria ed esporre la piastra alla luce UV (λ = 254 nm) sotto una lampada (valori Rf : materiale di partenza = 0,4; Prodotto = 0,2).

3. Elaborazione e purificazione

  1. Trasferire la miscela di reazione in un matraccio a fondo tondo da 25 mL e concentrare la miscela a pressione ridotta utilizzando un evaporatore rotante (150 giri/min; fino a 20 mbar) dotato di bagnomaria, riscaldato a 40 °C per ottenere un olio grezzo.
  2. Condizionare una colonna di silice (dimensione dei pori 60 Å, 230-400 dimensioni delle particelle di mesh, 12 g) facendo passare 60 mL di pentano attraverso la colonna tramite una siringa.
  3. Diluire il petrolio greggio in 2 mL di DCM e trasferire la soluzione sulla colonna.
  4. Eseguire un'eluizione a gradiente sulla colonna automatizzata (EtOAc in pentano da 0/100 a 100/0 per 20 minuti) e monitorare mediante UV-VIS (254 nm) per eluire i composti.
  5. Raccogliere le frazioni in provette e monitorare le frazioni raccolte mediante TLC (vedere la sezione 2).
  6. Aliquote campione delle frazioni raccolte su una piastra TLC.
  7. Far scorrere la piastra TLC nella camera fino a quando il fronte del solvente non ha quasi raggiunto la parte superiore della piastra e confrontare i valori Rf (vedere il passaggio 2.5).
  8. Raccogliere le frazioni desiderate come determinato dall'analisi TLC e concentrare la soluzione a pressione ridotta su un evaporatore rotante (150 giri/min; meno di 20 mbar) dotato di un bagno d'acqua riscaldato a 40 °C.
  9. Sciogliere 5 mg di prodotto in 0,6 mL di CDCl3 e aggiungere questa soluzione a una provetta per spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR).
  10. Eseguire un NMR di 1H e un NMR di 13C e confrontare gli spettri con le informazioni elencate di seguito.

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Risultati

La sequenza ha prodotto il prodotto idrosulfamoillato desiderato con una resa dell'83% (106 mg, 0,41 mmol) come solido biancastro. La struttura e la purezza possono essere valutate mediante spettri NMR 1H e 13C (Figura 1, Figura 2). Più specificamente, nella NMR 1H e 13C, la scomparsa di due picchi alchenici caratteristici e la comparsa di due picchi alifatici, sono caratteristici per l'aggiunta di N,N-dimetilsulfamoil...

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Discussione

Questo protocollo, semplice dal punto di vista operativo, utilizza substrati disponibili in commercio. L'atmosfera di azoto e le rigorose condizioni di assenza di acqua non sono necessarie affinché la reazione proceda ad alte rese, dimostrando la facilità di questo protocollo. Queste reazioni sono spesso complete entro 4 ore a temperatura ambiente, sebbene alcuni cloruri di sulfamoile meno reattivi richiedano più tempo.

L'assenza di work-up e la facilità della...

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Ringraziamenti

Questo progetto ha ricevuto finanziamenti dal programma di ricerca e innovazione Horizon 2020 dell'Unione Europea nell'ambito dell'accordo di sovvenzione Marie Skłodowska-Curie n. 721902.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
AcetonitrileSigma Aldrich34851per HPLC, ≥ 99,9%
Biotage#
Tappi a vite in polipropilene neroFisherbrand15394789-Blue
LEDHepatoChemP201-18-2 450 nm 18W-Tubo
capillareSigmaAldrich Z114960volume 5-25 &; L
Eosin YSigma AldrichE4009Contenuto di colorante ~99 %
EtOAcSigma Aldrich34858per HPLC, ≥ 99,7%
Cartuccia flash GraceResolv LOKGrace5171343
Barra di agitazione magneticaBiotage355543-N
, N-dimetilsulfamoyl cloruroSigma Aldrich
D186252-N-Fenilacrilammidefatto in casa-
PentanoSigma Aldrich34956per HPLC, ≥ 99,0%
Scatola fotoredoxHepatoChemHCK1006-01-016-TLC
Gel di silice 60 F254Merck105554fogli di alluminio 20 x 20 cm
Tris(trimetilsilil)silanoCombi-BlocksQF-2110-Porta
fialaHepatoChemHCK1006-01-020-Fiala
vite vetro 7mlSamcoT101/V3-

Riferimenti

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