La maggior parte delle complicanze che portano a scarsi risultati per i pazienti neurologici critici sono correlate a lesioni secondarie causate da menomazioni emodinamiche cerebrali. Pertanto, il monitoraggio della fisiologia cerebrale di questi pazienti può avere un impatto diretto sui tassi di morbilità e mortalità 1,2,3,4,5,6,7. Attualmente, tuttavia, non esiste uno strumento clinico consolidato per il monitoraggio continuo e non invasivo in tempo reale della fisiologia cerebrale nei pazienti neurocritici al letto del paziente. Tra i potenziali candidati, le tecniche di ottica diffusa sono state recentemente proposte come strumento promettente per colmare questa lacuna 8,9,10,11. Misurando i lenti cambiamenti (cioè dell'ordine di decine o centinaia di ms) della luce diffusa nel vicino infrarosso (~650-900 nm) dal cuoio capelluto, la spettroscopia ottica diffusa (DOS) può misurare le concentrazioni dei principali cromofori nel cervello, come l'ossi- (HbO) cerebrale e la deossi-emoglobina (HbR)12,13. Inoltre, è possibile misurare il flusso sanguigno cerebrale (CBF) con la spettroscopia di correlazione diffusa (DCS)10,14,15,16,17 quantificando le rapide fluttuazioni dell'intensità luminosa (cioè da pochi μs a pochi ms). Quando combinati, DOS e MDD possono anche fornire una stima del tasso metabolico cerebrale dell'ossigeno (CMRO2) 18,19,20.
La combinazione di DOS e MDD è stata esplorata per monitorare i pazienti in diversi scenari pre-clinici e clinici. Ad esempio, l'ottica diffusa ha dimostrato di fornire informazioni cliniche rilevanti per i neonati critici 21,22,23,24, anche durante interventi chirurgici cardiaci per il trattamento di difetti cardiaci 23,25,26,27,28 . Inoltre, diversi autori hanno esplorato l'uso dell'ottica diffusa per valutare l'emodinamica cerebrale durante diversi interventi cerebrovascolari, come l'endoarteriectomia carotidea 29,30,31, i trattamenti trombolitici per l'ictus 32, le manipolazioni della testa del letto 33,34,35, la rianimazione cardiopolmonare 36 e altri 37,38, 39. Quando è disponibile anche il monitoraggio continuo della pressione arteriosa, l'ottica diffusa può essere utilizzata per monitorare l'autoregolazione cerebrale, sia in soggetti sani che in soggetti critici 11,40,41,42, nonché per valutare la pressione critica di chiusura della circolazione cerebrale 43. Diversi autori hanno convalidato le misurazioni CBF con DCS rispetto a diverse misure CBF gold standard 18, mentre CMRO2 misurato con ottica diffusa ha dimostrato di essere un parametro utile per il monitoraggio neurocritico 8,18,23,24,28,43,44,45 . Inoltre, studi precedenti hanno convalidato i parametri emodinamici cerebrali derivati otticamente per il monitoraggio a lungo termine di pazienti neurocritici 8,9,10,11, inclusa la previsione di eventi ipossici 46,47,48 e ischemici 8.
L'affidabilità delle tecniche ottiche diffuse nel fornire preziose informazioni in tempo reale durante le misurazioni longitudinali e durante gli interventi clinici rimane in gran parte irrisolta. L'uso di un sistema DOS autonomo è stato precedentemente confrontato con i monitor di tensione dell'ossigeno del tessuto cerebrale invasivo e il DOS non ha una sensibilità sufficiente per sostituire i monitor invasivi. Tuttavia, oltre a utilizzare popolazioni relativamente piccole, il confronto diretto dei monitor invasivi e non invasivi può essere fuorviante poiché ogni tecnica sonda volumi diversi contenenti diverse parti della vascolarizzazione cerebrale. Anche se questi studi alla fine hanno concluso che l'ottica diffusa non è un sostituto per i monitor invasivi, in entrambi gli studi DOS ha raggiunto una precisione da moderata a buona, che può essere sufficiente per casi e / o luoghi in cui i monitor invasivi non sono disponibili.
Rispetto ad altri approcci, il vantaggio principale dell'ottica diffusa è la sua capacità di misurare simultaneamente il flusso sanguigno e l'ossigenazione del sangue dei tessuti in modo non invasivo (e continuo) al letto del paziente utilizzando strumentazione portatile. Rispetto all'ecografia Doppler transcranica (TCD), la MDD ha un ulteriore vantaggio: misura la perfusione a livello tissutale, mentre la TCD misura la velocità del flusso sanguigno cerebrale nelle grandi arterie alla base del cervello. Questa distinzione può essere particolarmente importante quando si valutano le malattie steno-occlusive in cui sia il flusso prossimale di grandi arterie che i collaterali leptomeningei contribuiscono alla perfusione. Le tecniche ottiche hanno anche vantaggi rispetto ad altre modalità di imaging tradizionali, come la tomografia a emissione di positroni (PET) e la risonanza magnetica (MRI). Oltre a fornire simultaneamente misure dirette delle concentrazioni di CBF e HbO/HbR, cosa che non è possibile con la sola risonanza magnetica o PET, il monitoraggio ottico fornisce anche una risoluzione temporale significativamente migliore, consentendo, ad esempio, la valutazione dell'autoregolazione cerebrale dinamica40,41,42 e la valutazione dei cambiamenti emodinamici che evolvono dinamicamente. Inoltre, la strumentazione ottica diffusa è economica e portatile rispetto alla PET e alla risonanza magnetica, il che rappresenta un vantaggio critico dato l'elevato carico di malattie vascolari nei paesi a basso e medio reddito.
Il protocollo qui proposto è un ambiente per il neuromonitoraggio in tempo reale al letto del paziente presso l'unità di terapia intensiva (ICU). Il protocollo utilizza un dispositivo ottico ibrido insieme a un'interfaccia utente grafica (GUI) clinicamente intuitiva e sensori ottici personalizzati per sondare i pazienti (Figura 1). Il sistema ibrido utilizzato per mostrare questo protocollo combina due spettroscopie ottiche diffuse da moduli indipendenti: un modulo DOS commerciale nel dominio della frequenza (FD-) e un modulo DCS fatto in casa (Figura 1A). Il modulo FD-DOS49,50 è costituito da 4 tubi fotomoltiplicatori (PMT) e 32 diodi laser emessi a quattro diverse lunghezze d'onda (690, 704, 750 e 850 nm). Il modulo DCS è costituito da un laser a lunga coerenza che emette a 785 nm, 16 contatori a singolo fotone come rivelatori e una scheda correlatore. La frequenza di campionamento per il modulo FD-DOS è 10 Hz e la frequenza di campionamento massima per il modulo DCS è 3 Hz. Per integrare i moduli FD-DOS e DCS, un microcontrollore è stato programmato all'interno del nostro software di controllo per passare automaticamente da un modulo all'altro. Il microcontrollore è responsabile dell'accensione e dello spegnimento dei laser FD-DOS e DCS, nonché dei rivelatori FD-DOS per consentire misurazioni interlacciate di ciascun modulo. In totale, il sistema proposto può raccogliere un campione combinato FD-DOS e DCS ogni 0,5-5 secondi, a seconda dei requisiti del rapporto segnale-rumore (SNR) (tempi di raccolta più lunghi portano a un migliore SNR). Per accoppiare la luce alla fronte, abbiamo sviluppato una sonda ottica stampata in 3D che può essere personalizzata per ciascun paziente (Figura 1B), con separazioni sorgente-rivelatore variabili tra 0,8 e 4,0 cm. Le separazioni sorgente-rivelatore standard utilizzate negli esempi qui presentati sono 2,5 cm per DCS e 1,5, 2,0, 2,5 e 3,0 cm per FD-DOS.
La caratteristica principale del protocollo presentato in questo studio è lo sviluppo di un'interfaccia real-time in grado sia di controllare l'hardware con una GUI amichevole sia di visualizzare i principali parametri fisiologici cerebrali in tempo reale sotto diverse finestre temporali (Figura 1C). La pipeline di analisi in tempo reale sviluppata all'interno della GUI proposta è veloce e richiede meno di 50 ms per calcolare i parametri ottici (vedere il materiale supplementare per maggiori dettagli). La GUI è stata ispirata dagli attuali strumenti clinici già disponibili presso la neuro-ICU, ed è stata adattata attraverso un ampio feedback da parte degli utenti clinici durante la traduzione del sistema in neuro-ICU. Di conseguenza, la GUI in tempo reale può facilitare l'adozione del sistema ottico da parte del personale ospedaliero regolare, come neurointensivisti e infermieri. L'ampia adozione dell'ottica diffusa come strumento di ricerca clinica ha il potenziale per migliorare la sua capacità di monitorare dati fisiologicamente significativi e può in definitiva dimostrare che l'ottica diffusa è una buona opzione per monitorare in modo non invasivo i pazienti neurocritici in tempo reale.