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Il glioblastoma (GBM) è il tipo più comune e aggressivo di tumore cerebrale primario. Attualmente, la sopravvivenza globale dei pazienti GBM che hanno ricevuto il massimo trattamento (una combinazione di chirurgia, chemioterapia e radioterapia) è ancora inferiore a 15 mesi; quindi sono urgentemente necessarie terapie nuove ed efficaci per GBM.
La presenza di cellule staminali di glioma (GSC) nel GBM costituisce una sfida considerevole per il trattamento convenzionale in quanto queste cellule staminali svolgono ruoli di perno nel mantenimento del microambiente tumorale, della resistenza ai farmaci e della recidiva tumorale1. Pertanto, il targeting delle GSC potrebbe essere una strategia promettente per il trattamento GBM2. Tuttavia, un importante svantaggio per l'efficacia del farmaco in GBM è la sua natura eterogenetica, inclusa ma non limitata alla differenza di mutazioni genetiche, sottotipi misti, regolazione epigenetica e microambiente tumorale che li rende molto refrattari per il trattamento. Dopo molti studi clinici falliti, scienziati e ricercatori clinici si sono resi conto che la terapia mirata a singolo agente è probabilmente incapace di controllare completamente la progressione di tumori altamente eterogenei come il GBM. Considerando che, combinazioni di farmaci accuratamente selezionate sono state approvate per la loro efficacia migliorando sinergicamente l'effetto l'una dell'altra, fornendo così una soluzione promettente per il trattamento GBM.
Sebbene ci siano molti modi per valutare le interazioni farmaco-farmaco di una combinazione di farmaci, come i valori CI (Combination Index), HSA (Highest Single Agent) e Bliss, ecc. 3,4, questi metodi dicalcolosono solitamente basati su combinazioni di concentrazione multiple. In effetti, questi metodi possono fornire una valutazione affermativa dell'interazione farmaco-farmaco, ma possono essere molto laboriosi se applicati nello screening ad alto rendimento. Per semplificare il processo, è stato sviluppato un flusso di lavoro di screening per identificare rapidamente le potenziali combinazioni di farmaci che inibiscono la crescita delle GSC originate da biopsie chirurgiche del paziente GBM. Un indice di sensibilità (SI) che riflette la differenza tra l'effetto combinato atteso e l'effetto combinato osservato è stato introdotto in questo metodo per quantificare l'effetto sinergizzante di ciascun farmaco, in modo che i potenziali candidati possano essere facilmente identificati dalla classifica SI. Nel frattempo, questo protocollo dimostra uno screening di esempio per identificare i potenziali candidati che possono sinergizzare l'effetto anti-glioma con temozolomide, la chemioterapia di prima linea per il trattamento GBM, tra 20 piccoli inibitori molecolari.