Il presente lavoro descrive un protocollo sperimentale di stimolazione dello scoppio atriale transesofageo per un'induzione efficiente della fibrillazione atriale (AF) nei ratti. Il protocollo può essere utilizzato in ratti con cuori sani o rimodellati, consentendo lo studio della fisiopatologia della fibrillazione atriale, l'identificazione di nuovi bersagli terapeutici e la valutazione di nuove strategie terapeutiche.
Articolo metodologico
Stimolazione atriale transesofagea per l'induzione della fibrillazione atriale nei ratti
In questo articolo
Sommario
Abstract
Gli studi sugli animali hanno portato importanti intuizioni nella nostra comprensione della fisiopatologia della fibrillazione atriale (FA) e della gestione terapeutica. Il rientro, uno dei principali meccanismi coinvolti nella patogenesi della FA, richiede una certa massa di tessuto miocardico per verificarsi. A causa delle piccole dimensioni degli atri, i roditori sono stati a lungo considerati "resistenti" alla FA. Sebbene la FA spontanea abbia dimostrato di verificarsi nei ratti, è necessario un follow-up a lungo termine (fino a 50 settimane) affinché l'aritmia si verifichi in quei modelli. Il presente lavoro descrive un protocollo sperimentale di stimolazione dello scoppio atriale transesofageo per un'induzione rapida ed efficiente della FA nei ratti. Il protocollo può essere utilizzato con successo in ratti con cuore sano o rimodellato, in presenza di un'ampia varietà di fattori di rischio, consentendo lo studio della fisiopatologia della FA, l'identificazione di nuovi bersagli terapeutici e la valutazione di nuove strategie profilattiche e/o terapeutiche.
Introduzione
La fibrillazione atriale (FA) è l'aritmia cardiaca sostenuta più comune riscontrata nella pratica clinica e la sua incidenza e prevalenza continuano ad aumentare drammaticamente in tutto il mondo1. Questa aritmia colpisce fino al 4% della popolazione mondiale secondo recenti studi2. Tuttavia, dato che la FA parossistica può essere asintomatica e può quindi sfuggire al rilevamento, è probabile che la vera prevalenza della FA sia molto più alta di quella presentata in letteratura.
La fisiopatologia della FA è stata intensamente studiata. Tuttavia, i meccanismi alla base di questa aritmia complessa rimangono incompletamente chiariti e ciò si riflette nelle limitate opzioni terapeutiche, con efficacia discutibile. Gli studi sugli animali hanno portato importanti intuizioni nella nostra comprensione della fisiopatologia della fibrillazione atriale e della gestione terapeutica. Il rientro, uno dei principali meccanismi coinvolti nella patogenesiAF 3, richiede una certa massa di tessuto miocardico per verificarsi. Pertanto, gli animali di grandi dimensioni sono stati generalmente preferiti negli studi sulla fibrillazione atriale, mentre, a causa delle piccole dimensioni dei loro atri, i roditori sono stati a lungo considerati "resistenti" alla fibrillazione atriale. Tuttavia, l'uso di animali di grandi dimensioni è ostacolato principalmente dalle difficoltà di manipolazione. Nel frattempo, sebbene la fibrillazioneatriale spontanea abbia dimostrato di verificarsi nei ratti 4, è necessario un follow-up a lungo termine (fino a 50 settimane) affinché l'aritmia si verifichi in quei modelli5. Sono stati sviluppati anche modelli che garantiscono una rapida presenza di AF in piccoli roditori. Molto spesso, questi modelli usano la stimolazione elettrica acuta, spesso in presenza di altre condizioni favorevoli, come la concomitante stimolazione parasimpatica o l'asfissia, per indurre artificialmente AF 6,7. Sebbene efficienti, tali modelli non consentono la valutazione di caratteristiche critiche correlate alla FA, come il progressivo rimodellamento elettrico, strutturale, autonomo o molecolare degli atri, né gli effetti dei farmaci antiaritmici convenzionali o non convenzionali sul substrato atriale o sul rischio di pro-aritmia ventricolare 8,9.
Il presente lavoro descrive un protocollo sperimentale di stimolazione atriale transesofagea a lungo termine per un'induzione rapida ed efficiente della FA nei ratti. Il protocollo è adatto sia per studi acuti che a lungo termine e può essere utilizzato con successo in ratti con cuore sano o rimodellato, in presenza di un'ampia varietà di fattori di rischio, consentendo lo studio della fisiopatologia della FA, l'identificazione di nuovi bersagli terapeutici e la valutazione di nuove strategie profilattiche e/o terapeutiche.
Protocollo
Le procedure che coinvolgono soggetti animali sono state approvate dal Comitato Etico dell'Università di Medicina, Farmacia, Scienza e Tecnologia "George Emil Palade" di Târgu Mureș, dall'Autorità Nazionale Sanitaria Veterinaria e per la Sicurezza Alimentare della Romania e sono conformi alle linee guida del Consiglio Internazionale per la Scienza degli Animali da Laboratorio (Direttiva 2010/63/UE).
1. Protocollo di stimolazione atriale transesofageo
- Randomizzare ratti Wistar maschi adulti (200-400 g di peso corporeo) in due gruppi: STIM e SHAM.
- Anestetizzare gli animali.
- Per l'induzione, utilizzare 2,5% isoflurano, 4 L/min, 99,5% O2.
- Per il mantenimento, utilizzare una miscela di ketamina/medetomidina (75,0/0,5 mg/kg) somministrata per via intraperitoneale.
- Controllare la profondità dell'anestesia testando il riflesso corneale (soluzione di glucosio al 5%) e il riflesso di astinenza nocicettiva (pizzicamento delle dita dei piedi). Monitorare la frequenza respiratoria (una caduta del 50% è accettabile durante l'anestesia; la velocità normale è compresa tra 70-120 respiri / minuto) e la temperatura corporea utilizzando un termometro rettale (la temperatura normale è compresa tra 96,5 - 99,5 ° F o 35,9 - 37,5 ° C).
NOTA: Continuare la procedura solo dopo che l'efficacia dell'anestesia è stata confermata. Monitorare periodicamente la profondità dell'anestesia durante tutto il protocollo. Ripetere l'iniezione intraperitoneale di ketamina/medetomidina quando necessario. - Applicare un unguento oftalmico su entrambi gli occhi per prevenire danni alla cornea.
- Posare l'animale in posizione supina e posizionarlo su una piastra riscaldante per mantenere la temperatura corporea a ~ 37 ° C.
- Collegare i tre elettrodi ECG di superficie agli arti del ratto in una configurazione di piombo II (Figura 1A).
- Posizionare l'elettrodo negativo sull'arto anteriore destro.
- Posizionare l'elettrodo positivo sull'arto posteriore sinistro.
- Posizionare l'elettrodo di messa a terra sull'arto anteriore sinistro.
- Fissare gli elettrodi in posizione utilizzando sottili corde elastiche del bracciale.
- Attivare la registrazione ECG di superficie ed eseguire la registrazione ECG continua durante tutta la procedura (Figura 1B) utilizzando un programma di acquisizione commerciale o sviluppato localmente10.
- Per la stimolazione elettrica, utilizzare un catetere quadripolare da 5-6 F collegato a un pacemaker cardiaco basato su microcontrollore10.
- Una volta che l'animale è anestetizzato, inserire il catetere attraverso la cavità orale, nell'esofago. Misurare la distanza tra gli incisivi superiori e il cuore (valutata dalla palpazione) per approssimare la profondità alla quale il catetere deve essere inserito nell'esofago.
ATTENZIONE: Fare attenzione a non forzare il catetere in quanto vi è il rischio di perforazione esofagea. - Confermare la posizione corretta del catetere di stimolazione a livello degli atri come segue.
- Applicare la stimolazione elettrica ad una frequenza di 400 stimoli/minuto (durata dello stimolo 6 ms).
- Verificare se il tracciamento ECG mostra una cattura costante degli atri (cioè, ogni stimolo elettrico è seguito da uno stretto complesso QRS) (Figura 2).
- Determinare la soglia diastolica, cioè la tensione più bassa richiesta per ottenere la cattura atriale (generalmente, tra 10 V e 20 V).
NOTA: eseguire le seguenti operazioni per gli animali del gruppo STIM. - Una volta determinata la corretta posizione del catetere, impostare lo stimolatore su una frequenza di 4.000 stimoli/minuto (durata dello stimolo 6 ms), ad una tensione di 3 V al di sopra della soglia diastolica (Figura 3).
- Applicare su ogni animale 15 cicli successivi di stimolazione, 20 s ciascuno, con un intervallo libero di 5 min tra i cicli11. A seconda degli obiettivi dello studio, ripetere il protocollo per ogni ratto per 10 giorni, ad una velocità di 5 giorni / settimana, alla stessa ora in ogni giorno.
- Controllare l'efficacia della stimolazione come segue.
- Identificare il tempo di recupero del nodo del seno (SNRT), che appare alla fine del ritmo rapido come un intervallo di tempo più lungo della lunghezza del ciclo registrato durante il ritmo sinusale (Figura 4A) e rappresenta l'intervallo di tempo necessario per la ripresa del ritmo sinusale dopo la fine della soppressione dell'overdrive.
NOTA: la soppressione dell'overdrive rappresenta l'inibizione dell'attività del nodo del seno stimolando elettricamente il cuore a una velocità superiore al ritmo intrinseco. - Identificare il verificarsi dell'episodio di fibrillazione atriale, che è qui definito come la presenza di tre o più battiti sopraventricolari irregolari consecutivi (cioè risposta ventricolare irregolare con complessi QRS stretti), con onde P assenti o sostituite da piccole onde "f" distorte (Figura 4B).
- Identificare il tempo di recupero del nodo del seno (SNRT), che appare alla fine del ritmo rapido come un intervallo di tempo più lungo della lunghezza del ciclo registrato durante il ritmo sinusale (Figura 4A) e rappresenta l'intervallo di tempo necessario per la ripresa del ritmo sinusale dopo la fine della soppressione dell'overdrive.
- Se l'episodio di fibrillazione atriale non termina spontaneamente nel momento in cui deve essere eseguito il ciclo di stimolazione successivo (cioè entro la fine dei cinque minuti liberi tra i cicli), non applicare la stimolazione successiva.
- Attendere altri 5 minuti. Se l'episodio AF continua ancora dopo quei 10 minuti, termina il protocollo per quel giorno.
NOTA: se si desidera valutare la gravità della fibrillazione atriale indotta elettricamente, è possibile eseguire un monitoraggio ECG più lungo.
- Attendere altri 5 minuti. Se l'episodio AF continua ancora dopo quei 10 minuti, termina il protocollo per quel giorno.
- Se la bradicardia grave o l'asistolia si verificano alla fine della stimolazione (cioè a causa della stimolazione elettrica del nervo vago), terminare il protocollo. Se l'attività elettrica non ritorna rapidamente alla normalità, eseguire un massaggio cardiaco esterno e somministrare atropina solfato (0,05 mg/kg) per via intraperitoneale.
- Alla fine della procedura, invertire l'anestesia con atipamezolo (1 mg / kg) somministrato per via intraperitoneale. Ospitare i ratti individualmente in gabbie pulite con calore supplementare e osservare periodicamente fino a quando non sono completamente recuperati. Non è richiesta nessun'altra cura specifica degli animali alla fine del protocollo.
- Analizzare le tracce ECG di superficie e determinare quanto segue.
- L'inducibilità della fibrillazione atriale espressa in percentuale (cioè [numero di cicli di stimolazione seguiti da episodi di fibrillazione atriale / numero totale di cicli di stimolazione applicati] x 100).
- Durata di ogni episodio AF.
- La presenza di episodi di AF "persistenti" (cioè >10 min).
NOTA: eseguire le operazioni seguenti per gli animali del gruppo SHAM.
- Per i ratti del gruppo SHAM, seguire i passaggi da 1.1 a 1.7 come descritto sopra, senza applicare alcuna stimolazione elettrica.
- Mantenere il catetere in posizione per 80 minuti (cioè il tempo necessario per completare il protocollo nei ratti STIM) senza applicare alcuna stimolazione elettrica, registrando continuamente l'ECG di superficie.
- Alla fine della procedura, invertire l'anestesia con atipamezolo (1 mg / kg). Non è richiesta nessun'altra cura specifica degli animali alla fine del protocollo.
- Analizzare i tracciati ECG di superficie e determinare i parametri descritti nel passaggio 1.16.
Risultati
In uno studio proof-of-concept, 22 ratti Wistar maschi adulti (200-400 g) sono stati assegnati in modo casuale in due gruppi: STIM (n = 15) e SHAM (n = 7). Tutti gli animali sono stati alloggiati individualmente in gabbie di policarbonato, in una stanza climatizzata (21-22 ° C), con libero accesso all'acqua e al cibo secco per tutto lo studio. Il protocollo di stimolazione transesofagea sopra descritto è stato applicato a tutti gli animali per 10 giorni, 5 giorni alla settimana. Tutti gli animali sono stati sottoposti allo stesso protocollo, tranne che i ratti del gruppo SHAM non hanno ricevuto una stimolazione elettrica attiva.
Come previsto, nessun episodio di fibrillazione atriale è stato indotto negli animali SHAM durante tutto il protocollo. Quindi, nessun altro parametro (cioè la durata degli episodi di AF e la presenza di episodi di AF "persistenti") potrebbe essere valutato in questo gruppo.
Il primo giorno di stimolazione, 12 (80%) dei 15 animali STIM hanno presentato episodi di fibrillazione atriale (rischio relativo = 3,33, p < 0,001 rispetto al gruppo SHAM utilizzando il test esatto di Fisher). Nei ratti STIM, su 164 cicli di stimolazione applicati il primo giorno di stimolazione, 42 sono stati seguiti da episodi di fibrillazione atriale (inducibilità mediana del 20% [intervallo interquartile di 6,67-72,22] rispetto allo 0% nel gruppo SHAM) (Figura 5).
Durante i 10 giorni di protocollo, la fibrillazione atriale è stata indotta in modo efficiente in tutti gli animali (Figura 6). Una media di 15,6 ± 8,7 episodi di fibrillazione atriale è stata indotta negli animali STIM durante l'intera durata del protocollo. Del numero totale di cicli di stimolazione applicati, il 20,05% è stato seguito da AF e 41 (17,30%) episodi di AF sono durati più di 600 s. La durata media degli episodi di fibrillazione atriale di durata inferiore a 600 s è di 40,12 s (Tabella 1).
Figura 1: Registrazione ECG di superficie. (A) Posizionamento degli elettrodi ECG: due a livello degli arti anteriori e uno sull'arto posteriore sinistro dell'animale. (B) Tracciatura ECG superficiale registrata prima dell'applicazione della stimolazione elettrica. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2: Tracciamento ECG che conferma la cattura degli atri. Il tracciamento ECG conferma la corretta posizione del catetere, cioè un complesso QRS stretto viene osservato dopo ogni stimolo elettrico ad una frequenza di 400 stimoli / minuto. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 3: Impostazioni del pacemaker cardiaco basate su microcontrollore. I parametri di stimolazione sono impostati a una frequenza di 4.000 stimoli al minuto (ppm: impulsi al minuto), durata dello stimolo di 6 ms (WDTh: larghezza) e tensione di 11 V (cioè 3 V sopra la soglia diastolica). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 4: Tracciati ECG che confermano l'efficacia del protocollo di stimolazione. (A) Il tempo di recupero del nodo del seno (SNRT). Si noti che l'intervallo di tempo alla cessazione della stimolazione (SNRT) è più lungo della lunghezza del ciclo registrata durante il ritmo sinusale (intervallo RR, cioè l'intervallo tra le onde R di due complessi QRS consecutivi, che rappresenta la durata di un ciclo cardiaco). (B) La comparsa di un episodio di fibrillazione atriale dopo il completamento del ciclo di stimolazione elettrica atriale. Si notino i complessi QRS irregolari e stretti, l'assenza di onde P e le piccole onde "f" distorte. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 5: Inducibilità della fibrillazione atriale (FA) il primo giorno di stimolazione nei gruppi STIM (n = 15) e SHAM (n = 7). I dati sono espressi come intervallo mediano e interquartile. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 6: Inducibilità media giornaliera della fibrillazione atriale durante i 10 giorni del protocollo di stimolazione nei ratti STIM. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
| Episodi di fibrillazione atriale indotta elettricamente (n = 237) | Numero (%) | Durata media (secondi) |
| durata ≥600 secondi | 41 (17.30%) | - |
| durata < 600 secondi | 196 (82.70%) | 40.12 |
Tabella 1: Parametri temporali degli episodi di fibrillazione atriale "persistenti" e "non persistenti" indotti elettricamente nel gruppo STIM.
Discussione
Il presente articolo descrive un protocollo sperimentale di stimolazione dello scoppio atriale transesofageo a lungo termine per un'induzione rapida ed efficiente della FA nei ratti, adatto sia per studi di fibrillazione atriale acuta che a lungo termine. Il protocollo di stimolazione a 10 giorni qui descritto è stato utilizzato con successo per sviluppare un "modello di fibrillazione atriale spontanea secondaria" (cioè un modello in cui, dopo un periodo di induzione della fibrillazione atriale mediante stimolazione elettrica, la fibrillazione atriale si sviluppa spontaneamente)10. Tuttavia, la durata del protocollo può variare a seconda dello scopo esatto dello studio.
Altri parametri, come la dimensione del catetere di stimolazione, possono anche essere regolati, a seconda delle dimensioni degli animali. Tuttavia, è necessario prestare attenzione per evitare l'uso di cateteri eccessivamente grandi, in quanto possono causare pressione sulla trachea e impedire la normale respirazione. Per i ratti da 200-400 g, i cateteri da 5-6 F causano una pressione trascurabile sulla trachea e consentono di implementare il protocollo senza la necessità di intubazione endotracheale.
Un passaggio chiave del protocollo è il corretto posizionamento del catetere di stimolazione all'interno dell'esofago, a livello degli atri (passo 1.7). Questo passaggio deve essere eseguito solo dopo un attento controllo della profondità dell'anestesia, poiché la mancanza di un'anestesia efficace aumenta il rischio di arresto cardio-respiratorio durante le fasi successive del protocollo. Il monitoraggio dell'attività elettrica del cuore utilizzando l'ECG di superficie fornisce generalmente dati sufficienti per confermare che il catetere è posizionato correttamente all'interno dell'esofago (cioè, la stimolazione a una frequenza superiore alla frequenza cardiaca intrinseca illustra il fenomeno di soppressione dell'overdrive sul nodo del seno e ogni stimolo è seguito da uno stretto complesso QRS). Tuttavia, l'esecuzione di registrazioni di elettrocardiogramma esofageo potrebbe essere utilizzata per confermare ulteriormente la corretta posizione del catetere di stimolazione.
Considerando la normale frequenza cardiaca basale dei ratti Wistar12, è importante eseguire la stimolazione iniziale a una frequenza superiore alla frequenza cardiaca dei ratti (cioè >400 stimoli / minuto), per garantire una cattura costante degli atri (passo 1.8). Durante questa fase, la frequenza di stimolazione deve essere adattata alla frequenza cardiaca basale di ciascun animale. In presenza di una corretta velocità di stimolazione, la mancanza di cattura atriale costante potrebbe essere dovuta a un posizionamento errato del catetere o a una stimolazione a una tensione inferiore alla soglia diastolica (fase 1.9). Entrambi gli scenari possono comportare una stimolazione inefficiente e un fallimento del protocollo. Dato che le variazioni della temperatura corporea possono favorire aritmie cardiache13, si deve prestare attenzione al mantenimento di una temperatura corporea costante (37 °C) durante l'intera procedura.
La tecnica qui descritta presenta anche una serie di limitazioni. Data la vicinanza anatomica del nervo vago all'esofago, durante il protocollo può verificarsi una concomitante stimolazione elettrica del nervo vago, aumentando il rischio di arresto cardio-respiratorio. Inoltre, si dovrebbe tenere presente che la stimolazione parasimpatica è suscettibile di contribuire anche all'insorgenza di fibrillazione atriale in questo modello e che altri modelli possono essere più adeguati per studi volti a valutare e / o manipolare il sistema nervoso autonomo.
I modelli animali continuano a svolgere un ruolo importante nello svelare i meccanismi fisiopatologici che sono alla base della FA e nel migliorare le strategie terapeutiche. Un modello ideale di fibrillazione atriale animale dovrebbe essere veloce e facile da ricreare, riproducibile e dovrebbe imitare il più possibile la patologia osservatanell'uomo 14. Nei roditori, la maggior parte dei modelli di AF consiste nell'induzione acuta della fibrillazione atriale, più comunemente in presenza di altri fattori favorevoli, oltre alla stimolazione elettrica degli atri 6,15. Tuttavia, tali modelli non possono valutare il ruolo del rimodellamento atriale progressivo nella fisiopatologia della fibrillazione atriale, non possono testare gli effetti a lungo termine di vari farmaci antiaritmici e non possono valutare il rischio proaritmico ventricolare associato al trattamento antiaritmico cronico 8,9. In altri studi16, un singolo protocollo di stimolazione è stato applicato agli atri cronicamente rimodellati e inclini alla fibrillazione atriale. Sebbene questa strategia superi alcuni di questi svantaggi, non tiene conto dell'impatto della fibrillazione atriale di per sé sul rimodellamento proaritmico atriale e sulla futura occorrenzadella FA 8,9. Nel frattempo, l'applicazione prolungata (ad esempio, 10 giorni) del protocollo di stimolazione atriale transesofageo sopra descritto induce un rimodellamento proaritmico atriale progressivo e crea l'ambiente atriale necessario per l'insorgenza spontanea di FA, dopo che i protocolli di stimolazione sono stati completati10.
Il modello sperimentale qui descritto può quindi essere utilizzato in modo efficiente non solo per valutare l'induzione acuta della fibrillazione atriale, ma anche per creare un modello di fibrillazione atriale spontanea (secondaria). Questo modello porta quindi una serie di importanti vantaggi, creando le premesse per una migliore comprensione dei meccanismi coinvolti nell'insorgenza e nel mantenimento della FA, nonché per identificare e testare nuove strategie terapeutiche.
Dichiarazioni
Gli autori non hanno conflitti di interesse.
Ringraziamenti
Questo lavoro è stato sostenuto da una sovvenzione del Ministero rumeno dell'Istruzione e della Ricerca, CNCS - UEFISCDI, numero di progetto PN-III-P1-1.1-TE-2019-0370, all'interno di PNCDI III.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Antisedan (Atipamezolo cloridrato) 5mg / mL, soluzione iniettabile | Orion Corporation | 06043/4004 | per Ratti uso 1 mg / kg |
| Dormitor (Medetomidina cloridrato) 1 mg / mL, soluzione iniettabile | Orion Corporation | 06043/4003 | per Ratti uso 0,5 mg / kg |
| E-Z Anesthesia Single Animal System | E-Z Systems Inc | EZ-SA800 | Consente la manipolazione di un animale alla volta |
| Isoflurano 99,9%, 100 mL | Rompharm Company | N01AB06 | |
| Ketamina 10%, 25 mL | per i ratti utilizzare 75 mg / kg | ||
| Pacemaker cardiaco basato su microcontrollore per piccoli animali | Sviluppato nel nostro laboratorio (vedere il numero di riferimento 10 nel manoscritto) | ||
| Sistema | Sviluppato nel nostro laboratorio (vedere il numero di riferimento 10 nel manoscritto) |
Riferimenti
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Ristampe e permessi
