Un protocollo di reazione Balz-Schiemann scalabile in un reattore a flusso continuo

La reazione di Balz-Schiemann è un metodo classico per sostituire il gruppo diazonio con fluoro riscaldando ArN₂⁺BF₄⁻ senza solvente ^1,2. La reazione può essere applicata a un'ampia varietà di substrati arilici aminici, rendendola un approccio generalmente applicabile per sintetizzare ammine ariliche, che sono frequentemente utilizzate per intermedi avanzati nelle industrie farmaceutiche o della chimica fine ^2,3. Sfortunatamente, condizioni di reazione dure sono spesso impiegate nella reazione di Balz-Schiemann, e la reazione genera sali di arildiazonio potenzialmente esplosivi 4,5,6,7,8. Altre sfide associate alla reazione di Balz-Schiemann sono la formazione di prodotti collaterali durante il processo di decomposizione termica e la sua modesta resa. Al fine di ridurre al minimo la formazione di prodotti collaterali, la dediazotizzazione termica può essere eseguita in solventi non polari o utilizzando sali di diazonio ^9,10 puri, il che significa che i sali di arildizanio devono essere isolati. Tuttavia, la diazotizzazione delle ammine aromatiche è generalmente esotermica e veloce, il che è un rischio associato all'isolamento del sale esplosivo di diazonio, specialmente nella produzione su larga scala.

Negli ultimi anni, le tecnologie di sintesi a flusso continuo hanno contribuito a superare i problemi di sicurezza associati alle reazioni di Balz-Schiemann^11,12. Sebbene esistano alcuni esempi di diazotizzazione di ammine aromatiche utilizzando microreattori continui per la deaminazione in posizioni para a cloruri arilici, 5-azodinti e clorosolfonilazione, questi contributi sono stati riportati solo su una scala di laboratorio 13,14,15,16,17. Yu e collaboratori hanno sviluppato un processo continuo su scala chilometrica per la sintesi dei fluoruri arilici¹⁸. Hanno dimostrato che il miglioramento del trasferimento di calore e massa di un sistema di flusso andrebbe a beneficio sia del processo di diazotizzazione che del processo di fluorurazione. Tuttavia, hanno usato due reattori a flusso continuo separati; Pertanto, i processi di diazotizzazione e decomposizione termica sono stati studiati separatamente. Un ulteriore contributo è stato pubblicato da Buchwald e collaboratori¹⁹, dove hanno presentato un'ipotesi secondo cui se la formazione del prodotto procedeva attraverso il meccanismo SN2Ar o SN1, allora la resa può essere migliorata aumentando la concentrazione della sorgente di fluoro. Hanno sviluppato un processo ibrido da reattore a serbatoio agitato (CSTR) a flusso continuo in cui i sali di diazonio sono stati generati e consumati in modo continuo e controllato. Tuttavia, l'efficienza di trasferimento di calore e massa di un CSTR non è abbastanza buona come reattore a flusso tubiero, e non ci si può aspettare che un grande CSTR venga utilizzato con sali di diazonio esplosivi nella produzione su larga scala. Successivamente, Naber e collaboratori hanno sviluppato un processo a flusso completamente continuo per sintetizzare 2-fluoroadenina da 2,6-diaminopurina²⁰. Hanno scoperto che la reazione esotermica di Balz-Schiemann era più facile da controllare in modo a flusso continuo e che le dimensioni dei tubi del reattore a flusso avrebbero influenzato il trasferimento di calore e gli aspetti di controllo della temperatura - un reattore a tubi con grandi dimensioni mostra un miglioramento positivo. Tuttavia, l'effetto scalato del reattore a tubi sarà notevole, e la scarsa solubilità del sale polare arilico diazonio nei solventi organici è problematica per i reattori a tubi statici, che affrontano un rischio di blocco. Anche se sono stati compiuti notevoli progressi, ci sono ancora alcuni problemi associati alle reazioni di Balz-Schiemann su larga scala. Pertanto, lo sviluppo di un protocollo migliorato che fornirebbe un accesso rapido e scalabile ai fluoruri arilici è ancora significativo.

Le sfide associate all'elaborazione della reazione di Balz-Schiemann su larga scala includono quanto segue:(i) l'instabilità termica di un intermedio di diazonio accumulato in un breve periodo di tempo²¹; ii) i lunghi tempi di elaborazione; e iii) il riscaldamento non uniforme o la presenza di acqua nel fluoroborato di diazonio, che porta a una decomposizione termica incontrollabile e ad un aumento della formazione di sottoprodotti^22,23. Inoltre (iv) in alcune modalità di elaborazione del flusso, è ancora necessario un isolamento dell'intermedio diazonio a causa della sua bassa solubilità¹⁴, che viene quindi immessa in una reazione di decomposizione a velocità incontrollata. Il rischio di maneggiare una grande quantità di sale di diazonio in linea non può essere evitato. Pertanto, vi è un vantaggio significativo nello sviluppo di una strategia di flusso continuo per risolvere i problemi sopra menzionati ed evitare sia l'accumulo che l'isolamento delle specie instabili di diazonio.

Al fine di stabilire una produzione intrinsecamente più sicura di sostanze chimiche nel settore farmaceutico, il nostro gruppo si è concentrato sulla tecnologia a flusso continuo multi-step. In questo lavoro, applichiamo questa tecnologia alla sintesi di Balz-Schiemann su scala di chilogrammi in modo da eliminare l'isolamento dei sali arilici di diazonio, facilitando al contempo una fluorurazione efficiente.

ATTENZIONE: Controllare attentamente le proprietà e la tossicità delle sostanze chimiche qui descritte per la corretta manipolazione chimica del materiale pertinente secondo le schede di sicurezza dei materiali (MSDS). Alcune delle sostanze chimiche utilizzate sono dannose per la salute e devono essere prestate particolare attenzione. Evitare l'inalazione e il contatto con la pelle di questi materiali. Si prega di indossare i DPI appropriati durante l'intero processo.

1. Preparazione di mangimi per protocollo a flusso continuo

1. Acquisto BF₃· Et₂O con una concentrazione di 8,1 mmol/mL. Etichettare la bottiglia di vetro con 2,5 kg di BF₃· et₂O come alimentazione A.
2. Preparare una soluzione di substrato 1 come mangime B. Aggiungere 12,7 L di tetraidrofurano (THF) in un recipiente pulito da 50 litri con un agitatore meccanico. Avviare l'agitatore a 150 giri / min, quindi aggiungere 2-metilpiridin-3-ammina (0,5 kg) con attenzione al recipiente di cui sopra. Verificare visivamente la completa dissoluzione. Quindi fermare l'agitatore e trasferire la soluzione in un contenitore ed etichettare come Feed A.
   NOTA: Assicurarsi che il contenuto di acqua sulla reazione Karl Fischer (KF) di THF sia inferiore allo 0,5% p/p. Il contenuto di acqua influenza la generazione di sottoprodotti, come l'OH Imp-1 idrolizzato; pertanto, è stato utilizzato THF anidro. Se il contenuto di acqua della miscela di reazione è superiore all'1%, la percentuale di sottoprodotto aumenterà fino al 5%. Il THF con un contenuto di acqua del <0,5% è uno standard normale, non strettamente per lo standard THF anidro.
3. Preparare una soluzione di nitrito di terz-butile come mangime C. Aggiungere 10,7 L di THF in un recipiente pulito da 50 litri con un agitatore meccanico. Avviare l'agitatore con un numero di giri moderato e aggiungere il nitrito di terz-butile (0,53 kg) al recipiente di cui sopra. Mescolare per 10 min. Quindi trasferire la soluzione in un contenitore ed etichettarla come Feed C.
4. Etichettare un contenitore con 25 L di eptano come Feed D.
   NOTA: Assicurarsi che il contenuto di acqua sulla reazione KF dell'eptano sia inferiore allo 0,5%. Ci sono due ruoli che l'eptano svolge in questo protocollo: i) diluire i fanghi di sale di diazonio, che possono rallentare il flusso di gas durante il processo di decomposizione del diazonio; e ii) rimuovere le impurità non polari nel processo di distillazione durante la prima separazione di fase.
5. Etichettare un contenitore con 2 L di THF come mangime E, che verrà utilizzato come soluzione di lavaggio.

2. Configurazione dell'apparecchiatura a flusso continuo

1. Preparare due moduli di un reattore a microflusso con 9 ml di volume di reazione interno, un reattore dinamico a tubi di miscelazione con 500 mL di volume di reazione interno, una pompa a flusso costante con testa di pompa in PTFE e tre pompe a flusso costante con testa di pompa da 316 L.
2. Assemblare l'apparecchiatura in base al foglio di flusso del processo mostrato nella Figura 1. Controllare l'integrità meccanica di tutti i collegamenti tra pompe, tubazioni e reattori a flusso prima dell'uso.
3. Per le pompe, impostare le seguenti portate: pompa A a 23,8 ml/min; pompa B a 3,4 ml/min; pompa C a 22,8 ml/min; e pompa D a 50 ml/min.
4. Mantenere la regolazione della temperatura impostando la temperatura di uscita della camicia della zona di premiscelazione e formazione del sale di diazonio a -5 °C e la temperatura di uscita della camicia della zona di decomposizione termica a 60 °C.
5. Per un controllo di sicurezza delle apparecchiature e un test di tenuta, attenersi alla seguente procedura.
   1. Posizionare le tubazioni di dosaggio delle pompe A, B, C e D nel flacone Feed E. Posizionare la tubazione di scarico nella bottiglia di raccolta dei rifiuti.
   2. Avviare le pompe A, B, C e D. Regolare la contropressione fino a 3 bar, lentamente.
   3. Osservare la stabilità di ogni pompa e controllare tutti i giunti, le tubazioni e i reattori per eventuali perdite di solvente.
   4. Osservare la temperatura di ingresso e uscita della camicia di ciascuna zona e la pressione di ingresso in tempo reale di ciascuna pompa e verificare se rientrano negli intervalli target.
   5. Arrestare le pompe A, B, C e D dopo 10 minuti di equilibrio in stato stazionario.

3. Elaborazione della reazione a flusso continuo

1. Posizionare le tubazioni di dosaggio A, B, C e D rispettivamente nelle pompe A, B, C e D. Posizionare la tubazione di scarico nella bottiglia di raccolta dei rifiuti.
2. Avviare le pompe A e B contemporaneamente e registrare l'ora. Avviare la pompa C dopo 30 s e la pompa D dopo 8 min.
3. Posizionare la tubazione di scarico nel recipiente di raccolta del prodotto dopo 10 minuti di equilibrio in stato stazionario.
4. Osservare e registrare la temperatura di ogni zona e la pressione di ogni pompa.
5. Posizionare la tubazione di dosaggio B nel mangime E al termine del pompaggio dell'alimentazione B.
6. Posizionare la tubazione di scarico nella bottiglia di raccolta dei rifiuti. Inserire le tubazioni di dosaggio A, C e D nel flacone Feed E.
7. Arrestare le pompe A, B, C e D dopo 10 minuti dal processo di lavaggio.

4. Distillazione di solventi organici

1. Regolare il valore del pH a 1-2 aggiungendo 4 M HCl nel recipiente di raccolta del prodotto a 20-30 °C.
2. Separare lo strato acquoso in un recipiente intermedio.
   NOTA: Dopo aver aggiunto 4 M HCl per regolare il valore del pH, ci sono due strati nel serbatoio. Il prodotto è stato acidificato in forma di sale cloridrato, che può essere sciolto nello strato acquoso inferiore, mentre alcune impurità non polari sono state sciolte nello strato superiore di eptano.
3. Regolare il valore del pH dello strato acquoso separato sopra a 9-10 aggiungendo il 20% di NaOH acquoso a 20-30 °C.
4. Aggiungere terz-butile metil etere (5,4 L) al recipiente di cui sopra.
5. Mescolare la miscela per 10 minuti prima di lasciare riposare la miscela per altri 10 minuti.
6. Dividere la miscela tra lo strato organico e lo strato acquoso. Raccogliere lo strato organico in un contenitore e scaricare lo strato acquoso nel recipiente separatore.
7. Aggiungere ter-butile metil etere (4,6 L) al recipiente separatore.
8. Mescolare la miscela per 10 minuti prima di lasciare riposare la miscela per altri 10 minuti.
9. Dividere la miscela tra lo strato organico e lo strato acquoso. Conservare lo strato organico nel contenitore separatore e raccogliere lo strato acquoso nel contenitore dei rifiuti.
10. Aggiungere la prima parte dello strato organico separato nel recipiente separatore.
11. Lavare la fase organica combinata con acido citrico al 4% a pH 4-5.
12. Dividere la miscela di cui sopra e trasferire lo strato organico all'apparecchiatura di distillazione.
13. Distillare i solventi organici a 1 atm e 60 °C, quindi distillare sottovuoto (25 mmHg) a 60 °C per ottenere il prodotto.

La reazione del modello è mostrata nella Figura 2. La 2-metilpiridin-3-ammina (composto 1 nella figura 2) è stata scelta come materiale di partenza per preparare il 2-metilpiridin-3-fluoruro (composto 3 nella figura 2) attraverso la reazione di Balz-Schiemann. I parametri sperimentali sono stati sistematicamente studiati variando la temperatura di reazione e il tempo di permanenza. Il mangime A è 0,35 M 2-metilpiridin-3-ammina in THF. L'alimentazione B è pura BF3· Et2O ad una concentrazione di 8,1 M. L'alimentazione A e l'alimentazione B sono state introdotte per la prima volta nel modulo di microflusso di premiscelazione e raffreddamento. Successivamente, l'alimentazione C è stata caricata nel reattore a flusso miscelato dinamicamente per fondersi con i composti premiscelati 1 e BF3· Et2O per una generazione di sali di diazonio. Il solido è stato sufficientemente disperso allo stato di liquame nel reattore a tubi dinamici senza blocco del tubo. Il rapporto molare del composto 1:BF3· Et 2 O: il nitrito di terz-butile è 1:3.4:1.2. Infine, il liquame di diazonio è stato immesso nel reattore a microflusso a decomposizione termica. L'alimentazione D è stata caricata nella zona di decomposizione termica contemporaneamente al liquame di diazonio. La miscela complessiva è stata raccolta nel recipiente di raccolta del prodotto. Un'ulteriore purificazione è stata condotta in modo batch.

Rispetto ai risultati dei lotti (mostrati nella tabella 3), la temperatura di reazione degli esperimenti di flusso è stata controllata con successo a 10 °C, ottenendo il prodotto grezzo con una purezza HPLC del >70% (tabella 1, voce 5), superiore a quella ottenuta nella lavorazione dei lotti (tabella 3 e scheda supplementare 1). Le principali impurità generate nella reazione sono il prodotto idrolizzato/idrossido arilico chiamato imp-1 e il materiale ridotto chiamato imp-2 (Supplementary File 1 e Supplementary File 2). È comune formare imp-1 dall'umidità nel sistema di reazione. Pertanto, la specifica del contenuto di acqua del solvente e del co-solvente è stata fissata al di sotto dello 0,5%. Un tipico processo sperimentale a lotti era la reazione della formazione di diazonio effettuata in THF secco. Ad una soluzione agitata di 1 (10 g, 89,0 mmol) in THF (150 mL) a -10 °C sotto argon, BF3· Et2O (38,18 g, 266 mmol) è stato aggiunto goccia a goccia. Dopo 0,5 ore, t-BuNO2 (10,17 g, 98 mmol) è stato aggiunto goccia a goccia mantenendo una temperatura interna compresa tra -20 e -10 °C. I precipitati solidi si sono formati dopo 1 ora. Il solido è stato lentamente trasferito a 150 mL di n-eptano a 60 °C (nota di sicurezza: evitare l'isolamento del solido; esperimenti su piccola scala hanno rivelato che è instabile a 0 °C a temperatura ambiente). Il residuo è stato suddiviso tra solventi organici e HCl (1 M aq., 50 ml). Lo strato organico è stato lavato con acqua, asciugato su MgSO4 e concentrato. Quasi 6,1 g di liquido oleoso bruno-rossastro sono stati ottenuti con una resa del 60%, analizzati mediante MS, 1H NMR e 9F NMR (file supplementare 3, file supplementare 4 e file supplementare 5).

Quasi il 98% della conversione è stato raggiunto entro il tempo di permanenza di 10 minuti quando la portata è di 50 ml / min (somma dei feed da A a C; Tabella 2, voce 2). L'aumento della portata da 50 mL/min a 100 mL/min porterà alla permanenza di molto materiale di partenza nella reazione (Tabella 2, Entry 3). La riduzione della portata può portare al pieno consumo del materiale di partenza (tabella 2, voce 1), ma l'efficienza produttiva sarà limitata. Pertanto, viene scelta una portata di 50 ml/min per la produzione scale-up con una capacità giornaliera di 72 L/giorno.

Figura 1: Il diagramma di flusso dell'elaborazione del flusso continuo. Ci sono tre zone: premiscelazione, formazione di diazonio e zona di decomposizione termica. Il volume interno di ciascun reattore è rispettivamente di 9 ml, 500 ml e 9 ml. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Figura 2: La sintesi di 2-metilpiridin-3-fluoruro da 2-metylpyridin-3-amine attraverso la reazione di Balz-Schiemann. Ci sono due principali impurità generate nel processo, una è il sottoprodotto dell'idrolisi imp-1 e l'altra è un sottoprodotto ridotto imp-2. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

Tabella 1: L'effetto della temperatura del processo di formazione del diazonio. Le portate standard delle pompe A, B, C e D sono rispettivamente 23,8 ml/min, 3,4 mL/min, 22,8 mL/min e 50,0 mL/min. Il tempo di permanenza è elencato come segue: una zona di premiscelazione di 20 s, una zona di formazione del diazonio di 600 s e una zona di decomposizione termica di 5,4 s. La temperatura di reazione della decomposizione termica è di 60 °C.

Tabella 2: L'effetto del tempo di permanenza dei processi di diazotizzazione e decomposizione termica. La portata nella zona di diazotizzazione è la somma dei feed da A a C. La temperatura di reazione standard è di 0 °C. Il volume interno della zona di diazotizzazione è di 500 ml e della zona di decomposizione termica è di 9 ml.

Tabella 3: Confronto tra processi batch e flow. I risultati IPC sono mostrati nel file supplementare 1 e nel file supplementare 2. Abbreviazioni: IPC = In-process control, HPLC = High performance liquid chromatography, Imp = Impurity.

File supplementare 1: I risultati IPC HPLC della fluorurazione nel processo batch. Clicca qui per scaricare questo file.

File supplementare 2: I risultati IPC HPLC della fluorurazione nel processo di flusso. Clicca qui per scaricare questo file.

Fascicolo supplementare 3: Lo spettro MS di 3. MS (ESI), m/z calcolato - 112,05 (M+H)+ e rilevato - 112,07. Clicca qui per scaricare questo file.

Scheda supplementare 4: Lo spettro NMR 1H di 3. 400 MHz in CDCl 3: δ8.32 (dt, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.5, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 1H), 2.55 (d, J =3.0 Hz, 3H). Clicca qui per scaricare questo file.

Scheda supplementare 5: La NMR 19F dello spettro di 3. 376,5 MHz in CDCl3: δ-124.10. Clicca qui per scaricare questo file.

Nessuno degli autori all'interno di questo protocollo ha interessi finanziari concorrenti o conflitti di interesse.