Method Article

Un protocollo di reazione Balz-Schiemann scalabile in un reattore a flusso continuo

DOI:

10.3791/64937

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February 10th, 2023

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1Shenzhen Hwagen Pharmaceutical Co., Ltd, 2Guangdong Raffles Pharmaceutical Technology Co., Ltd

In This Article

Summary

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Viene presentato un dettagliato protocollo scalabile a flusso continuo per sintetizzare un fluoruro arilico da un'ammina arilica attraverso la reazione di Balz-Schiemann.

Abstract

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La domanda di fluoruri aromatici è in costante aumento nell'industria farmaceutica e nella chimica fine. La reazione di Balz-Schiemann è una strategia semplice per preparare fluoruri arilici da ammine ariliche, attraverso la preparazione e la conversione di intermedi tetrafluoroborati di diazonio. Tuttavia, esistono rischi significativi per la sicurezza nella manipolazione dei sali di diazonio arilico durante il ridimensionamento. Al fine di ridurre al minimo il rischio, presentiamo un protocollo a flusso continuo che è stato eseguito con successo su scala di chilogrammo che elimina l'isolamento dei sali di diazonio arilico facilitando al contempo una fluorurazione efficiente. Il processo di diazotizzazione è stato eseguito a 10 °C con un tempo di permanenza di 10 minuti, seguito da un processo di fluorurazione a 60 °C con un tempo di permanenza di 5,4 s con una resa di circa il 70%. Il tempo di reazione è stato drasticamente ridotto con l'introduzione di questo sistema a flusso continuo a più fasi.

Introduction

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La reazione di Balz-Schiemann è un metodo classico per sostituire il gruppo diazonio con fluoro riscaldando ArN2+BF4− senza solvente 1,2. La reazione può essere applicata a un'ampia varietà di substrati arilici aminici, rendendola un approccio generalmente applicabile per sintetizzare ammine ariliche, che sono frequentemente utilizzate per intermedi avanzati nelle industrie farmaceutiche o della chimica fine 2,3. Sfortunatamente, condizioni di reazione dure sono spesso impiegate nella reazione di Balz-Schiema....

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Protocol

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ATTENZIONE: Controllare attentamente le proprietà e la tossicità delle sostanze chimiche qui descritte per la corretta manipolazione chimica del materiale pertinente secondo le schede di sicurezza dei materiali (MSDS). Alcune delle sostanze chimiche utilizzate sono dannose per la salute e devono essere prestate particolare attenzione. Evitare l'inalazione e il contatto con la pelle di questi materiali. Si prega di indossare i DPI appropriati durante l'intero processo.

1. Preparazione di mangimi per protocollo a flusso continuo

  1. Acquisto BF3· Et2O con una concentrazione di 8,1 mmol/mL. Etichett....

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Results

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La reazione del modello è mostrata nella Figura 2. La 2-metilpiridin-3-ammina (composto 1 nella figura 2) è stata scelta come materiale di partenza per preparare il 2-metilpiridin-3-fluoruro (composto 3 nella figura 2) attraverso la reazione di Balz-Schiemann. I parametri sperimentali sono stati sistematicamente studiati variando la temperatura di reazione e il tempo di permanenza. Il mangime A è 0,35 M 2-metilpiridin-3-amm.......

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Discussion

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Un protocollo a flusso continuo della reazione di Balz-Schiemann è stato eseguito con successo attraverso una combinazione di un reattore a flusso a microcanali e un reattore a flusso miscelato dinamicamente. Questa strategia presenta diversi vantaggi rispetto al processo batch: (i) è più sicuro con la formazione controllata di sali di diazonio; ii) è più suscettibile a una temperatura di reazione più elevata, 10 °C contro -20 °C; e (iii) è più efficiente senza isolamento dell'intermedio diazonio, due fasi in un processo.......

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Disclosures

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Nessuno degli autori all'interno di questo protocollo ha interessi finanziari concorrenti o conflitti di interesse.

Acknowledgements

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Vorremmo ringraziare il supporto del Shenzhen Science and Technology Program (Grant No. KQTD20190929172447117).

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
2-metilpiridina-3-amminaRaffles Pharmatech Co. LtdC2021236-SM5-H221538-008HPLC: >98%, acqua da KF ≤
Pompa a flusso costante a pistone 0,5% 316LOushisheng (Pechino) Technology Co., LtdDP-S200
BF3. Et2OWhmall.comB802217
Acido citricoTitan Technology Co., LtdG83162G
con. HClFoshang Xilong Huagong1270110101601M   
Reattore a flusso miscelato dinamicamenteAutichem LtdDM500316L reattore con 500 mL di volume interno
EptanoShenzhen HuachangHCH606Acqua di KF ≤ 0,5%
Reattore a micro flussoCorning Reactor Technology Co., LtdG1 Galss AFRModulo in vetro con 9 mL di volume interno
Pompa a flusso costante a pistone in PTFESanotac ChinaMPF1002C
Idrossido di sodioFoshang Xilong Huagong1010310101700
terz-butil metil etereTitan Technology Co., Ltd01153694
terz-butile nitritoWhmall.comXS22030900060
TetraidrofuranoTitan Technology Co., Ltd1152930Acqua da KF ≤ 0,5%

References

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  1. Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
  2. Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J.

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Balz Schiemann ReactionContinuous Flow ReactorAryl Fluoride SynthesisDiazonium Salt FormationAromatic FluoridesFlow ChemistryFine Chemical ProductionPharmaceutical SynthesisMass SpectroscopyNMR Analysis

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