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Il termine rimodellamento cardiaco è stato usato per descrivere i cambiamenti nella struttura o nella funzione del cuore causati da vari fattori di stress da quando il termine è stato coniato per la prima volta da Hochman e Bulkley nel modello di infarto del miocardio (MI) nei primi anni '80 1,2. I cuori rimodellati possono presentare disfunzione sistolica o diastolica, aritmie, ipertrofia della parete ventricolare, cicatrici, anomalie vascolari, fibrosi, morte dei miociti, infiammazione, disturbi metabolici e alterazioni cellulari e molecolari3. La conseguenza di questo rimodellamento cardiaco è spesso l'insufficienza cardiaca. I modelli animali sono strumenti essenziali per identificare i meccanismi della malattia ed esplorare strategie di intervento per attenuare e invertire il rimodellamento cardiaco. L'obiettivo di questa raccolta di metodi è quello di introdurre approcci innovativi per lo sviluppo di modelli murini o minipig di rimodellamento cardiaco. L'inclusione di diversi animali consente di spostare la ricerca dalle indagini esplorative di base che utilizzano i roditori, al modello preclinico dei suini. Le strategie utilizzate dagli autori includono l'infarto miocardico del ventricolo destro indotto dalla legatura dell'arteria coronarica destra nei topi4, le aritmie cardiache indotte da stimolazione elettrica programmata nei topi5, la malattia da trapianto di vena indotta dall'innesto di bypass coronarico (CABG) nei suini6, il sovraccarico di volume cardiaco dovuto a rigurgito aortico nei topi7, l'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF) indotta dalla costrizione aortica discendente nei suini8, ha combinato l'infusione di angiotensina II e la denervazione renale per controllare la pressione sanguigna nei topi9, e mutazioni in un gene omologo umano, il gene della catena pesante della miosina cardiaca 7 (MYH7), nei cuori di topo10. Inoltre, gli autori forniscono protocolli dettagliati per la valutazione del rimodellamento cardiaco utilizzando il tracciamento della risonanza magnetica cardiaca (CMR-FT) nei pazienti11, l'ecocardiografia nei topi e nei suini 4,7,8,10, le registrazioni elettrofisiologiche nei topi 5, le misurazioni emodinamiche nei topi 4,7, l'istologia del cuore di topo o maiale 4,6, 7,8,9,10 e biomarcatori 6,8,9.
L'infarto del miocardio è la causa più comune di rimodellamento cardiaco12. È noto che il coinvolgimento ventricolare destro è associato ad un aumentato rischio di morte per infarto miocardico inferiore13,14. Il modello di legatura dell'arteria coronarica sinistra è stato ampiamente utilizzato per simulare le caratteristiche cliniche dell'MI15,16. Pertanto, Liao et al.4 sviluppano un modello murino incentrato sull'infarto miocardico del ventricolo destro utilizzando la legatura permanente dell'arteria coronaria destra. Gli autori dimostrano le procedure e i metodi di cardiochirurgia del topo per determinare la funzione ventricolare destra, l'emodinamica e l'istologia. Inoltre, vengono fornite immagini rappresentative dei calchi vascolari coronarici nei topi. L'introduzione di un modello di infarto miocardico del ventricolo destro faciliterà la comprensione dei meccanismi che innescano il rimodellamento cardiaco dopo infarto del miocardio nel cuore destro, più raramente studiato.
Il CABG è usato per trattare l'infarto miocardico prolungato o le malattie coronariche multivasali. Tuttavia, gli innesti venosi possono subire alterazioni patologiche e rioccludersi dopo l'intervento chirurgico, portando alla malattia dell'innesto venoso17. Li et al.6 descrivono in dettaglio una procedura di CABG suina utilizzando la vena mammaria interna come innesto6. Inoltre, gli autori dimostrano il metodo di intubazione tracheale del maiale e la procedura di prelievo della vena mammaria interna sinistra. Questo modello può essere utilizzato per testare trattamenti che mantengono la pervietà degli innesti venosi o riducono il rimodellamento avverso dell'innesto.
Le aritmie atriali e ventricolari sono frequentemente diagnosticate in pazienti con infarto miocardico acuto18,19. Sebbene i modelli murini abbiano limitazioni in termini di studio delle aritmie cardiache a causa della loro elevata frequenza cardiaca e delle piccole dimensioni del corpo, i ricercatori sono riusciti a registrare e manipolare gli elettrocardiogrammi dei topi per ottenere preziose informazioni sui cambiamenti elettrici del cuore dopo l'infarto miocardico. In questo contesto, Lu et al.5 combinano la stimolazione elettrica programmata e la perfusione cardiaca isolata per studiare le tachiaritmie ventricolari nei topi MI. Gli autori dimostrano anche l'uso di un'iniezione guidata dall'ecocardiografia di virus ricombinante nei ventricoli di topo e ratto. Le tecniche descritte in questo articolo sono preziose per studiare i disturbi del ritmo cardiaco associati al rimodellamento cardiaco avverso dopo infarto miocardico.
Le aritmie atriali sono fattori di rischio indipendenti per il rimodellamento e la disfunzione atriale. Wang et al.11 applicano la CMR-FT per valutare la deformazione atriale sinistra e la funzione atriale nei pazienti, consentendo una valutazione accurata della disfunzione atriale. Con i progressi nelle tecniche diagnostiche di risonanza magnetica clinica, i ricercatori hanno impiegato questo approccio per valutare le anomalie strutturali e funzionali cardiache in modelli murini e suini20,21. Il metodo presentato da Wang et al.11 può essere impiegato anche per valutare la funzione atriale in modelli animali di grandi dimensioni.
Il sovraccarico di volume cardiaco può essere causato dal rigurgito aortico, una condizione in cui il sangue diastolico fuoriesce dall'aorta nel ventricolo sinistro22. Sulla base del Framingham Heart Study, la prevalenza del rigurgito aortico negli uomini e nelle donne è rispettivamente del 13% e dell'8,5%23. Wu et al.7 presentano un modello murino di rigurgito aortico che imita il sovraccarico di volume cardiaco causato dalla cardiopatia valvolare. In questo protocollo, la chirurgia della rottura della valvola aortica viene eseguita sotto la guida di ultrasuoni ad alta risoluzione. Vengono presentati la funzione cardiaca, le conseguenze emodinamiche e i siti di puntura sulle valvole del modello.
Circa la metà dei pazienti con insufficienza cardiaca è classificata come HFpEF24. Li et al.8 stabiliscono un modello minipig di HFpEF indotto dalla precisa costrizione dell'aorta discendente. Gli autori dimostrano la chirurgia a cuore aperto, la configurazione del dispositivo di misurazione della pressione aortica, le misurazioni mediante ecocardiografia transtoracica e il processo di rimodellamento ventricolare.
Wang et al.9 dimostrano un protocollo di denervazione simpatica renale per controllare l'ipertensione e attenuare l'ipertrofia cardiaca nei topi. In questo modello murino, gli autori impiantano prima una micropompa osmotica contenente angiotensina II e poi utilizzano un approccio delicato per desensibilizzare le terminazioni nervose nella parete dell'arteria renale. Inoltre, vengono presentate immagini anatomiche delle arterie renali del topo. Questo modello ben progettato aiuta a studiare i meccanismi del rimodellamento cardiaco indotto dall'ipertensione.
La cardiomiopatia ipertrofica è la cardiopatia ereditaria più comune25 e la variazione del gene del sarcomero è una delle principali cause di cardiomiopatia ipertrofica. In questo contesto, Xia et al.10 dimostrano metodi completi per comprendere i fattori genetici associati a questa malattia. Gli autori identificano prima le varianti di MYH7 utilizzando la sequenza dell'esoma e le analisi di segregazione delle varianti e quindi creano un modello murino con una mutazione puntiforme nel gene MYH7. I fenotipi patologici dell'ipertrofia cardiaca sono mostrati nell'articolo.
Gli autori inclusi in questa raccolta di metodi hanno stabilito diversi modelli di rimodellamento cardiaco migliorando le procedure esistenti o impiegando nuove tecniche. Si prevede che questi modelli innovativi possano essere sviluppati per scoprire i meccanismi molecolari del rimodellamento cardiaco, far progredire la nostra comprensione delle condizioni umane e creare nuove strategie terapeutiche e diagnostiche che migliorino i risultati dei pazienti e prolunghino la vita.