Articolo metodologico

Sovraespressione della tropomodulina 3 come marcatore per la resistenza al platino e l'infiltrazione immunitaria nel carcinoma ovarico

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DOI:

10.3791/65841

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2 agosto 2024

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1Department of Clinic, School of Medicine, Yangzhou Polytechnic College, 2Department of Nuclear Medicine, Huangshi Central Hospital, Affiliated Hospital of Hubei Institute of Technology, 3School of Biology and Engineering, Guizhou Medical University, 4Hemorheology Center, Department of Physiology and Pathophysiology, School of Basic Medical Sciences, Peking University Health Science Center

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

La tropomodulina 3 (TMOD3) è stata sempre più studiata nei tumori negli ultimi anni. Questo studio è il primo a riportare che TMOD3 è altamente espresso nel carcinoma ovarico ed è strettamente associato alla resistenza al platino e all'infiltrazione immunitaria. Questi risultati potrebbero aiutare a migliorare i risultati terapeutici per il cancro ovarico.

Abstract

Il citoscheletro svolge un ruolo importante nella resistenza al platino nel carcinoma ovarico. La tropomodulina 3 (TMOD3) è fondamentale nello sviluppo di molti tumori, ma il suo ruolo nella resistenza ai farmaci del carcinoma ovarico rimane inesplorato. Analizzando i dati dei database Gene Expression Omnibus (GEO), The Cancer Genome Atlas (TCGA) e Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC), questo studio ha confrontato l'espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico e nei tessuti normali e ha esaminato l'espressione di TMOD3 dopo il trattamento con platino nei tumori ovarici sensibili al platino e resistenti al platino. Il metodo Kaplan-Meier è stato utilizzato per valutare l'effetto di TMOD3 sulla sopravvivenza globale (OS) e sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) nelle pazienti con carcinoma ovarico. I microRNA (miRNA) che hanno come bersaglio TMOD3 sono stati previsti utilizzando TargetScan e analizzati utilizzando il database TCGA. Per determinare la relazione tra l'espressione di TMOD3 e l'infiltrazione immunitaria sono stati utilizzati il Tumor Immune Estimation Resource (TIMER) e un portale integrato per le interazioni tumore-sistema immunitario (TISIDB). Le reti di coespressione TMOD3 nel carcinoma ovarico sono state esplorate utilizzando LinkedOmics, lo strumento di ricerca per il recupero di geni/proteine interagenti (STRING) e il database per l'annotazione, la visualizzazione e la scoperta integrata (DAVID) Bioinformatics. I risultati hanno mostrato che TMOD3 era altamente espresso nel carcinoma ovarico ed era associato al grading, alla stadiazione e alle metastasi del carcinoma ovarico. L'espressione di TMOD3 è risultata significativamente ridotta nelle cellule di carcinoma ovarico trattate con platino e nelle pazienti. Tuttavia, l'espressione di TMOD3 era più elevata nelle cellule e nei tessuti di carcinoma ovarico resistenti al platino rispetto a quelli sensibili al platino. Una maggiore espressione di TMOD3 è risultata significativamente associata a una riduzione di OS e PFS nelle pazienti con carcinoma ovarico trattate con chemioterapia a base di platino. La regolazione post-trascrizionale mediata da miRNA è probabilmente responsabile dell'elevata espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico e nei tessuti ovarici resistenti al platino. L'espressione dell'mRNA di TMOD3 è stata associata all'infiltrazione immunitaria nel carcinoma ovarico. Questi risultati indicano che TMOD3 è altamente espresso nel carcinoma ovarico ed è strettamente associato alla resistenza al platino e all'infiltrazione immunitaria.

Introduzione

Il cancro ovarico è il secondo più alto tasso di mortalità dei tumori ginecologici in tutto il mondo1. Può essere classificato in tre tipi in base all'istopatologia: tumori a cellule germinali, mesenchimali gonadiche ed epiteliali, di cui il 90% delle pazienti è carcinoma ovarico epiteliale. I fattori di rischio associati al cancro ovarico includono l'ovulazione persistente, l'aumento dell'esposizione alle gonadotropine e le citochine infiammatorie2. Più del 75% dei casi di cancro ovarico non viene rilevato fino a stadi avanzati, con conseguente mancanza di un trattamento efficace. Le pazienti con carcinoma ovarico avanzato hanno una prognosi infausta, con meno del 20% del tasso di sopravvivenza a 5 anni nonostante i nuovi regimi chemioterapici, come la somministrazione intraperitoneale e la terapia mirata. Il trattamento standard per il carcinoma ovarico consiste principalmente in un intervento chirurgico di resezione tumorale seguito da chemioterapia con farmaci come platino e paclitaxel. Tuttavia, la recidiva del tumore si verifica in circa il 70% dei casi1. Il cisplatino esercita i suoi effetti terapeutici interferendo con la replicazione e la trascrizione del DNA ed è attualmente l'agente di prima linea nella chemioterapia per il cancro ovarico. Tuttavia, una percentuale significativa di pazienti con carcinoma ovarico è resistente al platino3. Molteplici processi cellulari, come l'efflusso di farmaci, la disintossicazione cellulare, la riparazione del DNA, l'apoptosi e l'autofagia, sono fondamentali nella resistenza al platino nelle cellule di cancro ovarico 4,5,6.

L'alterazione del citoscheletro è un meccanismo importante che influenza la resistenza al platino nel carcinoma ovarico. E' stato recentemente riportato che i geni correlati al citoscheletro sono solitamente espressi in modo aberrante e che il citoscheletro di actina è significativamente modificato in presenza di apoptosi7 innescata dal cisplatino. Molti studi hanno dimostrato che il cisplatino modula la nanomeccanica delle cellule tumorali ovariche. La rigidità cellulare delle cellule sensibili aumenta con il platino dose-dipendente, principalmente a causa dell'interruzione della polimerizzazione dell'actina. Al contrario, le cellule resistenti al cisplatino non hanno mostrato cambiamenti significativi nella rigidità cellulare dopo il trattamento con cisplatino8. Inoltre, i moduli di Young delle cellule di cancro ovarico sensibili al cisplatino erano più bassi, come rivelato dalla microscopia a forza atomica. Al contrario, le cellule di carcinoma ovarico resistenti al cisplatino mostrano un citoscheletro caratterizzato da lunghe fibre di stress di actina. L'inibizione della Rho GTPasi riduce la rigidità e migliora la sensibilità al cisplatino in queste cellule resistenti. Al contrario, l'attivazione della Rho GTPasi nelle cellule sensibili al cisplatino aumenta la rigidità cellulare e riduce la loro sensibilità al cisplatino9. La proteina legante l'RNA con splicing multiplo (RBPMS), un gene oncosoppressore, riduce la resistenza al cisplatino nelle cellule di cancro ovarico regolando l'espressione proteica della rete citoscheletrica e mantenendo l'integrità cellulare10. Le fibre di actina sono più pronunciate nelle cellule A2780/CP rispetto alle cellule A2780. Lo sviluppo di resistenza ai farmaci nelle cellule di carcinoma ovarico induce un'ampia riorganizzazione del citoscheletro di actina, influenzando così le proprietà meccaniche cellulari, la motilità e il trasporto intracellulare dei farmaci11.

TMOD3 è una proteina regolatrice del citoscheletro che impedisce la depolimerizzazione dell'actina tappando le estremità a crescita lenta (appuntite) dei filamenti di actina12. TMOD3 svolge ruoli diversi in diversi tipi di cellule regolando la dinamica dell'actina e partecipa a vari processi, come la promozione della forma cellulare, la migrazione cellulare e la contrazione muscolare. È stato dimostrato che la delezione di TMOD3 nei topi porta alla morte embrionale a E14.5-E18.5, suggerendo che TMOD3 può essere un fattore critico nello sviluppo embrionale13. Sulla base delle sue funzioni biologiche nelle cellule staminali e progenitrici, TMOD3 può svolgere un ruolo essenziale nella progressione tumorale. Nel carcinoma epatocellulare, TMOD3 promuove la crescita, l'invasione e la migrazione delle cellule di carcinoma epatocellulare attivando la via di segnalazione MAPK/ERK14 e promuove le metastasi a distanza attivando la via PI3K-AKT attraverso l'interazione con il recettore del fattore di crescita epidermico15. Il miRNA-490-3p inibisce la proliferazione e l'invasione delle cellule di carcinoma epatocellulare prendendo di mira TMOD316. Il MiR-145 migliora la radiosensibilità del carcinoma polmonare non a piccole cellule resistente alle radiazioni inibendo TMOD317. Esperimenti in vitro hanno rivelato che TMOD3 mediava l'invasione delle cellule tumorali esofagee regolando il citoscheletro attraverso l'interazione con l'omologo della lisil ossidasi 2 (LOXL2)18. Inoltre, l'analisi proteomica ha rivelato che un'elevata espressione di TMOD3 potrebbe potenzialmente mediare la chemioresistenza all'etoposide nel carcinoma polmonare attraverso la via apoptotica19. Sebbene negli ultimi anni la TMOD3 sia stata sempre più studiata nei tumori, non ci sono ancora rapporti sul ruolo della TMOD3 nel cancro ovarico e nella chemioterapia.

Questo studio ha scoperto che TMOD3 è sovraregolato nel cancro ovarico. In particolare, l'upregolazione di TMOD3 è stata associata alla resistenza al platino. Questo studio ha anche valutato il valore prognostico di TMOD3 nel carcinoma ovarico e la sua correlazione con l'infiltrazione immunitaria del tumore. Questo studio suggerisce che la sovraespressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico è associata alla resistenza al platino.

Protocollo

1. Omnibus di espressione genica (GEO)

NOTA: L'espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico, nel carcinoma ovarico trattato con farmaci a base di platino e nel carcinoma ovarico resistente ai farmaci è stata derivata dai set di dati GEO. Il tipo di studio di tutti i set di dati era la profilazione dell'espressione per array e gli organismi erano Homo sapiens.

  1. Vai al database GEO (vedi Tabella dei materiali) e inserisci parole chiave come TMOD3, cancro ovarico e resistente ai farmaci o accesso ai dati nella casella di ricerca (vedi Figura 1A supplementare).
  2. Dividere i dati in gruppi diversi nella casella di gruppo Definisci . Nel menu delle opzioni , scegliere Benjamini e Hochberg (Tasso di false scoperte) nella casella Applica regolazione ai valori P , quindi fare clic su analizzato nel menu GEO2R . Clicca su scarica la tabella completa per ottenere i risultati.
  3. Indagare e tracciare i dati scaricati con software grafici e statistici (vedere la Figura 1B supplementare).
  4. Utilizzare il test t non accoppiato per il confronto tra due gruppi.

2. Trama TNM

NOTA: TNMplot utilizza i dati RNA-seq provenienti dai repository Cancer Genome Atlas (TCGA), Therapeutic Research to Generate Effective Treatments (TARGET) e Genotype-Tissue Expression (GTEx)20. L'espressione di TMOD3 nei tessuti ovarici normali e nel carcinoma ovarico è stata analizzata utilizzando TNMplot.

  1. Vai allo strumento web TNMplot (vedi Tabella dei materiali) e fai clic su Confronta tumore e normale.
  2. Inserire TMOD3 in Scegli una scatola genetica e scegliere Cistoadenocarcinoma sieroso ovarico in Scegli scatola di tessuto .
  3. Fare clic su avvia analisi per ottenere i risultati (vedere la Figura 1C supplementare).

3. UALCAN

NOTA: Il portale di analisi dei dati CANcer (UALCAN) dell'Università di ALabama a Birmingham è una risorsa online di facile utilizzo per l'analisi dei dati sul cancro disponibili al pubblico21. L'espressione del livello proteico di TMOD3 nel tessuto normale e nel carcinoma ovarico nei dati CPTAC è stata analizzata utilizzando UALCAN.

  1. Vai su UALCAN (vedi Tabella dei materiali) e fai clic sul menu Proteomica .
  2. Inserire TMOD3 nella casella Inserisci nomi geni e scegliere cancro ovarico nella casella del set di dati CPTAC .
  3. Fare clic su Esplora per ottenere i risultati (vedere la Figura 1D supplementare).

4. Analisi prognostica KM-plotter

NOTA: Il valore prognostico di TMOD3 nel carcinoma ovarico è stato analizzato utilizzando il plotter Kaplan Meier (KM-plotter), inclusa la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS)22.

  1. Vai su KM-plotter (vedi Tabella dei materiali) e fai clic su Avvia KM-plotter per il cancro ovarico.
  2. Inserire TMOD3 nella casella del simbolo Affy id/Gene .
  3. Scegliere Selezione automatica del miglior cutoff nella casella Dividi pazienti per .
  4. Scegliere contiene platino nell'opzione chemioterapica quando si esegue l'analisi della prognosi per i pazienti chemioterapici a base di platino.
  5. Scegliere TCGA in Usa i seguenti set di dati per la casella di analisi .
  6. Fare clic su Disegna grafico di Kaplan-Meier per ottenere i risultati (vedere la Figura 2 supplementare).

5. Plotter ROC

NOTA: Il plotter Receiver Operating Characteristic Curve (ROC) è stato utilizzato per analizzare l'espressione di TMOD3 in pazienti resistenti o sensibili alla chemioterapia a base di platino e consente la validazione del gene interessato come marcatore predittivo mediante curve ROC. I set di dati del plotter ROC a livello di trascrittoma provengono principalmente dai database TCGA e GEO e contengono dati sul trattamento e sulla risposta di 1816 pazienti con carcinoma ovarico23.

  1. Vai su The ROC Plotter (vedi Tabella dei materiali) e fai clic su ROC plotter per il cancro ovarico.
  2. Inserire TMOD3 nella casella del simbolo del gene .
  3. Scegli Sopravvivenza libera da recidiva a 6 mesi nella casella Risponde e scegli Platino nella casella Trattamento .
  4. Fare clic su Calcola per ottenere i risultati (vedere la Figura 3 supplementare).

6. Analisi mRNA-miRNA

NOTA: I miRNA che hanno come bersaglio TMOD3 sono stati previsti da TargetScan24, e quindi la correlazione di TMOD3 con questi miRNA nel set di dati sul carcinoma ovarico TCGA è stata analizzata da cBioportal25. Quindi, il risultato sopra è stato visualizzato da Cytoscape26. L'espressione del miRNA in pazienti con carcinoma ovarico sensibile al cisplatino e resistente ai farmaci è stata analizzata da LinkedOmics27.

  1. Andare su TargetScan (vedere la Tabella dei materiali) e inserire TMOD3 nella casella Inserire un simbolo del gene umano (vedere la Figura 4A supplementare).
  2. Vai su cBioportal (vedi Tabella dei materiali).
  3. Scegli il set di dati Ovarian Serous Cystoadenocarcinoma (TCGA, Nature 2011) e inserisci i simboli TMOD3 e miRNA nella casella Enter Genes .
  4. Fare clic su Invia query per ottenere i dati di correlazione di TMOD3 con i miRNA nel set di dati sul cancro ovarico TCGA (vedere la Figura 4B supplementare), quindi visualizzare il risultato con Cytoscape (vedere la Tabella dei materiali) (vedere la Figura 4C supplementare).
  5. Vai su LinkedOmics (vedi Tabella dei materiali) e seleziona TCGA_OV coorte di campioni .
  6. Scegliere clinico nella casella Seleziona set di dati di ricerca e selezionare lo stato platino nella casella Seleziona attributo set di dati di ricerca .
  7. Scegliere miRNASeq nella casella Seleziona set di dati di destinazione e scegliere t-test in Seleziona metodo statistico.
  8. Fare clic su Invia query per ottenere i risultati (vedere la Figura 4D supplementare).

7. Analisi di immunoinfiltrazione

NOTA: Il database Human Protein Atlas (HPA) è stato utilizzato per analizzare la distribuzione di TMOD3 in varie cellule immunitarie. TIMER è un comodo database online che analizza l'infiltrazione immunitaria associata a diversi tipi di cancro28. Questo studio ha utilizzato TIMER per analizzare la relazione tra l'espressione dell'mRNA di TMOD3 e la purezza del cancro ovarico e l'infiltrazione delle cellule immunitarie. TISIDB è un portale online per le interazioni tumore-sistema immunitario29. Questo studio ha utilizzato TISIDB per determinare la correlazione tra TMOD3 e immunomodulatori nel carcinoma ovarico.

  1. Vai su HPA (vedi Tabella dei materiali) e inserisci TMOD3 nella casella di ricerca , quindi ottieni il risultato.
  2. Scegliere Immune per mostrare la distribuzione di TMOD3 in varie cellule immunitarie (vedere la Figura 5A supplementare).
  3. Vai su TIMER (vedi Tabella dei materiali) e inserisci TMOD3 nella casella Simbolo del gene .
  4. Scegliere OV nella casella Tipi di cancro e fare clic su Invia per ottenere il risultato (vedere la Figura 5B supplementare).
  5. Vai su TISIDB (vedi Tabella dei Materiali) e inserisci TMOD3 nella casella Gene Symbol.
  6. Fare clic su Invia per ottenere il risultato (vedere la Figura 5C supplementare).

8. Reti di coespressione TMOD3 nel carcinoma ovarico

NOTA: I geni co-espressi con TMOD3 sono stati analizzati da LinkedOmics e i geni TOP50 sono stati visualizzati da mappe di calore. I geni interagenti di TMOD3 sono stati predetti da STRING30. Quindi, i geni sovrapposti sono stati visualizzati dal diagramma di Venn. I geni sovrapposti sono stati annotati funzionalmente da DAVID31per le vie Gene Ontology Biological Process (GO-BP), Gene Ontology Cellular Component (GO-CC), Gene Ontology Molecular Function (GO-MF) e Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG).

  1. Vai su LinkedOmics e seleziona TCGA_OV coorte di campioni.
  2. Scegliere RNAseq nella casella Seleziona set di dati di ricerca e Seleziona set di dati di destinazione .
  3. Fare clic su Invia query per ottenere i risultati dei geni co-espressi con TMOD3.
  4. Vai su STRING (vedi Tabella dei materiali) e inserisci TMOD3 nella casella Nome proteina .
  5. Scegli homo sapiens nella casella Organismi e fai clic su cerca per ottenere il risultato (vedi Figura 6 supplementare).
  6. Vai a DAVID (vedi Tabella dei Materiali).
  7. Inserisci i geni sovrapposti nella casella Inserisci elenco geni e scegli ENSEMBL _GENE_SYMBOL nella casella Seleziona identificatore .
  8. Fare clic su Invia elenco per ottenere i risultati (vedere la Figura 7 supplementare).

9. Banca dati CTD

NOTA: Il database CTD è un nuovo strumento per analizzare le relazioni tra chimica, geni, fenotipi, malattie e ambiente32. Il database CTD prevede i farmaci che hanno come bersaglio TMOD3. Il database PubChem viene quindi utilizzato per determinare la struttura molecolare definitiva del farmaco.

  1. Vai al database CTD (vedi Tabella dei materiali) e scegli Chemical - Gene Interaction Query nel menu Cerca .
  2. Inserire TMOD3 nella casella GENE e fare clic su cerca per ottenere i risultati (vedere la Figura 8 supplementare).
  3. Vai al database PubChem (vedi Tabella dei materiali) e inserisci i farmaci nella casella di ricerca per ottenere i risultati (vedi Figura 9 supplementare).

Risultati

Espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico
In primo luogo, il database GEO ha mostrato che i livelli di espressione dell'mRNA di TMOD3 erano elevati nei set di dati di microarray GSE51088 e GSE66957 (Figura 1A, B). TMOD3 è stato anche altamente espresso nel carcinoma ovarico rispetto ai tessuti ovarici normali mediante lo strumento web TNMplot (Figura 1C). L'analisi dei dati CPTAC con lo strumento web UALCAN ha mostrato che il livello proteico di TMOD3 era significativamente più alto nel carcinoma ovarico rispetto ai tessuti ovarici normali (Figura 1D). Inoltre, il set di dati GEO ha GSE53963 mostrato che l'espressione di TMOD3 era significativamente più alta nei tumori ovarici di grado 4 rispetto a quelli con gradi 2 e 3 (Figura 1E), e il set di dati GSE23554 ha mostrato che i livelli di TMOD3 erano più alti nelle pazienti con carcinoma ovarico in stadio 3 rispetto a quelle con stadio 1 e 2 (Figura 1F). Inoltre, il set di dati GSE131978 ha mostrato che l'espressione di TMOD3 era anche significativamente più alta nei tessuti di cancro ovarico con metastasi rispetto a quelli senza metastasi (Figura 1G). Questi risultati suggeriscono che TMOD3 può influenzare la progressione del cancro ovarico.

Effetti del platino sull'espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico
La chemioterapia è un fattore importante che influenza la progressione del cancro ovarico33. Per indagare se TMOD3 influisce sulla progressione del cancro ovarico influenzando la chemioterapia, questo studio ha prima osservato se l'espressione di TMOD3 fosse alterata nel carcinoma ovarico quando trattato con farmaci chemioterapici. GSE47856 set di dati ha mostrato che il livello di espressione di TMOD3 è diminuito dopo essere stato trattato con cisplatino nella linea cellulare CH1 del carcinoma ovarico (Figura 2A). Il set di dati GSE49577 ha mostrato che l'espressione dell'mRNA di TMOD3 era inferiore nei topi xenotrapiantati di carcinoma ovarico trattati con carboplatino rispetto a quelli non trattati (Figura 2B). Inoltre, il set di dati GSE63885 ha anche mostrato che l'espressione di TMOD3 era significativamente ridotta dopo la chemioterapia a base di platino nelle pazienti con carcinoma ovarico che erano altamente sensibili al platino rispetto alle pazienti con carcinoma ovarico che non erano state trattate con chemioterapia, ma non c'era differenza nelle pazienti con carcinoma ovarico che erano moderatamente sensibili al platino (Figura 2C). I risultati di cui sopra suggeriscono che TMOD3 è un possibile bersaglio del platino.

Espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico platino-sensibile o resistente
Sulla base dei risultati di cui sopra, questo studio ha ipotizzato che un'elevata espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico possa influenzare la progressione del cancro ovarico regolando la resistenza al platino. Pertanto, questo studio ha esaminato per la prima volta l'espressione di TMOD3 in linee cellulari resistenti ai farmaci o nei tessuti tumorali dei pazienti mediante più set di dati GEO. Sia i set di dati GSE15372 che quelli GSE33482 hanno mostrato che l'espressione di TMOD3 nella linea cellulare di carcinoma ovarico resistente al cisplatino a2780 era significativamente più alta di quella nel gruppo sensibile al cisplatino (Figura 3A, B). Il set di dati GSE45553 ha mostrato che l'espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico resistente al cisplatino era significativamente più alta di quella del gruppo sensibile al cisplatino (Figura 3C). Infine, un'analisi completa delle pazienti chemioterapiche con carcinoma ovarico TCGA e GEO utilizzando il plotter ROC ha rivelato che l'espressione di TMOD3 era significativamente più alta nelle pazienti con carcinoma ovarico con resistenza al platino rispetto a quelle sensibili al platino (Figura 3D). Inoltre, la curva ROC ha mostrato TMOD3 come marcatore per determinare la resistenza al platino nel carcinoma ovarico (Figura 3E). I risultati di cui sopra suggeriscono che un'elevata espressione di TMOD3 può svolgere un ruolo essenziale nella resistenza al platino nel carcinoma ovarico.

L'effetto dell'espressione di TMOD3 sul tasso di sopravvivenza delle pazienti con carcinoma ovarico
L'analisi prognostica delle pazienti con carcinoma ovarico TCGA mediante lo strumento KM-plotter ha rivelato che un'elevata espressione dell'mRNA di TMOD3 era significativamente associata a bassa OS e PFS nei pazienti totali o nei pazienti in trattamento con platino (Figura 4). È interessante notare che la PFS nei pazienti con trattamento con platino era più significativa del totale dei pazienti (Figura 4D). Poiché la PFS è un indicatore migliore degli esiti del trattamento rispetto alla OS, l'analisi prognostica dimostra ulteriormente il ruolo critico di TMOD3 nelle pazienti con chemioterapia a base di platino per il carcinoma ovarico.

Analisi mRNA-miRNA di TMOD3 nel carcinoma ovarico
La regolazione post-trascrizionale mediata dai microRNA è un meccanismo importante che influenza l'espressione genica. La funzione di un gene può essere prevista in base alla funzione dei microRNA che lo prendono di mira34. Per esplorare il possibile meccanismo di elevata espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico, sono stati identificati ventuno microRNA che hanno come bersaglio TMOD3 mediante previsione TargetScan. La loro correlazione con TMOD3 è stata convalidata anche in campioni di carcinoma ovarico TCGA (Figura 5A). Tutti hanno dimostrato di mediare la chemioresistenza tumorale e la maggior parte (17/21) ha dimostrato di associarsi alla resistenza al cisplatino nel carcinoma ovarico 35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48, eccetto has-miR-301a-3p, has-miR -301b-3p, has-miR-365a-5p e has-miR-365b-5p. Inoltre, l'analisi dei campioni di carcinoma ovarico TCGA ha rivelato che sia has-miR-454-3p che has-miR-133a-3p erano correlati negativamente in modo più significativo con l'espressione di TMOD3 (Figura 5A-C). Inoltre, l'analisi di Linkedomics è risultata scarsamente espressa nell'has-miR-133a-3p nei tumori ovarici resistenti al cisplatino (Figura 5E), mentre non vi era alcuna significatività nell'has-miR-454-3p (Figura 5D). Pertanto, è possibile che la regolazione post-trascrizionale mediata da microRNA, in particolare has-miR-133a-3p, sia responsabile dell'elevata espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico resistente al cisplatino.

Relazione tra l'espressione di TMOD3 e l'infiltrazione immunitaria nel carcinoma ovarico
L'immunoterapia è una strategia terapeutica nuova e promettente rispetto alla chemioterapia e alla chirurgia. Circa il 50% delle pazienti con carcinoma ovarico presenta un'infiltrazione spontanea di cellule immunitarie multiple49,50. Inoltre, l'immunoterapia per le pazienti con carcinoma ovarico con chemioresistenza è di interesse. Ad esempio, l'inibitore del ligando 1 della morte cellulare programmata 1 (PD-L1) Durvalumab, in combinazione con l'inibitore di PARP Olaparib, ha mostrato buoni effetti terapeutici nelle pazienti con carcinoma ovarico con resistenza al platino51. Il set di dati HPA ha mostrato che TMOD3 era ampiamente distribuito in varie cellule immunitarie (Figura 6A, B), il che implica che TMOD3 svolge un ruolo importante nelle cellule immunitarie. Pertanto, questo studio ha studiato la correlazione tra TMOD3 e l'infiltrazione immunitaria del cancro ovarico utilizzando TIMER. TMOD3 era correlato negativamente con la purezza del tumore (Figura 6C). Ciò suggerisce che molte altre cellule si infiltrano nel tessuto del cancro ovarico e che TMOD3 potrebbe potenzialmente influenzare il cancro ovarico attraverso queste cellule infiltrate. Infatti, i risultati hanno inoltre mostrato che l'espressione di TMOD3 era correlata positivamente con i linfociti B, le cellule T CD8+, i neutrofili e le cellule dendritiche, ma non con le cellule T CD4+ e i macrofagi (Figura 6D-I). Questo studio ha ulteriormente studiato la relazione tra l'espressione di TMOD3 e gli immunomodulatori o chemochine nel carcinoma ovarico. Ha scoperto che l'espressione di TMOD3 era significativamente correlata con vari immunomodulatori (Figura 7A), inclusi checkpoint immunitari ben consolidati come la morte programmata 1 (PD1), PD-L1 (CD274) e l'antigene citotossico dei linfociti T 4 (CTLA4) (Figura 7B-D). Questi risultati suggeriscono che TMOD3 può svolgere un ruolo importante nell'infiltrazione immunitaria del cancro ovarico.

Reti di coespressione TMOD3 nel carcinoma ovarico
Questo studio ha poi esplorato i potenziali meccanismi di TMOD3 nel coinvolgimento del carcinoma ovarico. In primo luogo, questo studio ha costruito la rete di coespressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico. Un totale di 4774 geni sono stati significativamente associati a TMOD3 nei campioni di carcinoma ovarico TCGA rivelati da LinkedOmics. La mappa di calore ha mostrato i geni TOP50 associati positivamente o negativamente a TMOD3 (Figura 8A, B). Successivamente, questo studio ha esaminato 295 geni che interagiscono con TMOD3 utilizzando STRING. Dopo aver sovrapposto 4774 geni significativamente associati a TMOD3 e 295 geni che interagiscono con TMOD3, sono stati sottoposti a screening 76 geni (Figura 8C). L'analisi dell'arricchimento funzionale di questi 76 geni ha mostrato che il citoscheletro di actina e l'adesione focale erano i più arricchiti (Figura 8D). L'analisi dell'arricchimento della via KEGG ha rivelato che i proteoglicani nel cancro erano i più arricchiti (Figura 8E).

Terapie a piccole molecole
Le correlazioni tra TMOD3 e potenziali farmaci o piccole molecole sono state analizzate utilizzando il database CTD. Sono stati identificati un totale di otto farmaci con potenziali effetti inibitori su TMOD3 (Figura 9A), tra cui paracetamolo, acido aristolochico I, bufalina, doxorubicina, acido folico, aloperidolo, tossina T-2 e tetraclorodibenzodiossina (Figura 9B-I). Le strutture molecolari dei farmaci identificati sono state determinate dal database PubChem. Questi farmaci forniscono indizi per superare il processo di resistenza ai farmaci nel carcinoma ovarico mediato dalla sovraespressione di TMOD3.

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Figura 1: Livelli di espressione di mRNA e proteine di TMOD3 in più dataset di carcinoma ovarico. (A) Analisi dell'espressione di mRNA di TMOD3 in tessuti ovarici normali (n = 20) e carcinoma ovarico (n = 152) mediante GSE51088 dataset. (B) Analisi dell'espressione dell'mRNA di TMOD3 in tessuti ovarici normali (n = 12) e carcinoma ovarico (n = 57) mediante GSE66957 set di dati. (C) Analisi dell'espressione dell'mRNA di TMOD3 nel tessuto ovarico normale (n = 133) e nel carcinoma ovarico (n = 374) mediante plotter TNM. (D) Analisi dell'espressione proteica di TMOD3 nel tessuto ovarico normale (n = 25) e nel carcinoma ovarico (n = 100) nei dati CPTAC mediante lo strumento UALCAN. (E) Analisi dell'espressione dell'mRNA di TMOD3 nel carcinoma ovarico di grado 2 e 3 (n = 94) e nel carcinoma ovarico di grado 4 (n = 80) mediante GSE53963 set di dati. (F) Analisi dell'espressione dell'mRNA di TMOD3 nel carcinoma ovarico di stadio 1 e 2 (n = 10) e nel carcinoma ovarico di stadio 3 (n = 18) mediante GSE23554 set di dati. Inserisci il testo qui. (G) Analisi dell'espressione dell'mRNA di TMOD3 nel carcinoma ovarico con o senza metastasi mediante il set di dati GSE131978. I dati sono rappresentati come media ± SEM. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 2: Livelli di espressione dell'mRNA di TMOD3 in linee cellulari di carcinoma ovarico, tumori trapiantati e pazienti dopo trattamento con farmaco a base di platino. (A) Analisi dell'espressione dell'mRNA di TMOD3 in linee cellulari di carcinoma ovarico CH1 (n = 3) trattate con cisplatino (n = 3) mediante il set di dati GSE47856. (B) Analisi dell'espressione dell'mRNA di TMOD3 nei trapianti di carcinoma ovarico trattati con cisplatino (n = 12) e non trattati in CH1 (n = 19). (C) Analisi dell'espressione dell'mRNA di TMOD3 in pazienti con carcinoma ovarico trattate con cisplatino con elevata sensibilità (HS, n = 13) e moderatamente sensibili al cisplatino (n = 28), nonché in pazienti senza trattamento con cisplatino (n = 26). I dati sono rappresentati come media ± SEM. *rispetto a non trattati, P < 0,05. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 3: Livelli di espressione dell'mRNA di TMOD3 in linee cellulari o pazienti con carcinoma ovarico sensibile al platino e resistente al platino. (A,B) I livelli di espressione dell'mRNA TMOD3 nelle linee cellulari A2780 sensibili al cisplatino e resistenti al cisplatino sono stati analizzati dal set di dati GSE15372 (A) e dal set di dati GSE33482 (B). (C) I livelli di espressione dell'mRNA TMOD3 nello sferoide del carcinoma ovarico sensibile al cisplatino e resistente al cisplatino sono stati analizzati dal set di dati GSE45553. (D,E) I livelli di espressione dell'mRNA di TMOD3 in pazienti con carcinoma ovarico sensibile al platino e resistenti al platino sono stati analizzati con lo strumento plotter ROC (D) e TMOD3 è stato identificato come marcatore per determinare la resistenza al platino mediante curve ROC (E). I dati sono rappresentati come media ± SEM. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 4: Analisi di correlazione dei livelli di espressione dell'mRNA di TMOD3 con OS e PFS di pazienti con carcinoma ovarico. (A,B) Analisi di correlazione dei livelli di espressione dell'mRNA di TMOD3 con OS in tutte le pazienti con carcinoma ovarico TCGA (A) o pazienti sottoposte a chemioterapia a base di platino (B). (C, D) Analisi di correlazione dei livelli di espressione dell'mRNA di TMOD3 con PFS in tutte le pazienti con carcinoma ovarico TCGA (C) o in pazienti sottoposte a chemioterapia a base di platino (D). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 5: Determinazione delle relazioni tra TMOD3 e resistenza ai farmaci mediante analisi dell'interazione mRNA-microRNA. (A) Predizione di miRNA che hanno come bersaglio TMOD3. Il colore della linea rappresenta il percentile del punteggio TargetScan Context++ e il colore del nodo rappresenta la forza di correlazione tra questo miRNA e TMOD3 nel set di dati sul cancro ovarico TCGA. (B,C) Correlazione tra i livelli di espressione dell'mRNA di TMOD3 e has-miR454-3p (B) e has-miR133a-3p (C) in campioni di carcinoma ovarico TCGA. (D,E) Espressione di has-miR454-3p (D) e has-miR133a-3p (E) nel carcinoma ovarico sensibile e resistente al cisplatino in campioni di carcinoma ovarico TCGA. I dati sono rappresentati come media ± SEM. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 6: Correlazione dei livelli di espressione dell'mRNA di TMOD3 con l'infiltrazione delle cellule immunitarie nel carcinoma ovarico. (A,B) Livelli di espressione dell'mRNA TMOD3 delle cellule immunitarie nel set di dati HPA (A) e nel set di dati Monaco (B). (C-I) Correlazione dei livelli di espressione dell'mRNA di TMOD3 con la purezza tumorale nel carcinoma ovarico TCGA (C), nei linfociti B (D), nelle cellule T CD4+ (E), nelle cellule T CD8+ (F), nei macrofagi (G), nei neutrofili (H) e nell'infiltrazione di cellule dendritiche (I). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 7: Analisi di correlazione dei livelli di espressione dell'mRNA di TMOD3 con fattori immunoregolatori in pazienti con carcinoma ovarico. (A) La mappa termica della correlazione tra l'espressione dell'mRNA di TMOD3 e gli immunoregolatori nel carcinoma ovarico TCGA, inclusi inibitori immunitari, immunostimolatori, MHC, chemochine e recettori. (B-D) Analisi di correlazione dei livelli di espressione dell'mRNA di TMOD3 con checkpoint immunitari come PD1 (B), PD-L1 (CD274) (C) e CTLA4 (D) in campioni di carcinoma ovarico TCGA. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 8: Reti di coespressione TMOD3 nel carcinoma ovarico. (A,B) Le mappe di calore che mostrano i primi 50 geni positivamente (A) e negativamente (B) sono correlati con TMOD3 nei set di dati sul cancro ovarico TCGA utilizzando LinkedOmics. Il rosso e il blu rappresentano rispettivamente geni correlati positivamente e negativamente. (C) Diagramma di Venn di 295 geni interagenti con TMOD3 e i 4774 geni correlati con TMOD3 nel carcinoma ovarico TCGA. (D) Analisi dell'arricchimento funzionale di 76 geni sovrapposti. Il grafico a bolle ha dimostrato i primi 5 elementi significativamente arricchiti in BP, CC e MF. (E) Le vie TOP10 dell'analisi dell'arricchimento della via KEGG. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 9: Previsione di potenziali farmaci o piccole molecole che hanno come bersaglio TMOD3. (A) Previsione di potenziali farmaci che hanno come bersaglio TMOD3 utilizzando il database CTD, con il rosso che rappresenta il farmaco, potrebbe inibire TMOD3. (B-H) Il database PubChem rivela le strutture molecolari di otto farmaci mirati. (B) paracetamolo, (C) acido aristolochico I, (D) bufalina, (E) doxorubicina, (F) acido folico, (G) aloperidolo, (H) tossina T-2. (I) Tetraclorodibenzodiossina. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 1 supplementare: Metodi per analizzare i livelli di espressione di MRNA e proteine di TMOD3 in più set di dati sul cancro ovarico. (A) Analisi dell'espressione di TMOD3 utilizzando il database GEO. (B) Ulteriore analisi dei dati estratti dal database GEO utilizzando software statistici e grafici. (C) Analisi dell'espressione di TMOD3 utilizzando il TNMplot. (D) Analisi dell'espressione proteica utilizzando l'UALCAN. Clicca qui per scaricare questo file.

Figura 2 supplementare: Analisi prognostica con plotter KM. Clicca qui per scaricare questo file.

Figura 3 supplementare: Analisi delle curve ROC con plotter ROC. Clicca qui per scaricare questo file.

Figura 4 supplementare: Metodi per l'analisi dell'mRNA-miRNA. (A) Predizione del bersaglio dei miRNA TMOD3 utilizzando TargetScan. (B) Analisi di correlazione di TMOD3 con miRNA utilizzando cBioportal. (C) Visualizzazione dell'analisi di correlazione utilizzando Cytoscape. (D) Analisi dell'espressione dei miRNA mediante LinkedOmics. Clicca qui per scaricare questo file.

Figura 5 supplementare: Metodi per l'analisi delle immunoinfiltrazioni. (A) Analisi della distribuzione di TMOD3 in varie cellule immunitarie. (B) Analisi di correlazione di TMOD3 con infiltrazione immunitaria mediante cBioportal. (C) Analisi di correlazione di TMOD3 con immunomodulatori mediante TISIDB. Clicca qui per scaricare questo file.

Figura 6 supplementare: Previsione dei geni che hanno interagito con TMOD3 utilizzando STRING. Clicca qui per scaricare questo file.

Figura 7 supplementare: Annotazione funzionale con DAVID. Clicca qui per scaricare questo file.

Figura 8 supplementare: Previsione dei farmaci bersaglio TMOD3 utilizzando il database CTD. Clicca qui per scaricare questo file.

Figura 9 supplementare: Analisi della struttura molecolare dei farmaci utilizzando il database PubChem. Clicca qui per scaricare questo file.

Discussione

Il citoscheletro è stato considerato essenziale nello sviluppo e nella progressione, nel trattamento e nella prognosi di vari tumori52. Rispetto a TMOD1, che è limitato agli eritrociti e al sistema cardiovascolare53, e TMOD2, che è limitato al sistema nervoso54, TMOD3 ha una distribuzione ubiquitaria, che rende più popolare lo studio di TMOD3 nei tumori sistemici 14,15,16,17,18,19. Tuttavia, non ci sono ancora studi su TMOD3 nel carcinoma ovarico. Questa ricerca ha scoperto l'alta espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico e ha ulteriormente analizzato il suo ruolo nella resistenza al platino e nell'infiltrazione immunitaria tumorale nel carcinoma ovarico.

Il GEO è il principale database di espressione genica completamente disponibile al pubblico al mondo. Integrando i database GEO e TCGA, questo studio ha dimostrato che TMOD3 era sovraespresso nel carcinoma ovarico da più set di dati indipendenti sia a livello di mRNA che di proteine. L'espressione genica anormale è un meccanismo importante per lo sviluppo del tumore55 e questo studio ha inoltre scoperto che TMOD3 era significativamente associato a metastasi, gradi, stadi e prognosi del cancro ovarico. Pertanto, TMOD3 svolge un ruolo fondamentale nel cancro ovarico.

Studi precedenti hanno riportato che i geni correlati al citoscheletro erano solitamente espressi in modo aberrante nell'apoptosi innescata dal cisplatino e il citoscheletro di actina era significativamente modificato7. Infatti, come proteina che copre le estremità a crescita lenta (appuntite) dei filamenti di actina, TMOD3 è stato alterato dopo il trattamento con cisplatino e carboplatino, e l'analisi a lungo termine e l'analisi KEGG hanno anche dimostrato che il citoscheletro di actina potrebbe essere un potenziale meccanismo per TMOD3 di influenzare il processo nel cancro ovarico. Tuttavia, il citoscheletro è un processo biologico complesso e questo studio ha dimostrato solo che l'espressione di TMOD3 è stata influenzata dai farmaci a base di platino. Se TMOD3 è un bersaglio diretto dei farmaci a base di platino e se anche altri farmaci chemioterapici alterano l'espressione di TMOD3 deve essere ulteriormente dimostrato da esperimenti di biologia molecolare. In questo studio, l'espressione di TMOD3 nei pazienti con sensibilità moderata al platino non è stata significativamente modificata dopo la chemioterapia a base di platino, mentre TMOD3 è diminuita significativamente nei pazienti altamente sensibili. Sulla base dell'elevata espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico, è ragionevole ipotizzare che TMOD3 sia associato alla resistenza al platino nel carcinoma ovarico. Utilizzando set di dati sperimentali in vitro e set di dati di pazienti, questo studio ha anche scoperto che l'espressione di TMOD3 era significativamente più alta nelle linee cellulari o nei pazienti di carcinoma ovarico resistenti al platino rispetto a quelli sensibili al platino. La diagnosi tardiva della malattia e la recidiva della malattia dovuta alla chemioresistenza hanno contribuito a un alto tasso di mortalità nel carcinoma ovarico 1,2. È stato riportato che l'anti-TMOD3b-autoAb nel siero ha dimostrato di avere una sensibilità del ≥80% nella diagnosi di endometriosi da stadio I a II di rAFS e di endometriosi econegativa56. Questo studio ha dimostrato che TMOD3 è un marcatore prezioso per determinare la resistenza al platino. Tuttavia, sono necessarie ulteriori analisi cliniche per determinare se TMOD3 è un prezioso biomarcatore in tutti i casi in cui la resistenza al platino appare in momenti diversi o a livelli diversi.

La regolazione post-trascrizionale mediata da microRNA è un meccanismo importante per l'espressione aberrante dei geni associati alla chemioresistenza34. In questo studio, l'analisi mRNA-miRNA ha rivelato una possibile ragione per l'elevata espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico e nel carcinoma ovarico resistente al platino. È stato dimostrato che il miR-133a aumenta la sensibilità del carcinoma mammario alla doxorubicina sottoregolando l'espressione di UCP-257 e aumenta la sensibilità della linea cellulare di cancro laringeo umano sottoregolando l'espressione di ATP7B58. In questo studio, è stato anche scoperto che il miR-133a ha come bersaglio TMOD3 ed è stato significativamente correlato negativamente con TMOD3 nei campioni di carcinoma ovarico TCGA. Anche l'espressione di miR-133a nelle pazienti con carcinoma ovarico sensibile al cisplatino era superiore a quella di quelle resistenti al cisplatino. Ciò implica che il miR-133a potrebbe mediare la resistenza al cisplatino nel carcinoma ovarico influenzando l'espressione di TMOD3 attraverso la regolazione post-trascrizionale. Il microRNA è considerato un fattore prezioso nella diagnosi del tumore per diversi motivi. In primo luogo, è possibile rilevare i miRNA nei fluidi corporei come sangue, urina, colostro e liquido pleurico. In secondo luogo, i miRNA circolanti sono molto stabili nei fluidi corporei e non sono influenzati dalle RNasi endogene. In terzo luogo, i miRNA circolanti trasportano segnali patologici da vari siti tumorali o sedi metastatiche, superando così il problema dell'eterogeneità tumorale59. Ad esempio, l'immunoistochimica combinata con il miR-133a plasmatico può migliorare significativamente la specificità e la sensibilità della diagnosi precoce del cancro del colon-retto60. Pertanto, l'applicazione diagnostica del miR133a nella resistenza al platino del carcinoma ovarico merita ulteriori studi.

Gli studi sul ruolo di TMOD3 nelle cellule immunitarie sono limitati. L'analisi della correlazione tra l'espressione di TMOD3 e l'infiltrazione delle cellule immunitarie nel carcinoma ovarico non è stata condotta in precedenza. In questo studio, abbiamo scoperto che TMOD3 era correlato positivamente con il numero di cellule immunitarie infiltranti, come le cellule T CD8+ e le cellule dendritiche, nei tessuti tumorali. Precedenti rapporti del nostro gruppo hanno dimostrato che TMOD1 promuove la maturazione e la funzione immunitaria delle cellule dendritiche61, suggerendo che TMOD3 può svolgere un ruolo simile nel cancro ovarico. Inoltre, in questo studio, l'espressione di TMOD3 era anche correlata positivamente con l'espressione di PD-L1, PDCD1 e CTLA4. Pertanto, sebbene TMOD3 sia coinvolto nel reclutamento di cellule immunitarie nel tessuto tumorale, può anche portare ad un aumento dell'espressione di PD-L1, PDCD1 e CTLA4 sulla superficie delle cellule tumorali, indicando che un'elevata espressione di questo gene ha ancora un effetto soppressivo sulle risposte immunitarie dei tumori. È necessario studiare ulteriormente il suo meccanismo ed esplorare la fattibilità dell'implementazione dell'immunoterapia nel carcinoma ovarico chemioresistente interferendo con l'espressione di TMOD3.

Per esplorare ulteriormente la possibilità di TMOD3 come potenziale bersaglio terapeutico nel carcinoma ovarico chemioresistente, questo studio ha analizzato l'interazione tra TMOD3 e i farmaci esistenti e ha scoperto che diversi farmaci potrebbero ridurre l'espressione di TMOD3. Tuttavia, è necessario un ulteriore supporto sperimentale, compresi studi clinici preclinici e prospettici, per determinare se le pazienti con carcinoma ovarico resistente ai farmaci che sovraesprime TMOD3 possono beneficiare dell'inibizione di TMOD3 o se TMOD3 è un bersaglio terapeutico promettente.

Il presente studio presenta diverse limitazioni. In primo luogo, l'espressione e il significato prognostico di TMOD3 sono stati studiati attraverso database pubblici online e sono necessarie analisi successive per convalidare ulteriormente questi risultati in esperimenti cellulari e animali. In secondo luogo, gli esperimenti in vitro e in vivo devono essere progettati per chiarire i meccanismi dettagliati attraverso i quali TMOD3 media la resistenza al platino nel carcinoma ovarico. In terzo luogo, potrebbe essere meglio studiare il ruolo di TMOD3 in combinazione con il sequenziamento di singole cellule per evitare l'eterogeneità delle cellule tumorali.

In sintesi, questi risultati hanno rilevato che l'espressione di TMOD3 è sovraregolata nel carcinoma ovarico resistente ai farmaci per la prima volta. Questo studio ha anche esplorato preliminarmente i suoi potenziali meccanismi e il suo potenziale come bersaglio terapeutico.

Dichiarazioni

Gli autori non segnalano alcun conflitto di interessi.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni della National Natural Science Foundation of China (n. 32171143, 31771280) e da sovvenzioni della Natural Science Foundation del Dipartimento provinciale dell'istruzione di Jiangsu (n. 18KJD360003, 21KJD320004).

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
cBioportalMemorial Sloan Kettering Cancer CenterAnalisi della correlazione di  TMOD3 con miRNA mirati (https://www.cbioportal.org)
Database CTDCarolina State UniversityPer analizzare le relazioni tra chimica, geni, fenotipo, malattia e ambiente (https://ctdbase.org/)
CytoscapeNational Institute of General Medical Sciences del National Institutes of HealthNetwork Integrazione, analisi e visualizzazione dei dati (www.cytoscape.org/)
DAVIDFrederick National Laboratory for Cancer ResearchUn set completo di strumenti di annotazione funzionale per gli investigatori per comprendere il significato biologico dietro grandi elenchi di geni (https://david.ncifcrf.gov/)
GEONCBIAnalisi dell'espressione genica (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ )
HPAKnut & database Human Protein Atlas (HPA) ha contribuito ad analizzare la distribuzione di TMOD3 in varie cellule immunitarie (https://www.proteinatlas.org/)
KM-plotter  Dipartimento di Bioinformatica dell'Università SemmelweisAnalisi prognostica (https://kmplot.com/analysis/)
Determinare la struttura molecolare definitiva del farmaco
ROC Plotter  Dipartimento di Bioinformatica dell'Università SemmelweisValidazione del gene di interesse come marcatore predittivo (http://www.rocplot.org/)
Analisisistematica degli infiltrati immunitari in diversi tipi di cancro (https://cistrome.shinyapps.io/timer/)
TISIDBL'Università di Hong KongUn portale web per l'interazione tra tumore e sistema immunitario (http://cis.hku.hk/TISIDB/)
TNMplotDipartimento di Bioinformatica dell'UniversitàAnalisi dell'espressione genica (https://www.tnmplot.com/ )
UALCANL'Università di ALabama a BirminghamAnalisi dell'espressione genica (http://ualcan.path.uab.edu)
North Il LinkedOmics Baylor College of Medicine Una piattaforma per biologi e medici per accedere, analizzare e confrontare i dati multi-omici del cancro all'interno e tra i tipi di tumore (http://www.linkedomics.org/)Database PubChem U.S. National Library of Medicine STRING Swiss Institute of Bioinformatics Analisi delle reti di coespressione (https://string-db.org)TargetScan Whitehead Institute for Biomedical Research Prediction of miRNA targets (www.targetscan.org/)TIMER Harvard Semmelweis

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