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Articolo metodologico

Sovraespressione della tropomodulina 3 come marcatore per la resistenza al platino e l'infiltrazione immunitaria nel carcinoma ovarico

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DOI:

10.3791/65841

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2 agosto 2024

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Clinic, School of Medicine, Yangzhou Polytechnic College, 2Department of Nuclear Medicine, Huangshi Central Hospital, Affiliated Hospital of Hubei Institute of Technology, 3School of Biology and Engineering, Guizhou Medical University, 4Hemorheology Center, Department of Physiology and Pathophysiology, School of Basic Medical Sciences, Peking University Health Science Center

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

La tropomodulina 3 (TMOD3) è stata sempre più studiata nei tumori negli ultimi anni. Questo studio è il primo a riportare che TMOD3 è altamente espresso nel carcinoma ovarico ed è strettamente associato alla resistenza al platino e all'infiltrazione immunitaria. Questi risultati potrebbero aiutare a migliorare i risultati terapeutici per il cancro ovarico.

Abstract

Il citoscheletro svolge un ruolo importante nella resistenza al platino nel carcinoma ovarico. La tropomodulina 3 (TMOD3) è fondamentale nello sviluppo di molti tumori, ma il suo ruolo nella resistenza ai farmaci del carcinoma ovarico rimane inesplorato. Analizzando i dati dei database Gene Expression Omnibus (GEO), The Cancer Genome Atlas (TCGA) e Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC), questo studio ha confrontato l'espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico e nei tessuti normali e ha esaminato l'espressione di TMOD3 dopo il trattamento con platino nei tumori ovarici sensibili al platino e resistenti al platino. Il metodo Kaplan-Meier è stato utilizzato per valutare l'effetto di TMOD3 sulla sopravvivenza globale (OS) e sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) nelle pazienti con carcinoma ovarico. I microRNA (miRNA) che hanno come bersaglio TMOD3 sono stati previsti utilizzando TargetScan e analizzati utilizzando il database TCGA. Per determinare la relazione tra l'espressione di TMOD3 e l'infiltrazione immunitaria sono stati utilizzati il Tumor Immune Estimation Resource (TIMER) e un portale integrato per le interazioni tumore-sistema immunitario (TISIDB). Le reti di coespressione TMOD3 nel carcinoma ovarico sono state esplorate utilizzando LinkedOmics, lo strumento di ricerca per il recupero di geni/proteine interagenti (STRING) e il database per l'annotazione, la visualizzazione e la scoperta integrata (DAVID) Bioinformatics. I risultati hanno mostrato che TMOD3 era altamente espresso nel carcinoma ovarico ed era associato al grading, alla stadiazione e alle metastasi del carcinoma ovarico. L'espressione di TMOD3 è risultata significativamente ridotta nelle cellule di carcinoma ovarico trattate con platino e nelle pazienti. Tuttavia, l'espressione di TMOD3 era più elevata nelle cellule e nei tessuti di carcinoma ovarico resistenti al platino rispetto a quelli sensibili al platino. Una maggiore espressione di TMOD3 è risultata significativamente associata a una riduzione di OS e PFS nelle pazienti con carcinoma ovarico trattate con chemioterapia a base di platino. La regolazione post-trascrizionale mediata da miRNA è probabilmente responsabile dell'elevata espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico e nei tessuti ovarici resistenti al platino. L'espressione dell'mRNA di TMOD3 è stata associata all'infiltrazione immunitaria nel carcinoma ovarico. Questi risultati indicano che TMOD3 è altamente espresso nel carcinoma ovarico ed è strettamente associato alla resistenza al platino e all'infiltrazione immunitaria.

Introduzione

Il cancro ovarico è il secondo più alto tasso di mortalità dei tumori ginecologici in tutto il mondo1. Può essere classificato in tre tipi in base all'istopatologia: tumori a cellule germinali, mesenchimali gonadiche ed epiteliali, di cui il 90% delle pazienti è carcinoma ovarico epiteliale. I fattori di rischio associati al cancro ovarico includono l'ovulazione persistente, l'aumento dell'esposizione alle gonadotropine e le citochine infiammatorie2. Più del 75% dei casi di cancro ovarico non viene rilevato fino a stadi avanzati, con conseguente mancanza di un trattamento efficace. Le pazienti con carcinoma ovarico avanzato hanno una prognosi infausta, con meno del 20% del tasso di sopravvivenza a 5 anni nonostante i nuovi regimi chemioterapici, come la somministrazione intraperitoneale e la terapia mirata. Il trattamento standard per il carcinoma ovarico consiste principalmente in un intervento chirurgico di resezione tumorale seguito da chemioterapia con farmaci come platino e paclitaxel. Tuttavia, la recidiva del tumore si verifica in circa il 70% dei casi1. Il cisplatino esercita i suoi effetti terapeutici interferendo con la replicazione e la trascrizione del DNA ed è attualmente l'agente di prima linea nella chemioterapia per il cancro ovarico. Tuttavia, una percentuale significativa di pazienti con carcinoma ovarico è resistente al platino3. Molteplici processi cellulari, come l'efflusso di farmaci, la disintossicazione cellulare, la riparazione del DNA, l'apoptosi e l'autofagia, sono fondamentali nella resistenza al platino nelle cellule di cancro ovarico 4,5,6.

L'alterazione del citoscheletro è un meccanismo importante che influenza la resistenza al platino nel carcinoma ovarico. E' stato recentemente riportato che i geni correlati al citoscheletro sono solitamente espressi in modo aberrante e che il citoscheletro di actina è significativamente modificato in presenza di apoptosi7 innescata dal cisplatino. Molti studi hanno dimostrato che il cisplatino modula la nanomeccanica delle cellule tumorali ovariche. La rigidità cellulare delle cellule sensibili aumenta con il platino dose-dipendente, principalmente a causa dell'interruzione della polimerizzazione dell'actina. Al contrario, le cellule resistenti al cisplatino non hanno mostrato cambiamenti significativi nella rigidità cellulare dopo il trattamento con cisplatino8. Inoltre, i moduli di Young delle cellule di cancro ovarico sensibili al cisplatino erano più bassi, come rivelato dalla microscopia a forza atomica. Al contrario, le cellule di carcinoma ovarico resistenti al cisplatino mostrano un citoscheletro caratterizzato da lunghe fibre di stress di actina. L'inibizione della Rho GTPasi riduce la rigidità e migliora la sensibilità al cisplatino in queste cellule resistenti. Al contrario, l'attivazione della Rho GTPasi nelle cellule sensibili al cisplatino aumenta la rigidità cellulare e riduce la loro sensibilità al cisplatino9. La proteina legante l'RNA con splicing multiplo (RBPMS), un gene oncosoppressore, riduce la resistenza al cisplatino nelle cellule di cancro ovarico regolando l'espressione proteica della rete citoscheletrica e mantenendo l'integrità cellulare10. Le fibre di actina sono più pronunciate nelle cellule A2780/CP rispetto alle cellule A2780. Lo sviluppo di resistenza ai farmaci nelle cellule di carcinoma ovarico induce un'ampia riorganizzazione del citoscheletro di actina, influenzando così le proprietà meccaniche cellulari, la motilità e il trasporto intracellulare dei farmaci11.

TMOD3 è una proteina regolatrice del citoscheletro che impedisce la depolimerizzazione dell'actina tappando le estremità a crescita lenta (appuntite) dei filamenti di actina12. TMOD3 svolge ruoli diversi in diversi tipi di cellule regolando la dinamica dell'actina e partecipa a vari processi, come la promozione della forma cellulare, la migrazione cellulare e la contrazione muscolare. È stato dimostrato che la delezione di TMOD3 nei topi porta alla morte embrionale a E14.5-E18.5, suggerendo che TMOD3 può essere un fattore critico nello sviluppo embrionale13. Sulla base delle sue funzioni biologiche nelle cellule staminali e progenitrici, TMOD3 può svolgere un ruolo essenziale nella progressione tumorale. Nel carcinoma epatocellulare, TMOD3 promuove la crescita, l'invasione e la migrazione delle cellule di carcinoma epatocellulare attivando la via di segnalazione MAPK/ERK14 e promuove le metastasi a distanza attivando la via PI3K-AKT attraverso l'interazione con il recettore del fattore di crescita epidermico15. Il miRNA-490-3p inibisce la proliferazione e l'invasione delle cellule di carcinoma epatocellulare prendendo di mira TMOD316. Il MiR-145 migliora la radiosensibilità del carcinoma polmonare non a piccole cellule resistente alle radiazioni inibendo TMOD317. Esperimenti in vitro hanno rivelato che TMOD3 mediava l'invasione delle cellule tumorali esofagee regolando il citoscheletro attraverso l'interazione con l'omologo della lisil ossidasi 2 (LOXL2)18. Inoltre, l'analisi proteomica ha rivelato che un'elevata espressione di TMOD3 potrebbe potenzialmente mediare la chemioresistenza all'etoposide nel carcinoma polmonare attraverso la via apoptotica19. Sebbene negli ultimi anni la TMOD3 sia stata sempre più studiata nei tumori, non ci sono ancora rapporti sul ruolo della TMOD3 nel cancro ovarico e nella chemioterapia.

Questo studio ha scoperto che TMOD3 è sovraregolato nel cancro ovarico. In particolare, l'upregolazione di TMOD3 è stata associata alla resistenza al platino. Questo studio ha anche valutato il valore prognostico di TMOD3 nel carcinoma ovarico e la sua correlazione con l'infiltrazione immunitaria del tumore. Questo studio suggerisce che la sovraespressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico è associata alla resistenza al platino.

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Protocollo

1. Omnibus di espressione genica (GEO)

NOTA: L'espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico, nel carcinoma ovarico trattato con farmaci a base di platino e nel carcinoma ovarico resistente ai farmaci è stata derivata dai set di dati GEO. Il tipo di studio di tutti i set di dati era la profilazione dell'espressione per array e gli organismi erano Homo sapiens.

  1. Vai al database GEO (vedi Tabella dei materiali) e inserisci parole chiave come TMOD3, cancro ovarico e resistente ai farmaci o accesso ai dati nella casella di ricerca (vedi Figura 1A supplementare).
  2. Dividere i dati in gruppi diversi nella casella di gruppo Definisci . Nel menu delle opzioni , scegliere Benjamini e Hochberg (Tasso di false scoperte) nella casella Applica regolazione ai valori P , quindi fare clic su analizzato nel menu GEO2R . Clicca su scarica la tabella completa per ottenere i risultati.
  3. Indagare e tracciare i dati scaricati con software grafici e statistici (vedere la Figura 1B supplementare).
  4. Utilizzare il test t non accoppiato per il confronto tra due gruppi.

2. Trama TNM

NOTA: TNMplot utilizza i dati RNA-seq provenienti dai repository Cancer Genome Atlas (TCGA), Therapeutic Research to Generate Effective Treatments (TARGET) e Genotype-Tissue Expression (GTEx)20. L'espressione di TMOD3 nei tessuti ovarici normali e nel carcinoma ovarico è stata analizzata utilizzando TNMplot.

  1. Vai allo strumento web TNMplot (vedi Tabella dei materiali) e fai clic su Confronta tumore e normale.
  2. Inserire TMOD3 in Scegli una scatola genetica e scegliere Cistoadenocarcinoma sieroso ovarico in Scegli scatola di tessuto .
  3. Fare clic su avvia analisi per ottenere i risultati (vedere la Figura 1C supplementare).

3. UALCAN

NOTA: Il portale di analisi dei dati CANcer (UALCAN) dell'Università di ALabama a Birmingham è una risorsa online di facile utilizzo per l'analisi dei dati sul cancro disponibili al pubblico21. L'espressione del livello proteico di TMOD3 nel tessuto normale e nel carcinoma ovarico nei dati CPTAC è stata analizzata utilizzando UALCAN.

  1. Vai su UALCAN (vedi Tabella dei materiali) e fai clic sul menu Proteomica .
  2. Inserire TMOD3 nella casella Inserisci nomi geni e scegliere cancro ovarico nella casella del set di dati CPTAC .
  3. Fare clic su Esplora per ottenere i risultati (vedere la Figura 1D supplementare).

4. Analisi prognostica KM-plotter

NOTA: Il valore prognostico di TMOD3 nel carcinoma ovarico è stato analizzato utilizzando il plotter Kaplan Meier (KM-plotter), inclusa la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS)22.

  1. Vai su KM-plotter (vedi Tabella dei materiali) e fai clic su Avvia KM-plotter per il cancro ovarico.
  2. Inserire TMOD3 nella casella del simbolo Affy id/Gene .
  3. Scegliere Selezione automatica del miglior cutoff nella casella Dividi pazienti per .
  4. Scegliere contiene platino nell'opzione chemioterapica quando si esegue l'analisi della prognosi per i pazienti chemioterapici a base di platino.
  5. Scegliere TCGA in Usa i seguenti set di dati per la casella di analisi .
  6. Fare clic su Disegna grafico di Kaplan-Meier per ottenere i risultati (vedere la Figura 2 supplementare).

5. Plotter ROC

NOTA: Il plotter Receiver Operating Characteristic Curve (ROC) è stato utilizzato per analizzare l'espressione di TMOD3 in pazienti resistenti o sensibili alla chemioterapia a base di platino e consente la validazione del gene interessato come marcatore predittivo mediante curve ROC. I set di dati del plotter ROC a livello di trascrittoma provengono principalmente dai database TCGA e GEO e contengono dati sul trattamento e sulla risposta di 1816 pazienti con carcinoma ovarico23.

  1. Vai su The ROC Plotter (vedi Tabella dei materiali) e fai clic su ROC plotter per il cancro ovarico.
  2. Inserire TMOD3 nella casella del simbolo del gene .
  3. Scegli Sopravvivenza libera da recidiva a 6 mesi nella casella Risponde e scegli Platino nella casella Trattamento .
  4. Fare clic su Calcola per ottenere i risultati (vedere la Figura 3 supplementare).

6. Analisi mRNA-miRNA

NOTA: I miRNA che hanno come bersaglio TMOD3 sono stati previsti da TargetScan24, e quindi la correlazione di TMOD3 con questi miRNA nel set di dati sul carcinoma ovarico TCGA è stata analizzata da cBioportal25. Quindi, il risultato sopra è stato visualizzato da Cytoscape26. L'espressione del miRNA in pazienti con carcinoma ovarico sensibile al cisplatino e resistente ai farmaci è stata analizzata da LinkedOmics27.

  1. Andare su TargetScan (vedere la Tabella dei materiali) e inserire TMOD3 nella casella Inserire un simbolo del gene umano (vedere la Figura 4A supplementare).
  2. Vai su cBioportal (vedi Tabella dei materiali).
  3. Scegli il set di dati Ovarian Serous Cystoadenocarcinoma (TCGA, Nature 2011) e inserisci i simboli TMOD3 e miRNA nella casella Enter Genes .
  4. Fare clic su Invia query per ottenere i dati di correlazione di TMOD3 con i miRNA nel set di dati sul cancro ovarico TCGA (vedere la Figura 4B supplementare), quindi visualizzare il risultato con Cytoscape (vedere la Tabella dei materiali) (vedere la Figura 4C supplementare).
  5. Vai su LinkedOmics (vedi Tabella dei materiali) e seleziona TCGA_OV coorte di campioni .
  6. Scegliere clinico nella casella Seleziona set di dati di ricerca e selezionare lo stato platino nella casella Seleziona attributo set di dati di ricerca .
  7. Scegliere miRNASeq nella casella Seleziona set di dati di destinazione e scegliere t-test in Seleziona metodo statistico.
  8. Fare clic su Invia query per ottenere i risultati (vedere la Figura 4D supplementare).

7. Analisi di immunoinfiltrazione

NOTA: Il database Human Protein Atlas (HPA) è stato utilizzato per analizzare la distribuzione di TMOD3 in varie cellule immunitarie. TIMER è un comodo database online che analizza l'infiltrazione immunitaria associata a diversi tipi di cancro28. Questo studio ha utilizzato TIMER per analizzare la relazione tra l'espressione dell'mRNA di TMOD3 e la purezza del cancro ovarico e l'infiltrazione delle cellule immunitarie. TISIDB è un portale online per le interazioni tumore-sistema immunitario29. Questo studio ha utilizzato TISIDB per determinare la correlazione tra TMOD3 e immunomodulatori nel carcinoma ovarico.

  1. Vai su HPA (vedi Tabella dei materiali) e inserisci TMOD3 nella casella di ricerca , quindi ottieni il risultato.
  2. Scegliere Immune per mostrare la distribuzione di TMOD3 in varie cellule immunitarie (vedere la Figura 5A supplementare).
  3. Vai su TIMER (vedi Tabella dei materiali) e inserisci TMOD3 nella casella Simbolo del gene .
  4. Scegliere OV nella casella Tipi di cancro e fare clic su Invia per ottenere il risultato (vedere la Figura 5B supplementare).
  5. Vai su TISIDB (vedi Tabella dei Materiali) e inserisci TMOD3 nella casella Gene Symbol.
  6. Fare clic su Invia per ottenere il risultato (vedere la Figura 5C supplementare).

8. Reti di coespressione TMOD3 nel carcinoma ovarico

NOTA: I geni co-espressi con TMOD3 sono stati analizzati da LinkedOmics e i geni TOP50 sono stati visualizzati da mappe di calore. I geni interagenti di TMOD3 sono stati predetti da STRING30. Quindi, i geni sovrapposti sono stati visualizzati dal diagramma di Venn. I geni sovrapposti sono stati annotati funzionalmente da DAVID31per le vie Gene Ontology Biological Process (GO-BP), Gene Ontology Cellular Component (GO-CC), Gene Ontology Molecular Function (GO-MF) e Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG).

  1. Vai su LinkedOmics e seleziona TCGA_OV coorte di campioni.
  2. Scegliere RNAseq nella casella Seleziona set di dati di ricerca e Seleziona set di dati di destinazione .
  3. Fare clic su Invia query per ottenere i risultati dei geni co-espressi con TMOD3.
  4. Vai su STRING (vedi Tabella dei materiali) e inserisci TMOD3 nella casella Nome proteina .
  5. Scegli homo sapiens nella casella Organismi e fai clic su cerca per ottenere il risultato (vedi Figura 6 supplementare).
  6. Vai a DAVID (vedi Tabella dei Materiali).
  7. Inserisci i geni sovrapposti nella casella Inserisci elenco geni e scegli ENSEMBL _GENE_SYMBOL nella casella Seleziona identificatore .
  8. Fare clic su Invia elenco per ottenere i risultati (vedere la Figura 7 supplementare).

9. Banca dati CTD

NOTA: Il database CTD è un nuovo strumento per analizzare le relazioni tra chimica, geni, fenotipi, malattie e ambiente32. Il database CTD prevede i farmaci che hanno come bersaglio TMOD3. Il database PubChem viene quindi utilizzato per determinare la struttura molecolare definitiva del farmaco.

  1. Vai al database CTD (vedi Tabella dei materiali) e scegli Chemical - Gene Interaction Query nel menu Cerca .
  2. Inserire TMOD3 nella casella GENE e fare clic su cerca per ottenere i risultati (vedere la Figura 8 supplementare).
  3. Vai al database PubChem (vedi Tabella dei materiali) e inserisci i farmaci nella casella di ricerca per ottenere i risultati (vedi Figura 9 supplementare).

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Risultati

Espressione di TMOD3 nel carcinoma ovarico
In primo luogo, il database GEO ha mostrato che i livelli di espressione dell'mRNA di TMOD3 erano elevati nei set di dati di microarray GSE51088 e GSE66957 (Figura 1A, B). TMOD3 è stato anche altamente espresso nel carcinoma ovarico rispetto ai tessuti ovarici normali mediante lo strumento web TNMplot (Figura 1C). L'analisi dei dati CPTAC con lo strumento web UALCAN ha mostrato che i...

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Discussione

Il citoscheletro è stato considerato essenziale nello sviluppo e nella progressione, nel trattamento e nella prognosi di vari tumori52. Rispetto a TMOD1, che è limitato agli eritrociti e al sistema cardiovascolare53, e TMOD2, che è limitato al sistema nervoso54, TMOD3 ha una distribuzione ubiquitaria, che rende più popolare lo studio di TMOD3 nei tumori sistemici 14,15,16,17,18,19

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Dichiarazioni

Gli autori non segnalano alcun conflitto di interessi.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni della National Natural Science Foundation of China (n. 32171143, 31771280) e da sovvenzioni della Natural Science Foundation del Dipartimento provinciale dell'istruzione di Jiangsu (n. 18KJD360003, 21KJD320004).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
cBioportalMemorial Sloan Kettering Cancer CenterAnalisi della correlazione di  TMOD3 con miRNA mirati (https://www.cbioportal.org)
Database CTDCarolina State UniversityPer analizzare le relazioni tra chimica, geni, fenotipo, malattia e ambiente (https://ctdbase.org/)
CytoscapeNational Institute of General Medical Sciences del National Institutes of HealthNetwork Integrazione, analisi e visualizzazione dei dati (www.cytoscape.org/)
DAVIDFrederick National Laboratory for Cancer ResearchUn set completo di strumenti di annotazione funzionale per gli investigatori per comprendere il significato biologico dietro grandi elenchi di geni (https://david.ncifcrf.gov/)
GEONCBIAnalisi dell'espressione genica (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ )
HPAKnut & database Human Protein Atlas (HPA) ha contribuito ad analizzare la distribuzione di TMOD3 in varie cellule immunitarie (https://www.proteinatlas.org/)
KM-plotter  Dipartimento di Bioinformatica dell'Università SemmelweisAnalisi prognostica (https://kmplot.com/analysis/)
Determinare la struttura molecolare definitiva del farmaco
ROC Plotter  Dipartimento di Bioinformatica dell'Università SemmelweisValidazione del gene di interesse come marcatore predittivo (http://www.rocplot.org/)
Analisisistematica degli infiltrati immunitari in diversi tipi di cancro (https://cistrome.shinyapps.io/timer/)
TISIDBL'Università di Hong KongUn portale web per l'interazione tra tumore e sistema immunitario (http://cis.hku.hk/TISIDB/)
TNMplotDipartimento di Bioinformatica dell'UniversitàAnalisi dell'espressione genica (https://www.tnmplot.com/ )
UALCANL'Università di ALabama a BirminghamAnalisi dell'espressione genica (http://ualcan.path.uab.edu)
North Il LinkedOmics Baylor College of Medicine Una piattaforma per biologi e medici per accedere, analizzare e confrontare i dati multi-omici del cancro all'interno e tra i tipi di tumore (http://www.linkedomics.org/)Database PubChem U.S. National Library of Medicine STRING Swiss Institute of Bioinformatics Analisi delle reti di coespressione (https://string-db.org)TargetScan Whitehead Institute for Biomedical Research Prediction of miRNA targets (www.targetscan.org/)TIMER Harvard Semmelweis

Riferimenti

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