Articolo metodologico

Comprendere gli effetti della stimolazione non invasiva del nervo vago transauricolare su EEG e HRV

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DOI:

10.3791/66309

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19 gennaio 2024

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Neuromodulation Center and Center for Clinical Research Learning, Spaulding Rehabilitation Hospital and Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, 2Physical Therapy Department, Federal University of Sao Carlos, 3Vicerrectorado de Investigación, Universidad de Investigación para la Generación y Síntesis de Evidencia en Salud, Universidad San Ignacio de Loyola, 4Department of Medical Sciences, Graduate School of Medicine, Korea University, 5Neurive Co., Ltd., 6Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Korea University Medical Center

In questo articolo

Sommario

Questo protocollo fornisce informazioni su come applicare la stimolazione transcutanea del nervo vago auricolare (taVNS) in uno studio clinico, inclusi potenziali biomarcatori come le metriche EEG e la variabilità della frequenza cardiaca (HRV) per misurare l'effetto di questo trattamento sul sistema nervoso autonomo.

Abstract

Diversi studi hanno dimostrato risultati promettenti della stimolazione transcutanea del nervo vago auricolare (taVNS) nel trattamento di vari disturbi; Tuttavia, nessuno studio meccanicistico ha indagato gli effetti della rete neurale e del sistema nervoso autonomo di questa tecnica. Questo studio mira a descrivere come taVNS può influenzare le metriche EEG, l'HRV e i livelli di dolore. I soggetti sani sono stati assegnati in modo casuale in due gruppi: il gruppo taVNS attivo e il gruppo taVNS fittizio. L'elettroencefalografia (EEG) e la variabilità della frequenza cardiaca (HRV) sono state registrate al basale, 30 minuti, e dopo 60 minuti di 30 Hz, 200-250 μs taVNS, o stimolazione fittizia, e sono state calcolate le differenze tra le metriche. Per quanto riguarda le proiezioni vagali, alcuni studi hanno dimostrato il ruolo del nervo vago nella modulazione dell'attività cerebrale, del sistema autonomo e delle vie del dolore. Tuttavia, sono ancora necessari ulteriori dati per comprendere i meccanismi di taVNS su questi sistemi. In questo contesto, questo studio presenta metodi per fornire dati per una discussione più approfondita sugli impatti fisiologici di questa tecnica, che possono aiutare future indagini terapeutiche in varie condizioni.

Introduzione

La stimolazione transauricolare del nervo vago (taVNS) è una tecnica di neuromodulazione recente che non richiede un intervento chirurgico e utilizza un dispositivo di stimolazione non invasivo posizionato nella conca o nel trago dell'orecchio. Di conseguenza, è più accessibile e più sicuro per i pazienti1. Negli ultimi anni, il campo della taVNS si è rapidamente ampliato, concentrandosi principalmente su studi clinici che dimostrano potenziali vantaggi terapeutici per varie condizioni patologiche, tra cui epilessia, depressione, acufene, morbo di Parkinson, ridotta tolleranza al glucosio, schizofrenia e fibrillazione atriale2. C'è molto da discutere sulla taVNS e sui suoi effetti sui processi biologici nei sistemi centrali e periferici. Idealmente, un marcatore biologico potrebbe dimostrare che il ramo auricolare del vago è stato stimolato, influenzando le strutture intracraniche e consentendo ai ricercatori di analizzare come il taVNS influisce sulla funzione fisiologica. Tuttavia, senza un biomarcatore affidabile, non è facile capire cosa significano i dati taVNS e come interpretarli in modo efficace.

L'elettroencefalografia (EEG) è uno strumento di imaging incoraggiante per fornire biomarcatori per la taVNS. Si tratta di un approccio non invasivo, affidabile e poco costoso per misurare e quantificare l'attività corticale 3,4. A seguito di questo processo, il nostro gruppo ha eseguito una revisione sistematica, dimostrando dettagli elementari che il taVNS potrebbe influenzare l'attività corticale, aumentando principalmente l'attività dello spettro di potenza EEG nelle frequenze più basse (delta e theta). Tuttavia, sono stati rilevati anche risultati diversi in frequenze più elevate (alfa) e cambiamenti nei componenti ERP precoci correlati a compiti inibitori. È stata riscontrata un'elevata eterogeneità tra gli studi; pertanto, studi più omogenei, più significativi e ben pianificati sono essenziali per trarre conclusioni più solide sugli effetti del taVNS sull'attività cerebrale misurata dall'EEG3. La valutazione dell'EEG durante la taVNS potrebbe far progredire la ricerca futura sull'integrazione delle due tecniche per uno strumento di stimolazione mobile, a circuito chiuso, di monitoraggio e non invasivo per influenzare l'attività oscillatoria cerebrale4.

L'asimmetria alfa, che valuta l'attività relativa della banda alfa tra gli emisferi cerebrali, in particolare agli elettrodi frontali, è un biomarcatore EEG frequentemente studiato. La letteratura precedente ha utilizzato questo biomarcatore per analizzare l'ipotesi 5,6 dell'approccio-ritiro, che sostiene che il lato frontale destro del cervello è associato a comportamenti di astinenza. Al contrario, il lato frontale sinistro è associato a comportamenti di avvicinamento. Poiché l'alfa è associato a una bassa attività cerebrale, un aumento dell'alfa sul lato sinistro del cervello suggerisce una minore attività e può mostrare una mancanza di comportamento di approccio. Questo concetto aiuta a spiegare alcuni risultati nella banda alfa nell'emisfero sinistro nei pazienti depressi7. Inoltre, gli elettrodi EEG registrano l'attività delle popolazioni neuronali, esaminando la connettività funzionale (FC) o i cambiamenti nelle reti cerebrali su larga scala, come la rete in modalità predefinita (DMN)7,8.

Sulla base di ciò, l'elettroencefalografia quantitativa può essere impiegata per valutare gli effetti della taVNS sull'attività cerebrale; Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per dimostrare sistematicamente le metriche e gli effetti specifici che evidenzierebbero la stimolazione non invasiva attraverso il ramo auricolare del nervo vago.

Perifericamente, il nervo vago e il sistema nervoso simpatico mediano la funzione contrattile ed elettrica del cuore9. Questa regolazione promuove la capacità di pacemaker del cuore e la controlla attraverso manifestazioni fisiologiche del corpo, note come depolarizzazioni sinusali. La variabilità della frequenza cardiaca (HRV) registra le variazioni per battito della depolarizzazione sinusale, descrivendo così in modo non invasivo le influenze vagali sul nodo del seno10. Data questa funzione, l'HRV è stato visto e studiato come un importante biomarcatore della funzione neurocardiaca associato al benessere di un individuo e alla probabilità di morbilità, mortalità e stress11,12.

Nel contesto della taVNS, l'HRV è stato registrato in molti studi e si è pensato che la stimolazione modulasse l'HRV 9,11,12. Considerando che la diminuzione dell'HRV è stata correlata alla morbilità e alla mortalità di diverse malattie attraverso meccanismi come l'iperattività del sistema nervoso simpatico, la risposta infiammatoria e lo stress ossidativo, si ritiene che la modulazione del nervo vagale di taVNS abbia un impatto diretto sull'HRV e sulla sua regolazione sinusale13,14. Infatti, alcuni studi hanno già indicato che il taVNS può aumentare l'HRV in soggetti sani, supportando così questa ipotesi15,16. Tuttavia, c'è ancora bisogno di capire meglio se diversi parametri taVNS possono influenzare l'HRV in modo diverso.

Attualmente, nessuno studio meccanicistico ha studiato insieme gli effetti della rete neurale taVNS e del sistema nervoso autonomo di questa tecnica. Pertanto, questo protocollo mira a valutare in che modo taVNS può influenzare le metriche EEG e HRV e a valutarne la sicurezza. Inoltre, questo mira anche a identificare i predittori che possono influenzare la risposta a taVNS. Comprendere le variabili associate alla risposta a taVNS può aiutare a progettare futuri studi clinici per massimizzare gli effetti di questo intervento.

Protocollo

Tutte le procedure dello studio sono state eseguite presso lo Spaulding Neuromodulation Center/Spaulding Cambridge Hospital. L'approvazione etica per questo protocollo è stata ottenuta dal Mass General Brigham IRB (Number Protocol #:2022P003200). Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i soggetti utilizzando la piattaforma crittografata Research Electronic Data Capture (REDCap) (vedi Tabella dei materiali). Numero di iscrizione alla sperimentazione: NCT05801809.

1. Selezione e screening dei soggetti

  1. Identifica i potenziali soggetti da diverse fonti.
    NOTA: Per il presente studio, i soggetti umani sono stati identificati da (1) volantini in aree pubbliche in tutta la regione di Boston, (2) annunci pubblicitari su Internet e sui giornali, (3) annunci pubblicitari pubblicati sui mezzi pubblici (The T), (4) tramite la piattaforma Rally del Mass General Brigham Research (vedi Tabella dei materiali). Quarantaquattro soggetti sani sono stati selezionati per il presente studio.
  2. Contatta i soggetti idonei o chiedi il permesso elettronicamente per contattarli per fornire maggiori informazioni sullo studio.
  3. Al primo punto di contatto (di solito una telefonata o una chiamata Zoom Enterprise), un co-investigatore dello studio somministra un questionario di screening pr online. Una volta completato il processo di pre-screening online, portare le informazioni raccolte dal co-investigatore al PI dello studio per un'ulteriore revisione per confermare l'idoneità. Quindi, archiviare i dati ottenuti dal pre-screening in una piattaforma web crittografata (REDCap, vedi Tabella dei materiali).
    1. Includi soggetti di età superiore ai 18 anni e naïve alla stimolazione (taVNS).
    2. Escludere le donne in gravidanza, la presenza di condizioni mediche e la presenza di qualsiasi controindicazione alla stimolazione transauricolare del nervo vago.

2. Dettagli dell'attrezzatura

  1. Utilizzare un dispositivo di stimolazione transcutanea del nervo vago auricolare (taVNS) (Figura 1), che consiste in un auricolare (Figura 2) con punte conduttive posizionate sulla conca auricolare delle orecchie (Figura 3).
  2. Collegare gli elettrodi a uno stimolatore e, durante la stimolazione attiva, stimolare entrambe le conche dei piatti del padiglione auricolare a 30 Hz, 200-250 μs, per 60 minuti.
    NOTA: Per i dettagli commerciali del dispositivo e dei relativi accessori, consultare la Tabella dei materiali.

3. Procedura taVNS

NOTA: Il protocollo consiste in due visite: Visita 1 (consenso, screening e raccolta di informazioni demografiche) e Visita 2 (valutazioni e intervento). Il flusso dello studio può essere trovato nella Figura 4.

  1. Alla Visita 2, randomizzare i soggetti per ricevere l'intervento.
    NOTA: il gruppo attivo riceve taVNS attivo e il gruppo fittizio riceve taVNS fittizio.
  2. Accecare i soggetti, il team di intervento (co-investigatori/CO-I che hanno eseguito l'intervento taVNS) e i valutatori di esito (CO-I che hanno eseguito le valutazioni o analizzato i dati) durante lo studio. Assicurarsi che un membro del personale non coinvolto generi la sequenza di assegnazione, sigilli le buste e assegni in modo casuale le persone agli interventi utilizzando dispositivi identici esterni e visivi che differiscono a seconda che siano attivi (corrente attiva) o meno (sham) da un altro membro del personale che non è coinvolto nella raccolta o nell'analisi dei dati.
  3. Raccogli i dati per questo studio dai soggetti utilizzando un sistema di acquisizione in formato elettronico (REDCap). Nella Tabella 1 vengono visualizzate le seguenti valutazioni eseguite.
  4. Quando il soggetto arriva, fornisci informazioni sulla procedura. In primo luogo, valutare i livelli di dolore e la modulazione del dolore, utilizzando stimoli termici sull'avambraccio destro per la soglia del dolore e acqua fredda per la modulazione del dolore condizionato (CPM), seguendo il protocollo adattato suggerito da Granot17 e Nirl18.
    1. Innanzitutto, determinare la temperatura del test del dolore-60 (temperatura che stimola l'esperienza del dolore a una grandezza di 60 su un NPS di 60-100) applicando un termodo di Peltier (vedi Tabella dei materiali) sull'avambraccio destro dei soggetti ed erogare brevi stimoli termici (41-48 °C), ciascuna temperatura della durata di 7 s a partire dal momento in cui l'intensità dello stimolo raggiunge la temperatura di destinazione.
    2. Chiedi ai soggetti di valutare il livello di intensità del dolore utilizzando una scala numerica del dolore (NPS) che va da 0 = "nessun dolore" a 100 = "il peggior dolore immaginabile".
    3. Una volta determinata la temperatura del dolore-60, somministrare lo stimolo del test applicando lo stesso per 30 s a quella temperatura e chiedere ai soggetti di valutare i loro livelli di intensità del dolore 3 volte: a 10 s, 20 s e 30 s dopo che il thermode ha raggiunto la temperatura del dolore-60 (verranno calcolati i punteggi medi dei tre gradi di dolore).
    4. 5 minuti dopo aver somministrato lo stimolo del test, immergere la mano sinistra del soggetto in un bagno d'acqua impostato a 10 °C a 12 °C per 30 s per lo stimolo condizionato. Quindi, applicare la stessa temperatura di dolore-60 sull'avambraccio destro del soggetto (la mano sinistra sarà ancora immersa) per 30 s e chiedere nuovamente al soggetto di valutare i propri livelli di intensità del dolore 3 volte dopo che il thermode ha raggiunto la temperatura di dolore-60: a 10 s, 20 s e 30 s.
      NOTA: La risposta CPM (Modulazione del Dolore Condizionato) sarà calcolata come la differenza tra la media delle valutazioni del dolore dello stimolo di prova meno la media delle valutazioni del dolore durante lo stimolo condizionato.
  5. Chiedere ai soggetti di posizionare un monitor HRV (mostrato nella Figura 5 e nella Figura 6).
  6. Successivamente, valutare l'HRV basale per 5 minuti (per analizzare le metriche di frequenza HF, LF, LF/HF e nel dominio del tempo) con il monitor collegato tramite Bluetooth a un tablet.
  7. Impostare l'EEG collegato a un sistema informatico e avviare le valutazioni (a riposo e relative alle attività), che durano circa 30 minuti.
  8. Quindi, configura il dispositivo taVNS.
    1. Esaminare, pulire con un tampone imbevuto di alcol al 70% e preparare la pelle dell'orecchio del soggetto per posizionare gli elettrodi.
    2. Successivamente, applicare la soluzione salina sulle punte, posizionare gli elettrodi sull'orecchio e iniziare la stimolazione, che dura 60 minuti.
  9. Quando il taVNS raggiunge i 30 minuti, registrare nuovamente HRV ed EEG per soli 5 minuti.
  10. Dopo 60 minuti di stimolazione, valutare il soggetto per EEG, HRV e dolore e ripetere le procedure preliminari (come indicato di seguito):
    1. Eseguire la valutazione EEG e HRV, che dura circa 30 minuti.
    2. Esegui la valutazione CPM seguendo il passaggio 3.4.
  11. Eseguire valutazioni relative agli effetti collaterali, alla stanchezza e all'umore.
  12. Completa la sessione.

4. Procedure di follow-up

  1. Dopo aver randomizzato i soggetti e completato la raccolta dei dati, eseguire l'analisi dei dati3.

Risultati

Abbiamo eseguito un'analisi descrittiva preliminare del primo soggetto randomizzato senza aprire lo studio in cieco. Per questo motivo, non si sa a quali armi sia stato assegnato questo soggetto. Il primo soggetto è una donna di 69 anni, non ispanica, caucasica, laureata, che non ha riportato alcun evento avverso durante o dopo la sessione di stimolazione. I dati clinici sono visualizzati nella Tabella 2.

Inoltre, è stata creata una distribuzione topografica dei grafici del cuoio capelluto in EEG in stato di riposo per le bande theta, alfa e beta in tre periodi di tempo: basale, durante e post-procedura (Figura 7). È stato notato un pattern alfa asimmetrico nella regione frontale.

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Figura 1: Dispositivo taVNS principale, con elettrodi bilaterali. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 2: Auricolare del dispositivo taVNS. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 3: Punta dell'orecchio conduttiva degli elettrodi del dispositivo taVNS. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 4: Programma di visite di studio. Visualizzazione dell'ordine cronologico delle valutazioni effettuate in ogni visita. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 5: Rappresentazione di un soggetto durante una sessione EEG utilizzando un sistema EGI a 64 canali. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 6: Rappresentazione di un soggetto durante la sessione EEG più la stimolazione taVNS. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 7: Distribuzione topografica. Topografici, che mostrano la distribuzione topografica della potenza theta (1-3,9 Hz), alfa (8-12,9 Hz) e beta (13-29,9 Hz) (intervallo da 35 a 44 dB) (10 x log10 P), durante l'EEG in stato di riposo, in tre diversi momenti: pre-intervento (basale), durante l'intervento e dopo l'intervento (post). Le aree blu rappresentano un'attività bassa, mentre le aree rosse rappresentano un'attività elevata. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Consenso e screeningRiferimentoInterventoPost intervento
Visita 1 (online)Visita 2Visita 2Visita 2
DemografiaX
Storia medicaX
Modulo di consensoX
Inventario della depressione di BeckX
EHI/SFX
Test di gravidanzaX
BMISXX
VAS-FXXX
ELETTROENCEFALOGRAMMAXXX
HRVXXX
QSTXX
Successo del questionario in ciecoX
Orario approssimativo della visita60 minuti60 minuti60 minuti30 minuti

Tabella 1: Schema di valutazione. "X" indica che le procedure sono state eseguite in ciascuna delle visite.

VariabileDati demograficiRiferimentoDurante l'interventoDopo l'intervento
Età (anni)69
GenereFemmina
EtnicitàNon ispanici
RazzaCaucasico
Livello di istruzioneLaurea
Dolore 6047.44
TS3.1
CPM4.5
Umore-6.9
Fatica5.76.66.76
HRV – HF0.0460.0660.584
VMC – LF0.0730.0430.037

Tabella 2: I dati clinici rappresentativi di un soggetto. 

Discussione

La stimolazione transauricolare del nervo vago (taVNS) sta emergendo come una promettente via terapeutica per affrontare diverse condizioni neuropsichiatriche. I disturbi dell'umore, come la depressione e l'ansia, rappresentano un onere significativo per la salute globale, soprattutto dopo la pandemia diCOVID-19 19. Recenti studi che esplorano la taVNS hanno mostrato il potenziale per alleviare i sintomi associati a questi disturbi.

Il nervo vago svolge un ruolo fondamentale nell'asse cervello-intestino e nella regolazione delle risposte emotive20. Si ritiene che la stimolazione del nervo vago attraverso taVNS possa modulare l'attività dei neurotrasmettitori, tra cui la serotonina e la noradrenalina, che sono cruciali nella regolazione dell'umore. Gli studi iniziali con soggetti sani hanno dimostrato la fattibilità e la sicurezza di taVNS, suggerendo il suo potenziale come trattamento non farmacologico per i disturbi dell'umore21. Inoltre, la recente meta-analisi ha dimostrato che circa l'80% degli studi ha utilizzato i parametri scelti in questo protocollo, senza che siano stati riportati eventi avversi gravi. Suggerisce inoltre che la stimolazione bilaterale non aumenta significativamente la probabilità di eventi cardiovascolari, ma può effettivamente migliorare gli effetti della stimolazione del vago. Ci aspettiamo risultati positivi in questo studio che rafforzeranno le basi per ulteriori ricerche nelle popolazioni cliniche, proponendo una stimolazione bilaterale e fornendo una base per lo sviluppo di protocolli taVNS individualizzati per mirare a specifici percorsi neurali correlati all'umore.

Allo stesso modo, le condizioni di dolore cronico, come la fibromialgia e il dolore neuropatico, rappresentano una sfida significativa a causa delle limitate opzioni di trattamento e del rischio di dipendenza da oppioidi. taVNS offre un raggio di speranza in questo scenario. Stimolando il nervo vago, taVNS può innescare il rilascio di oppioidi endogeni e smorzare i segnali del dolore attraverso le vie discendenti del dolore22. Precedenti studi che hanno coinvolto soggetti sani hanno rivelato il potenziale di taVNS nel ridurre la percezione sperimentale del dolore23; Tuttavia, i risultati sono ancora inconcludenti. Negli studi futuri, valuteremo le caratteristiche di elaborazione del dolore di soggetti sani con una serie completa di test sensoriali, fornendo un passo iniziale cruciale nella convalida dei suoi protocolli.

Il limite dell'attuale metodo di studio è l'assenza di più sessioni di intervento e valutazioni di follow-up. Pertanto, non è possibile misurare la dimensione dell'effetto in un periodo a lungo termine. Inoltre, questo studio è limitato a soggetti sani, il che implica risultati diversi se testato in popolazioni diverse con qualsiasi disturbo medico o psicologico.

In conclusione, taVNS è molto promettente per affrontare i disturbi dell'umore e le condizioni di dolore cronico, tra gli altri. Questo studio fornirà approfondimenti sulla sicurezza, la fattibilità e gli effetti generali del taVNS sui processi fisiologici per stabilire una comprensione di base di come il taVNS influenza i meccanismi neurofisiologici, promuovendo la fiducia nel potenziale valore terapeutico della tecnica.

Dichiarazioni

H.C. e J.S. sono direttamente associati a Neurive Co, un'azienda che sviluppa tecnologie di neuromodulazione, come taVNS, per il trattamento di malattie cerebrali comuni. F.F. è supportato da sovvenzioni NIH e anche dalla consulenza di Neurive. Lo Spaulding Rehabilitation Hospital ha ricevuto un dono significativo da Neurive, Co., Ltd., lo sponsor dello studio. L'interesse finanziario è stato rivisto e gestito in conformità con le politiche sul conflitto di interessi del generale Mass Brigham, il proprietario di SRH.

Ringraziamenti

L'autore è grato al team di ricerca (Maria Fernanda Andrade, Allison Kim, Robin Heemels).

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Braccio articolatoElectrical Geodesics, Inc.
Shampoo per bambiniDynarex1396
Cavo di ricaricaNEURIVE Co.
ComputerAppleYM92704U4PC
Auricolare condutivoNEURIVE Co.
EarsetNEURIVE Co.
Cuffia EEG a 64 canali Geodetiche elettriche, Inc.H11333
Sensore di frequenza cardiacaPolarM311370175396
MonitorDellREVA01
Net Amps 300Electrical Geodesics, Inc.
Peltier thermodeAdvanced Medical Systems, Ramat Yishai, Cloruro di potassio israeliano
(secco)Electrical Geodesics, Inc.
RallyMass General Brigham Research piattaformaonline
Research Electronic Data Capture (REDCap)Vanderbiltpiattaforma software basata sul web
Stimolatore termosensorialeMedoc Ltd1241
Stimolatore transauricolare del nervo vagoNEURIVE Co.
20090645HV12303003HV12303003HV12303003A09370244820127755HV12303003

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