Articolo metodologico

Visualizzazione e analisi dello spazio chimico dei database dei prodotti naturali per la scoperta di farmaci

DOI:

10.3791/66349

⸱

6 settembre 2024

 ,  ,  , 
1Computational Biology and Chemistry Research Group, Vicerrectorado de Investigación, Universidad Católica de Santa María, 2DIFACQUIM Research Group, Department of Pharmacy, School of Chemistry, Universidad Nacional Autónoma de México

In questo articolo

Sommario

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Qui, forniamo una metodologia che utilizza diverse rappresentazioni molecolari per visualizzare e analizzare lo spazio chimico dei set di dati dei composti naturali, con particolare attenzione alle applicazioni relative alla scoperta di farmaci.

Abstract

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Lo spazio chimico è uno spazio descrittore multidimensionale che racchiude tutte le possibili molecole, e si ritiene che almeno 1 x 1060 sostanze organiche con un peso molecolare inferiore a 500 Da siano potenzialmente rilevanti per la scoperta di farmaci. I prodotti naturali sono stati la fonte primaria delle nuove entità farmacologiche commercializzate negli ultimi quarant'anni e continuano ad essere una delle fonti più produttive per la creazione di farmaci innovativi. Gli strumenti computazionali basati sulla chemioinformatica accelerano il processo di sviluppo di farmaci per prodotti naturali. Sono stati utilizzati metodi che includono la stima delle bioattività, i profili di sicurezza, l'ADME e la misurazione della somiglianza dei prodotti naturali. Qui, esaminiamo i recenti sviluppi negli strumenti chemioinformatici progettati per visualizzare, caratterizzare ed espandere lo spazio chimico di set di dati di composti naturali utilizzando varie rappresentazioni molecolari, creare rappresentazioni visive di tali spazi e studiare le relazioni struttura-proprietà all'interno degli spazi chimici. Con un'enfasi sulle applicazioni di scoperta di farmaci, valutiamo i database open source BIOFACQUIM e PeruNPDB come prova di concetto.

Introduzione

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I prodotti naturali (NP), che sono composti chimici creati dagli esseri viventi, sono stati utilizzati come trattamenti tradizionali per secoli. Le singole NP sono state create come farmaci nell'era moderna e sfruttate con successo come composti guida nella scoperta di farmaci1. Le sostanze marine, fungine, batteriche, vegetali ed endogene create dall'uomo e dagli animali sono incluse nella categoria dei composti bioattivi, così come i veleni e i veleni prodotti da vari animali2. Di conseguenza, per quarant'anni, il numero di farmaci prodotti dalle NP ha rappresentato una fonte significativa di nuove sostanze farmacologiche3, sottolineando che le NP sono state cruciali nello sviluppo di nuovi farmaci, in particolare per il trattamento del cancro e delle malattie infettive, nonché per altre condizioni terapeutiche come la sclerosi multipla e le malattie cardiovascolari4. Inoltre, il 64,9% dei 185 piccoli composti autorizzati per il trattamento del cancro tra il 1981 e il 2019 erano NP non modificati o farmaci sintetici con un farmacoforoNP 3.

La chemioinformatica, un'interdisciplinarietà ben consolidata che si basa sul concetto di spazio chimico, è stata utilizzata per analizzare e visualizzare lo spazio chimico delle qualità fisico-chimiche delle NP legate a tratti farmaco-simili5. La chemioinformatica ha dimostrato un impatto sostanziale sulla progettazione e la scoperta di farmaci basati su NP6. Lo spazio chimico di un gruppo di composti non è sempre unico. Dipenderà dall'insieme di descrittori utilizzati per definirlo, il che significa che lo studio dello spazio chimico delle NP come qualsiasi altro insieme di composti, presenta sfide particolari che si basano sulla rappresentazione molecolare7. Questo sforzo può essere affrontato utilizzando una varietà di descrittori molecolari e tecniche di visualizzazione dei dati. Al contrario, le tecniche più utilizzate sono l'analisi delle componenti principali (PCA), gli alberi delle impalcature, le mappe auto-organizzanti, la mappatura topografica generativa (GTM) e una nuova tecnica di visualizzazione chiamata mappe ad albero (TMAP)8. Inoltre, la raccolta, la valutazione e la diffusione delle informazioni chimiche delle NP nei database dei composti è uno degli usi della chemioinformatica nella ricerca sulle NP. Al contrario, con l'introduzione dei big data, questo è particolarmente pertinente9.

Qui, i database NP open-source BIOFACQUIM10 e PeruNPDB11 sono utilizzati per descrivere il protocollo che cerca la visualizzazione e la caratterizzazione dello spazio chimico di set di dati di composti naturali utilizzando varie rappresentazioni molecolari, crea rappresentazioni visive di tali spazi e studia le relazioni struttura-proprietà all'interno degli spazi chimici, con particolare attenzione alle applicazioni di scoperta di farmaci.

Protocollo

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1. Download e installazione del software

  1. Aggiorna la directory di questo progetto. Per un accesso conveniente, inserire gli eseguibili e i file in questa directory.
  2. Installa i pacchetti software richiesti dopo averli scaricati.
  3. Scarica l'ultima versione del software The Osiris DataWarrior (OSIRIS), disponibile all'indirizzo https://openmolecules.org/datawarrior/
  4. Scarica l'ultima versione della piattaforma di analisi The Konstanz Information Miner (KNIME), disponibile all'indirizzo https://www.knime.com/
  5. Scarica l'ultima versione del software The GraphPad Prism, disponibile all'indirizzo https://www.graphpad.com/
    NOTA: Il software Osiris DataWarrior e la piattaforma di analisi Konstanz Information Miner (KNIME) possono essere utilizzati su un personal computer e sono gratuiti per uso individuale, mentre il software GraphPad Prism può essere acquistato all'indirizzo (https://www.graphpad.com/).

2. Costruzione e cura di un database composto

NOTA: Trova sostanze e fonti che dispongano dei dati necessari. Si consiglia all'utente di avere i seguenti dettagli per ogni composto in un foglio di calcolo.

  1. Assegna un nome a ciascun composto. Aggiungi i nomi di tutti i composti descritti alla fonte nella prima colonna di un foglio di calcolo.
  2. Assegna un codice interno standardizzato se crei una collezione interna, oppure assegna un numero che identifichi in modo univoco questo composto nel database consultato.
  3. Fornisci l'input della struttura utilizzando la notazione canonica SMILES, che può essere importata in altri strumenti di editing molecolare.
    1. Salvare il database idealmente in formato .csv una volta raccolti questi dati nel foglio di calcolo.
    2. Utilizza il software OSIRIS per generare i file di dati della struttura del set di dati (SDF), il file di dati molecolari (mol) e mol2, che contengono anche informazioni chimiche e sono interoperabili con la maggior parte dei pacchetti software. Per questo, carica l'archivio .csv facendo clic sul pulsante File e poi sul pulsante Apri .
    3. Carica il set di dati sulla piattaforma di analisi KNIME per migliorare la qualità dei dati ed evitare risultati imprecisi. A tale scopo, caricare il file .sdf o .mol2 facendo clic sul pulsante File e quindi sul pulsante Apri .
  4. Garantire l'uniformità delle strutture chimiche.
    1. Esaminare ogni struttura chimica per verificare la validità dei tipi di atomi e dei controlli di valenza. Standardizzare le strutture convertendole in una forma tautomerica canonica, kekulizzando le strutture aromatiche, standardizzando il posizionamento dei legami stereo e trasformando tutti gli idrogeni impliciti in idrogeni espliciti utilizzando il flusso di lavoro Standardizing Molecular Structures di KNIME.
    2. Trova ed elimina i duplicati dopo che le molecole sono state correttamente standardizzate utilizzando il flusso di lavoro Standardizing Molecular Structures di KNIME. Utilizza i tasti InChI come notazione lineare per individuare vari stati di protonazione e tautomeri.
    3. Elimina i duplicati.
    4. Enumerare tautomeri e stereoisomeri. Questo passaggio è fondamentale negli studi di screening virtuale, soprattutto quando si utilizzano metodi di ricerca come il docking o il filtraggio basato su farmacofori.

3. Descrittori molecolari e analisi della diversità

NOTA: I descrittori molecolari, come le qualità fisico-chimiche, le impronte digitali molecolari e gli scaffold chimici, sono gli approcci più comuni per rappresentare le molecole nelle applicazioni chemioinformatiche. L'analisi può essere eseguita qui: http://132.248.103.152:3838/PUMA/. Tutti i passaggi descritti di seguito sono descritti in dettaglio sul sito web PUMA.

  1. Calcolare le sei qualità fisico-chimiche più diffuse di rilevanza farmacologica: peso molecolare (MW), coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua (clogP), superficie topologica (TPSA), solubilità acquosa (clogS), numero di atomi donatori di legami H (HBD) e numero di atomi accettori di legami H (HBA). Per ulteriori informazioni, consulta il sito web PUMA.
  2. Calcola le chiavi MACCS a 166 bit, la somiglianza di Tanimoto a coppie e le impronte digitali di connettività estesa di diametro 4 (ECFP4), insieme ad altre impronte digitali circolari adatte per lo screening virtuale, la modellazione del panorama delle attività e la ricerca sulle relazioni struttura-attività (SAR).
  3. Calcola una statistica di tendenza centrale per ogni confronto a coppie. Garantire la diversità nel set di dati con una media o una mediana più piccola contrariamente alla distanza euclidea o a qualsiasi metrica di distanza generale.
  4. Verificare se i valori calcolati sono stati registrati in letteratura o calcolati per altre banche dati di riferimento a scopo di confronto. Per questo, consulta siti web come PubChem o CHEMBL.
  5. Genera grafici a violino per la visualizzazione all'interno del software GraphPad Prism, visualizzando i valori massimi e minimi.

4. Visualizzazione dello spazio chimico

NOTA: È possibile condensare la maggior parte dei dati pertinenti in un piccolo numero di variabili utilizzando la PCA e altre tecniche di riduzione della dimensionalità. In questo modo è possibile visualizzare lo spazio chimico.

  1. Seleziona tutti e sei i descrittori per determinare la somiglianza o la distanza. Crea la matrice di somiglianza (o distanza) di conseguenza.
  2. Eseguire l'analisi PCA sulla matrice. Selezionare due o tre componenti principali per la stampa. Considera la proporzione di varianza catturata da ciascun componente primario.
  3. Genera rappresentazioni a dispersione bidimensionali o tridimensionali per PCA utilizzando il nodo KNIME di Plotly.

5. Grafici di diversità del consenso

NOTA: Le rappresentazioni visive sono state sviluppate per riassumere alcune caratteristiche che possono essere utilizzate per quantificare la varietà. L'analisi dei grafici della diversità di consenso (CDP)12 può essere eseguita qui http://132.248.103.152:3838/CDPlots/.

  1. Creare un grafico con il numero di composti nel database per determinare la dimensione del punto dati. Utilizza la diversità delle impronte digitali molecolari per l'asse x, la diversità degli scaffold per l'asse y, la diversità basata sulle proprietà fisico-chimiche per la scala continua del colore e il numero relativo di composti nel set di dati per la dimensione dei punti dati.
  2. Genera il grafico a più variabili utilizzando il software GraphPad Prism.

Risultati

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Proprietà molecolari e visualizzazione dello spazio chimico
Tutti i composti nei set di dati BIOFACQUIM10, PeruNPDB11 e FDA13 avevano sei proprietà fisico-chimiche calcolate per loro. Queste qualità sono state poi tracciate su grafici a violino, che consentono di vedere come sono distribuite le proprietà dei tre set di dati studiati (Figura 1). I profili di distribuzione dei sei parametri fisico-chimici di interesse farmaceutico, vale a dire il peso molecolare (MW), il coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua (clogP), l'area della superficie topologica (TPSA), la solubilità acquosa (clogS), il numero di atomi donatori di legami H (HBD) e il numero di atomi accettori di legami H (HBA), differiscono tra i set di dati. Tuttavia, i risultati del TPSA hanno dimostrato variazioni significative quando si confrontano i set di dati BIOFACQUIM e FDA con PeruNPDB. Utilizzando la PCA, è stata effettuata la visualizzazione dello spazio chimico del set di dati. Tuttavia, l'analisi PCA visiva 3D rivela che le molecole in entrambi i set di dati di NP si sovrappongono approssimativamente allo spazio chimico con la raccolta di farmaci approvati dalla FDA. Mentre in alcune aree, predominano le sostanze chimiche provenienti da PerùNPDB o BIOFACQUIM (Figura 2).

Analisi della diversità
Inoltre, per valutare la diversità dei set di dati è stato utilizzato un CDP basato su impronte molecolari, scaffold e attributi fisico-chimici. La diversità basata sulle proprietà dei database di PeruNPDB, BIOFAQUIM e FDA è stata calcolata utilizzando la distanza euclidea delle proprietà scalate. Inoltre, per valutare la diversità dei set di dati è stato utilizzato un CDP basato su impronte molecolari, scaffold e attributi fisico-chimici. La diversità basata sulle proprietà dei database di PeruNPDB, BIOFAQUIM e FDA è stata calcolata utilizzando la distanza euclidea delle proprietà scalate. I valori sul grafico CD a colori sono rappresentati da punti dati su una scala di colori continua. Le tonalità più luminose denotano una maggiore diversità, mentre i colori più scuri denotano una minore diversità. Ultimo ma non meno importante, vengono utilizzate varie dimensioni di punti per mostrare il numero relativo di composti in ciascun database, con punti dati più piccoli che rappresentano database con meno molecole. Poiché è stato scoperto nella regione in cui dovrebbe essere localizzata la maggiore diversità di impalcature e impronte digitali, i risultati hanno mostrato che i composti nel PerùNPDB avevano la più grande diversità globale (Figura 3).

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Figura 1: Grafici a violino per le proprietà fisico-chimiche. Diagrammi a violino per le proprietà fisico-chimiche dei set di dati BIOFACQUIM, PeruNPDB e FDA. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 2: Rappresentazione visiva dello spazio chimico. Rappresentazione visiva dei set di dati BIOFACQUIM, PeruNPDB e FDA basata sui componenti principali di sei proprietà di rilevanza farmaceutica. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 3: Grafico della diversità del consenso. Grafico della diversità di consenso che confronta la diversità globale dei set di dati BIOFACQUIM, PeruNPDB e FDA. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Discussione

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A causa dei suoi numerosi usi potenziali, come la classificazione dei composti, la selezione dei composti, l'esplorazione dei legami struttura-attività e la navigazione attraverso le interazioni struttura-proprietà, il concetto di spazio chimico è oggi ampiamente impiegato nel processo di scoperta e sviluppo di farmaci14. Inoltre, la creazione di database NP è una procedura fondamentale per eseguire vari studi computazionali, tra cui la progettazione di librerie chimiche, la caratterizzazione e il confronto dello spazio chimico, lo studio del SAR e lo screening virtuale, tra gli altri studi, a seguito dell'aumento della quantità di informazioni chimiche. Al contrario, l'addestramento agli algoritmi di intelligenza artificiale (AI) è un'altra applicazione cruciale. L'intelligenza artificiale si riferisce a un gruppo di tecniche computazionali che consentono alle macchine di imitare i processi cognitivi umani, tra cui la risoluzione dei problemi e l'apprendimento dall'esperienza15,16.

Sebbene i database di composti chimici, compresi i database NP, siano strumenti importanti nella scoperta di farmaci, è anche possibile rilevare potenziali molecole di successo utilizzando una varietà di tecniche di screening virtuale17. Inoltre, nei database NP sono stati trovati diversi farmaci candidati che hanno il potenziale per trattare malattie, tra cui la malattia da coronavirus18, la malattia di Alzheimer19 e la leishmaniosi20, tra le altre. Tuttavia, a causa degli attuali vincoli nell'elaborazione dei "big data", lo spazio chimico di tutte le potenziali molecole in un particolare campione biologico o ambientale potrebbe essere estremamente ampio e per lo più inesplorato21. Sebbene non esistano tecniche uniche o universali per le rappresentazioni chimiche dello spazio, un modo ampiamente utilizzato prevede la creazione di matrici di somiglianza che includono tutti i confronti a coppie22. La maggior parte delle informazioni pertinenti può essere ridotta in un piccolo numero di variabili (anche se perdendo informazioni) utilizzando la PCA e altre tecniche di riduzione della dimensionalità, consentendo la visualizzazione dello spazio chimico23.

La diversità di una libreria chimica può essere valutata in vari modi, in gran parte a seconda dei dati esaminati e, soprattutto, dell'obiettivo dello studio. La rappresentazione molecolare è una componente cruciale dell'analisi della diversità in aggiunta alla misura della diversità24. Sebbene gli scaffold chimici e i descrittori molecolari siano i due approcci utilizzati più frequentemente per rappresentare le molecole nell'analisi chemioinformatica, alcuni di essi hanno lo svantaggio di essere più difficili da comprendere25 e non identificano necessariamente le collezioni; Ad esempio, è tipico che vari composti abbiano profili di proprietà estremamente comparabili. Pertanto, considerare varie rappresentazioni di struttura offre un quadro più completo della diversità delle librerie composte. Questa è la base del concetto di multiverso chimico, che può essere definito come un gruppo o una raccolta di spazi chimici per lo stesso insieme di dati, ciascuno definito da un insieme di descrittori26.

Poiché i CDP utilizzano rappresentazioni multiple che possono essere suddivise in tre o due dimensioni per analizzare la diversità globale dei set di dati composti utilizzando una varietà di metriche, aiutano a confrontare e classificare le librerie chimiche12.

Dichiarazioni

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Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi.

Ringraziamenti

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HLBC e MACH ringraziano il finanziamento dell'Universidad Catolica de Santa Maria (sovvenzioni 27499-R-2020, 27574-R-2020, 7309-CU-2020 e 28048-R-2021). JLMF ringrazia il finanziamento di DGAPA, UNAM, Programa de Apoyo a Proyectos de Investigación e Innovación Tecnológica (PAPIIT), grant No. IN201321.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Piattaforma GraphPad PrismGraphPad Prismhttps://www.graphpad.com/
KNIMESoftware KNIMEhttps://www.knime.com
Osiris DataWarrior (OSIRIS)openmolecules.orghttps://openmolecules.org/datawarrior/
PUMAPUMA: Piattaforma per l'analisi molecolare unificatahttp://132.248.103.152:3838/PUMA/

Riferimenti

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