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Articolo metodologico

Applicazione della ricerca dell'onda d'urto indotta da laser per lo studio della lesione cocleare indotta da esplosione

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DOI:

10.3791/66396

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1 marzo 2024

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1Department of Otolaryngology, Head and Neck Surgery, National Defense Medical College, 2Division of Bioinformation and Therapeutic Systems, National Defense Medical College, 3Department of Biochemistry, National Defense Medical College

In questo articolo

Sommario

Qui, descriviamo i protocolli sperimentali per la creazione di un modello animale di lesione cocleare indotta da esplosione utilizzando onde d'urto indotte da laser (LISW). L'esposizione dell'osso temporale alla LISW consente la riproduzione della fisiopatologia cocleare indotta da blasti. Questo modello animale potrebbe essere una piattaforma per chiarire la patologia cocleare ed esplorare potenziali trattamenti per le lesioni da esplosione.

Abstract

L'orecchio è l'organo più suscettibile alla sovrapressione da esplosione e le lesioni cocleari si verificano frequentemente dopo l'esposizione all'esplosione. L'esposizione all'esplosione può portare alla perdita dell'udito neurosensoriale (SNHL), che è una perdita dell'udito irreversibile che influisce negativamente sulla qualità della vita. In precedenza sono state documentate patologie cocleari dettagliate indotte da blasti, come la perdita di cellule ciliate, neuroni gangliari spirali, sinapsi cocleari e interruzione delle stereociglia. Tuttavia, determinare il deterioramento neurosensoriale cocleare dopo una lesione da esplosione è difficile perché gli animali esposti alla sovrapressione dell'esplosione di solito sperimentano la perforazione della membrana timpanica (TMP), che causa una concomitante perdita dell'udito conduttiva. Per valutare la disfunzione cocleare neurosensoriale pura, abbiamo sviluppato un modello animale sperimentale di lesione cocleare indotta da blasti utilizzando un'onda d'urto indotta da laser. Questo metodo evita la TMP e le lesioni sistemiche concomitanti e riproduce il declino funzionale della componente SNHL in modo dipendente dall'energia dopo l'esposizione a LISW. Questo modello animale potrebbe essere una piattaforma per chiarire i meccanismi patologici ed esplorare potenziali trattamenti per la disfunzione cocleare indotta da blasti.

Introduzione

La perdita dell'udito e l'acufene sono tra le disabilità più diffuse, riportate fino al 62% dei veterani1. Diverse complicanze uditive indotte da blasti, tra cui la perdita dell'udito neurosensoriale (SNHL) e la perforazione della membrana timpanica (TMP), sono state riportate in individui esposti a sovrapressione blastica2. Inoltre, la ricerca su individui esposti a esplosioni suggerisce che l'esposizione alle esplosioni provoca spesso difetti nella risoluzione temporale uditiva, anche quando le soglie uditive rientrano nell'intervallo normale, il che è noto come "perdita dell'udito nascosta (HHL)"3. È ben noto che esiste una sostanziale perdita di sinapsi cocleari tra le cellule ciliate interne (IHC) e i neuroni uditivi (AN) nella patologia cocleare blasto-correlata4. La degenerazione sinaptica provoca una compromissione dell'elaborazione uditiva ed è un fattore importante che contribuisce allo sviluppo di HHL5. Pertanto, gli organi uditivi sono componenti fragili contenenti strutture complesse e altamente organizzate. Tuttavia, il meccanismo preciso con cui le onde d'urto influenzano l'orecchio interno a livello cellulare rimane poco chiaro. Ciò è dovuto alle sfide nel replicare le precise complessità cliniche e meccaniche delle lesioni da esplosione in ambienti di laboratorio e alla complessità delle patologie cocleari indotte da esplosione.

La componente principale di una lesione da esplosione è l'onda d'urto (SW), caratterizzata da un rapido ed elevato aumento della pressione di picco6. La complessità delle lesioni da esplosione è stata ampiamente studiata in numerosi studi retrospettivi 7,8,9. Esistono vari dispositivi per la generazione di esplosioni, come il gas compresso10, i tubi d'urto11 e gli esplosivi di piccola magnitudo12, a diversi livelli di pressione. La forma d'onda della pressione del SW generata da dispositivi di recente sviluppo assomigliava molto a quella di una vera esplosione. Un concetto importante nella creazione di un modello animale di ipoacusia neurosensoriale indotta da blasti è quello di ridurre al minimo le lesioni concomitanti, diverse dal danno uditivo, per ridurre la morte degli animali. Pertanto, sono stati sviluppati studi sulle lesioni da esplosione in cui i tubi d'urto sono stati miniaturizzati e l'uscita può essere controllata con precisione in modo che gli animali esposti muoiano raramente. Tuttavia, sebbene questi modelli animali di solito sviluppino complicanze, come la TMP, la valutazione della funzione cocleare è difficile a causa della concomitante perdita dell'udito conduttiva2. In precedenza abbiamo condotto uno studio su animali protetti per l'udito sulle lesioni da esplosione utilizzando tappi per le orecchie e non abbiamo riscontrato alcuna incidenza di TMP13. I tappi per le orecchie potrebbero attenuare parzialmente il grave danno cocleare, ma non la neurodegenerazione uditiva centrale o lo sviluppo dell'acufene. Pertanto, i tappi per le orecchie proteggono le coclee e la membrana timpanica. Tuttavia, per studiare la fisiopatologia cocleare causata dalle lesioni da esplosione è necessario un modello animale di danno cocleare puro indotto da blast senza TMP.

In precedenza abbiamo sviluppato un modello topico di lesione da esplosione dell'orecchio interno in ratti e topi utilizzando un'onda d'urto indotta da laser (LISW)14,15. Questo metodo può essere eseguito in modo sicuro e semplice a livello di laboratorio standard ed è stato utilizzato per generare modelli di lesioni da esplosione polmonare e alla testa16,17. L'energia del LISW può essere regolata modificando il tipo e la potenza del laser, consentendo il controllo del grado di danno cocleare. Il modello di lesione cocleare indotta da LISW è prezioso per studiare i meccanismi della SNHL causata da lesioni da esplosione e per studiare potenziali trattamenti. In questo studio, descriviamo protocolli sperimentali dettagliati per la creazione di un modello murino di danno cocleare indotto da blasti utilizzando LISW e dimostriamo la degenerazione cocleare, inclusa la perdita di cellule ciliate (HC), sinapsi cocleari e neuroni gangliari spirali (SGN), in modo dipendente dall'energia nei topi dopo l'esposizione a LISW.

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Protocollo

Tutte le procedure sperimentali sono state approvate dal Comitato Istituzionale per la Cura e l'Uso degli Animali del National Defense Medical College (approvazione #18050) ed eseguite in conformità con le linee guida del National Institutes of Health e del Ministero dell'Istruzione, della Cultura, dello Sport, della Scienza e della Tecnologia del Giappone. Sono stati fatti tutti gli sforzi per ridurre al minimo il numero di animali e la loro sofferenza.

1. Animali

  1. Usa topi maschi CBA/J di 8 settimane per seguire questo protocollo. Prima dell'esperimento, sottoporre i topi a un test di funzionalità uditiva e all'osservazione endoscopica della membrana timpanica per garantire la normalità.
  2. Dividere 27 topi CBA/J in tre gruppi: (1) 2,0 J/cm2 gruppo esposto (n = 9 topi); (2) 2,25 J/cm2 gruppo esposto (n = 9 topi); e (3) 2,5 J/cm2 gruppo esposto (n = 9 topi). Rimuovere tutte le orecchie per la valutazione 1 mese dopo l'esposizione alla LISW.

2. Impostazioni sperimentali dell'esposizione a LISW

  1. Il bersaglio laser è un disco di gomma naturale nera, di 10 mm di diametro e 0,5 mm di spessore. Per aumentare l'impulso LISW, utilizzare un adesivo per saldatura a base di resina acrilica per incollare un foglio di polietilene tereftalato (PET) trasparente di 1,0 mm di spessore alla parte superiore dell'area target. Irradiare un laser Nd:YAG Q-switched da 532 nm per generare il LISW dietro il bersaglio (Figura 1A).
  2. Focalizzare l'impulso laser con una lente piano-convessa su un punto di 3,0 mm di diametro sul bersaglio laser.
  3. Utilizzare l'irradiazione LISW per generare plasma sulla superficie di legame dei due materiali e vaporizzare la gomma (ablazione mediata dal plasma), lasciando la gomma vaporizzata nella cavità.
  4. Utilizzare un idrofono per misurare l'onda di pressione di LISW a 1,0 mm sott'acqua, non nei tessuti viventi. Posizionare un idrofono a fibra ottica di 0,25 mm di diametro sotto la gomma nera 1,0 mm sotto la superficie dell'acqua per registrare le forme d'onda della pressione LISW e misurarle utilizzando un oscilloscopio digitale.
    NOTA: Le forme d'onda della pressione hanno mostrato caratteristiche stabili con pressione massima e impulso simili a quelli mostrati nella Figura 1B.
  5. Eseguire tutte le procedure sugli animali in anestesia generale utilizzando iniezioni intraperitoneali di 1 mg/kg di medetomidina cloridrato e 75 mg/kg di ketamina. Applicare un unguento oftalmico su entrambi gli occhi del topo per prevenire l'essiccazione e fornire supporto al calore.
  6. Radere accuratamente le regioni postauricolari per evitare di trattenere l'aria intrappolata nel pelo. Fissare i topi su una piastra e posizionare le regioni postauricolari nell'area focale del LISW in direzione verticale verso l'alto.
  7. Fissare un bersaglio di gomma nera per via percutanea alla regione postauricolare dell'orecchio del topo. Per garantire l'adattamento dell'impedenza acustica, utilizzare un gel conduttivo a ultrasuoni tra il bersaglio laser e la superficie della pelle.
  8. Applicare un singolo impulso LISW alla coclea attraverso l'osso temporale. Impostare le uscite degli impulsi laser su tre densità di energia: 2,0 J/cm2 , 2,25 J/cm2 e 2,5 J/cm2.

3. Test di funzionalità cocleare

NOTA: I test di risposta uditiva del tronco encefalico (ABR) sono stati eseguiti come precedentemente riportato14,15.

  1. Eseguire la misurazione ABR 1 giorno prima e 1 giorno e 1 mese dopo l'esposizione a LISW.
  2. L'ABR è un potenziale evocato uditivo in risposta a stimoli uditivi ed è comunemente usato per valutare le soglie uditive a quattro frequenze (12,0 kHz, 16,0 kHz, 20,0 kHz e 24,0 kHz).
  3. Presenta il suono di stimolazione su un piccolo auricolare e misura il livello di pressione sonora vicino alla membrana timpanica del mouse utilizzando un piccolo microfono posizionato vicino all'auricolare. Emette stimoli di raffica da un generatore di suoni a 37 cicli/s e amplifica la pressione sonora da un livello di pressione sonora (SPL) di 20 dB a 80 dB SPL in incrementi di 5 dB SPL.
  4. Inserire un elettrodo ad ago in acciaio inossidabile per la registrazione dell'elettroencefalogramma sotto il condotto uditivo e la regione frontale dell'orecchio e inserire un elettrodo di terra sotto la regione caudale della coda.
  5. Valutare le funzioni cocleari misurando l'ampiezza del picco ABR I (P1). Analizza automaticamente le forme d'onda ABR rispetto alle soglie uditive e all'ampiezza ABR P1 utilizzando il software di analisi dei picchi ABR come precedentemente riportato18.
  6. Calcola gli spostamenti della soglia ABR sottraendo le soglie ottenute prima dell'esposizione. Confrontare gli spostamenti della soglia ABR nei tre gruppi esposti con quelli delle orecchie controlaterali non esposte (controllo). Misurare le ampiezze ABR utilizzando la forma d'onda ABR durante la stimolazione SPL di 80 dB.

4. Valutazione istologica

NOTA: La valutazione istologica è stata eseguita come precedentemente descritto14,15.

  1. HC e sinapsi cocleare
    1. Eseguire l'esame patologico della coclea 1 mese dopo l'esposizione a LISW.
    2. Confermare la profondità dell'anestesia pizzicando le dita dei piedi prima della perfusione. Dopo emoperfusione con soluzione di Ringer lattato, eseguire la perfusione transcardiaca con 1 mL/g di paraformaldeide al 4% (PFA). Dopo la decapitazione, rimuovere la coclea e perfondere direttamente con PFA al 4%, quindi fissare a 4 °C per una notte.
    3. Dopo la fissazione, decalcificare la coclea agitando in una soluzione di acido etilendiamminetraacetico (EDTA) 0,5 mol/L per 2 giorni.
    4. Dividete la coclea demineralizzata in quattro pezzi. Dopo aver congelato ogni pezzo di coclea su ghiaccio secco per 10 minuti, eseguire il blocco a temperatura ambiente per 1 ora in siero di cavallo normale al 5% semplicemente coniugato con Triton X allo 0,3% per la permeabilizzazione.
    5. Utilizzare anticorpi anti-miosina 7a (Myo7A), proteina legante anti-C-terminale (CtBP2) e anti-neurofilamenti (NF) come anticorpi primari e incubati a 37 °C durante la notte. Utilizzare gli anticorpi Myo7A, CtBP2 e NF per valutare rispettivamente HC, nastri presinaptici e fibre nervose cocleari.
    6. Lavare via l'anticorpo primario non legato con soluzione salina tamponata con fosfato (PBS) per 5 x 3 minuti. Incubare i campioni con gli anticorpi secondari appropriati a 37 °C per 2 ore. Dopo la colorazione, lavare i campioni per 3 x 5 minuti con PBS e incapsulare i campioni sul vetrino con un incapsulante solubile in acqua utilizzando un vetro di copertura.
    7. Per la valutazione, acquisire l'intera immagine della coclea (divisa in quattro parti) con un ingrandimento di 10x e calcolare la mappa delle frequenze cocleari utilizzando il plug-in software ImageJ di riferimento per localizzare con precisione le specifiche regioni cocleari a 12,0 kHz, 16,0 kHz, 20,0 kHz e 24,0 kHz.
    8. Calcola i tassi di sopravvivenza dell'HC e il numero di sinapsi ad ogni frequenza.
      1. Per calcolare i tassi di sopravvivenza dell'HC, contare il numero di HC sopravvissuti e mancanti per 200 μm di lunghezza a ciascuna frequenza e calcolare il tasso di sopravvivenza degli HC utilizzando l'equazione (1) mostrata di seguito:
        Tasso di sopravvivenza dell'HC (%) = (Numero di HC sopravvissuti / Numero di HC sopravvissuti e mancanti) × 100 (1)
      2. Per calcolare il numero di sinapsi, ottenere immagini z-stack ad alta risoluzione dell'area HC interna utilizzando un obiettivo a immersione in olio (63×) con zoom digitale 3,1x e passo di 0,25 μm al microscopio a fluorescenza confocale. Importa le pile di immagini in ImageJ e conta automaticamente i punti CtBP2 per IHC entro un intervallo di 50 μm in ogni pila di immagini. Calcola il tasso di sopravvivenza dei nastri sinaptici utilizzando l'equazione (2):
        Tasso di sopravvivenza dei nastri sinaptici (%) = (Numero di nastri sinaptici nelle orecchie esposte a LISW / Numero di nastri sinaptici nelle orecchie di controllo) × 100 (2)
    9. Per la microscopia elettronica a scansione (SEM), rimuovere la coclea, come descritto in precedenza, e quindi fissare con PFA al 2% e glutaraldeide al 2,5% insieme a 4 °C durante la notte. Dopo la decalcificazione della coclea mediante agitazione in una soluzione di EDTA 0,5 mol/L a 4 °C per 7 giorni, sezionare la coclea in quattro pezzi per la preparazione a montatura intera.
    10. Fissare i tessuti con tetrossido di osmio all'1% a 4 °C per 30 minuti, disidratare in etanolo al 50% a temperatura ambiente per 10 minuti, ripetere con etanolo al 70%, 80%, 95% e poi al 100%, rivestire con osmio ed esaminare al microscopio elettronico a 5,0 kV, come riportato in precedenza14.
    11. Condurre un'analisi quantitativa della rottura del fascio stereociliare nelle cellule ciliate esterne (OHC) calcolando il rapporto tra stereociglia interrotte (numero di stereociglia OHC interrotte/numero totale di stereociglia OHC) in ciascun gruppo energetico utilizzando le immagini SEM14. Conta il numero di stereociglia per 100 μm al centro delle regioni di 16,0 e 24,0 kHz. Designare una o più file di fasci OHC piegati verso il lato laterale, aggrovigliati o privi della base come interrotti.
  2. Reti SGN
    1. Per valutare quantitativamente il numero di SGN a 1 mese dall'esposizione a LISW, eseguire la perfusione transcardiaca con PBS al 4%, decapitare, rimuovere la coclea ed eseguire la fissazione posteriore nelle stesse condizioni sopra descritte. Decalcificare la coclea in EDTA 0,5 M per 1 settimana.
    2. Dopo la decalcificazione, immergere le coclee in saccarosio al 30% per una notte, incorporarle nel composto di criosezione, congelarle in azoto liquido per preparare sezioni vicino al canale di Rosenthal a uno spessore di 15 μm, colorare con ematossilina ed eosina e visualizzarle al microscopio ottico14.
    3. Per la misurazione della densità SGN, contare il numero di SGN nella curva centrale del canale di Rosenthal e calcolare la sopravvivenza SGN per controllo.

5. Analisi statistica

  1. Esegui analisi statistiche utilizzando il software che preferisci.
  2. Analizza le differenze statistiche nello spostamento della soglia ABR, HC, SGN e conta sinaptica utilizzando l'ANOVA a due vie a misure ripetute ["frequenza o parti cocleari (apicali/medie/base)" × "gruppi animali"], l'analisi bidirezionale della varianza (ANOVA), seguita dal test di confronto multiplo post-hoc di Tukey.
  3. Presenta tutti i dati come media ± errore standard e imposta il livello di significatività statistica a p < 0,05.

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Risultati

Forma d'onda LISW
La riproducibilità della forma d'onda della pressione LISW è stata misurata 5x a 2,0 J/cm2 come segue. Le forme d'onda erano generalmente simili e stabili e mostravano un forte aumento con l'ampiezza del tempo, la pressione di picco e l'impulso di 0,43±0,4 μs, 92,1 ± 6,8 MPa e 14,1 ± 1,9 Pa's (mediana ± SD), che corrisponde alle caratteristiche SW (Figura 1B). I LISW sono caratterizzati da un tempo di salita rapido, un'elevata pressione di pic...

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Discussione

Questo studio mirava a convalidare un modello murino di danno cocleare indotto da blasti utilizzando LISW. I nostri risultati hanno dimostrato che in seguito all'applicazione di LISW attraverso l'osso temporale, l'orecchio esposto dei topi mostrava un costante declino patologico e fisiologico della coclea, che era accompagnato da un aumento della sovrapressione di LISW. Questi risultati indicano che questo modello murino è appropriato per replicare varie patologie cocleari regolando l'ou...

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Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto da due sovvenzioni di JSPS KAKENHI (Grant Numbers 21K09573 (K.M.) e 23K15901 (T.K.)).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Laser Nd:YAG Q-switched a 532 nmQuantelBrilliant b
Software di analisi dei picchi ABRMass Eye and EarN/AEPL Cochlear Function Test Suite
Adesivo per saldatura in resina acrilica Acrysunday Co., LtdN / A
Microscopia a fluorescenza confocaleCompostoTCS SP8
SakuraTissue-Tek OCT
CtBP2anticorpo BD Trasduzione# 612044
Specchi dielettrici multistratoSIGMAKOKI CO., LTDTFMHP-50C08-532M1-M3
Oscilloscopio digitaleTektronixDPO4104B
AuricolareCUICDMG15008-03A
IdrofonoRP acustica e.K.
misurazioneNIHplug-in del software Image Jhttps://myfiles.meei.harvard.edu/xythoswfs/webui/_xy-e693768_1-t_wC4oKeBD
Microscopio otticoKeyence CorporationBZ-X700
Anticorpo miosina 7AProteus Biosciences#25– 6790 
Anticorpo neurofilamentoSigma#AB5539
lente piano-convessaSIGMAKOKI CO., LTDSLSQ-30-200PM
Software prismaticoGraphPadN/Aver.8.2.1
Microscopio elettronico a scansioneJEOL LtdJSM-6340F
Piccolo endoscopio digitaleAVS Co. LtdAE-C1
Gelatina ad ultrasuoniHitachi Aloka MedicalN/A
Attenuatore variabileShowa Optronics Co.N/ASuccessore attualmente disponibile: KYOCERA SOC Corporation, RWH-532HP II
Incapsulante solubile in acqua Dako#S1964
di criosezione Leica FOPH2000Linea di

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