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Articolo metodologico

Valutazione dinamica della funzione piastrinica multiparametrica mediante un biosensore capacitivo

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DOI:

10.3791/66783

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2 maggio 2025

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1Department of Mechanical Engineering, University of Washington

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

Qui viene presentato un protocollo per un nuovo saggio funzionale dinamico multiparametrico delle piastrine utilizzando un biosensore capacitivo. Questo approccio, progettato all'interno di un microambiente semirigido per migliorare la rilevanza fisiologica, fornisce tre parametri di output sensibili alla conta piastrinica, alla forza di stimolazione e alle vie di attivazione.

Abstract

Le piastrine svolgono un ruolo fondamentale nella coagulazione del sangue attraverso una serie di risposte regolate, tra cui l'adesione, la diffusione, la secrezione granulare, l'aggregazione e la contrazione del citoscheletro. Tuttavia, i test attuali sono limitati all'analisi parziale della funzione piastrinica in condizioni non fisiologiche. Pertanto, è necessario un test migliorato che rifletta la natura dinamica e sfaccettata della funzione piastrinica in contesti fisiologici. In questo contesto, viene introdotto un nuovo approccio per misurare diversi parametri chiave relativi alla funzione piastrinica in un microambiente semirigido ex vivo fisiologicamente più rilevante rispetto ai saggi tradizionali. Questo metodo utilizza un biosensore elettrico avanzato, il sensore di capacità a membrana (MCS), che fornisce informazioni uniche sul processo di coagulazione attraverso tre letture distinte. Queste letture sono altamente sensibili alle variazioni della conta piastrinica, dell'intensità della stimolazione e di specifiche vie di attivazione. Come piattaforma di rilevamento puramente elettrico, l'MCS dimostra un potenziale significativo come strumento diagnostico per rilevare i disturbi della funzione emostatica primaria, valutare l'efficacia dei trattamenti terapeutici e far progredire la più ampia comprensione dei ruoli delle piastrine nell'emostasi e nella trombosi.

Introduzione

Le piastrine, cellule del sangue specializzate, sono fondamentali nell'orchestrare la risposta emostatica per arrestare l'emorragia a seguito di una lesione e nel facilitare la guarigione dei vasi sanguigni1. Inoltre, fungono anche da mediatori cruciali nella trombosi, una delle principali cause di decessi correlati alla malattia tromboembolica a livello globale 2,3,4,5,6. Quando si verifica una lesione vascolare, le piastrine subiscono una serie di processi funzionali complessi, regolati e a più stadi. Questi includono l'adesione alla matrice intimale, un afflusso di calcio intracellulare che innesca cambiamenti conformazionali piastrinici, l'attivazione, la secrezione di granuli, l'aggregazione e la contrazione citoscheletrica, formando e stabilizzando infine tappi emostatici per sigillare i siti danneggiati e prevenire il sanguinamento 7,8. Nonostante i significativi progressi nei farmaci antipiastrinici e nelle strategie terapeutiche 9,10,11, il rischio di trombosi persiste. La gestione della terapia antipiastrinica presenta sfide, tra cui il rischio di sanguinamento iatrogeno, la difficoltà di raggiungere l'efficacia antitrombotica mantenendo l'emostasi e la variabilità nella risposta del paziente, inclusa la resistenza ai farmaci12,13.

Sebbene i meccanismi molecolari che regolano le fasi di risposta piastrinica siano ben documentati, gli attuali metodi per testare la funzione piastrinica rimangono non ottimali. I test tradizionali di laboratorio spesso non sono all'altezza in quanto valutano solo aspetti limitati dell'attività piastrinica allo stadio iniziale-intermedio, come l'adesione, l'aggregazione o la viscosità del coagulo 7,14,15,16,17,18. Questa analisi parziale può portare a informazioni insufficienti. Inoltre, questi test non offrono una valutazione simultanea, continua e rapida di più elementi funzionali piastrinici cruciali all'interno di un singolo test. Di conseguenza, questa limitazione ostacola i progressi sia nell'ematologia clinica che in quella sperimentale. Nel corso del tempo, è stata sviluppata una pletora di sensori impedimetrici o capacitivi per varie applicazioni biomediche 19,20,21,22,23,24,25,26,27,28.

Qui, presentiamo il protocollo per una valutazione della funzione piastrinica multiplexata utilizzando un biosensore capacitivo. L'approccio proposto offre una caratteristica interessante monitorando in modo sensibile i cambiamenti dinamici in un ampio spettro di funzioni piastriniche a livello cellulare. L'approccio presentato utilizza un biosensore composto da due microchip: un chip di silicone superiore, che è monouso, dotato di un pozzetto di campionamento per plasma ricco di piastrine citrate e un elettrodo di rilevamento rivestito con fibronectina umana per facilitare l'adesione delle piastrine, insieme a un chip di silicio inferiore riutilizzabile che ospita un elettrodo di riferimento. La misurazione continua delle variazioni dinamiche della capacità durante l'intero processo di coagulazione, che comprende l'adesione, l'attivazione e la post-attivazione delle piastrine, consente un'analisi sensibile legata alle variazioni della conta piastrinica, ai livelli di attivazione piastrinica e all'inibizione delle vie di attivazione. La fattibilità clinica e l'utilità di questo metodo sono state dimostrate utilizzando campioni di plasma umano pertinenti, sottolineando il suo potenziale per una robusta valutazione della funzione piastrinica in contesti clinici.

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Protocollo

La proposta di studio è stata approvata dalla Human Subjects Division (HSD) presso l'Internal Review Board dell'Università di Washington (UW-IRB; ID studio: STUDY00005211). Tutti i soggetti volontari che hanno partecipato allo studio hanno fornito il consenso informato scritto. I dettagli dei reagenti e delle attrezzature utilizzate in questo studio sono elencati nella Tabella dei materiali.

1. Fasi di fabbricazione del sensore capacitivo a membrana (MCS)

NOTA: Il sensore MCS è stato fabbricato utilizzando tecniche di microfabbricazione tradizionali. Questo biosensore era composto da un chip di capacità a membrana (MCC) superiore (T-) e inferiore (B-). In breve, le fasi di fabbricazione sono mostrate nella Figura 1.

  1. Fasi di microfabbricazione per T-MCC (Figura 1A)
    1. Progetta il layout del T-MCC utilizzando un software di layout CAD standard per un substrato di wafer di silicio da 4 pollici.
    2. Trasferisci il disegno su una fotomaschera in vetro cromato utilizzando il processo di fabbricazione standard della maschera29,30.
    3. Su un substrato di silicio lucidato su entrambi i lati pulito (spessore 400 μm), depositare 500 nm di spessore di Si3N4 utilizzando la tecnica standard di deposizione chimica da vapore a bassa pressione (LPCVD)31. Spin coat 12 μm di fotoresist AZ 9260 a 2000 giri/min per 25 s utilizzando una centrifuga manuale.
    4. Utilizzando la tecnica standard di fotolitografia UV32, modellare il fotoresist, che comporta l'esposizione del fotoresist con la fotomaschera in vetro cromato in un allineatore UV e lo sviluppo del resist in una soluzione di sviluppo per rimuovere la regione esposta ai raggi UV del resist.
    5. Modellare lo strato sottostante di nitruro di silicio di 500 nm di spessore utilizzando un processo di incisione ionica reattiva, che espone il substrato di silicio.
    6. Rimuovere il substrato di silicio esposto di 400 μm di spessore utilizzando un processo standard Bosch: Deep Reactive Ion Si Etch process33.
    7. Calcola il numero desiderato di cicli di incisione per rimuovere 400 μm di silicio.
      NOTA: Questo varierà a seconda dell'utensile utilizzato per il processo, in quanto influenzerà la velocità di incisione (in questo caso, era di 1,8 μm/ciclo).
    8. Per evitare di incidere accidentalmente lo strato di Si3N4 , interrompere l'incisione a secco almeno 10 μm prima (cioè a 390 μm). Rimuovere il silicio rimanente utilizzando il tradizionale KOH altamente selettivo a 80 °C per 5 minuti.
    9. Depositare 20 nm di Cr e 150 nm di strati metallici di Au consecutivamente utilizzando un processo di evaporazione a fascio E34 e una maschera d'ombra per fabbricare l'elettrodo di rilevamento nel T-MCC.
    10. In questa fase, i T-MCC nel wafer saranno collegati da minuscoli supporti di silicio. Separare i T-MCC forando con cura i minuscoli supporti.
  2. Fasi di microfabbricazione per B-MCC (Figura 1B)
    1. Su un substrato di silicio ossidato termicamente pulito (spessore 400 μm), depositare strati metallici di Cr/Au (20 nm, 150 nm) utilizzando una maschera d'ombra, simile al passaggio 1.1.9.
    2. Utilizzare la fotolitografia standard32 con allineamento sul retro, seguita da una fase di incisione a umido KOH per rilasciare i B-MCC.
      NOTA: Il T- e il B-MCC hanno cuscinetti di contatto da 2,5 x 1,5 cm.

2. Biofunzionalizzazione del sensore capacitivo

NOTA: In breve, questo passaggio riguarda il rivestimento dell'elettrodo T-MCC con fibronectina umana (Fn) per facilitare l'attacco delle piastrine sul sensore.

  1. Prima di eseguire i rivestimenti biomolecolari, pulire l'elettrodo di rilevamento con plasma di ossigeno per 45 s a 100 W.
  2. Aggiungere 1-dodecanetiolo (1 mM) in etanolo a prova 200 al pozzetto del campione sui T-MCC.
  3. Mettere i T-MCC in un contenitore riempito con azoto secco, sigillato e avvolto con parafilm per 24-48 ore.
  4. Sciacquare la superficie dorata con acqua deionizzata ed etanolo a prova 200, seguito dall'essiccazione con azoto a temperatura ambiente. A questo punto, conservare i sensori a 2-8 °C in un'atmosfera di azoto secco fino ai passaggi successivi.
  5. Aggiungere la soluzione di Fn in soluzione salina tamponata con fosfato (PBS, 50 μg/mL) al pozzetto 12 ore prima della misurazione e incubare a 37 °C per 2-8 ore.

3. Configurazione del sensore di capacità

NOTA: La Figura 2 rappresenta la fotografia dell'allestimento sperimentale.

  1. Utilizzare un misuratore LCR con micro posizionatori e sonde ad ago per stabilire un contatto elettrico con il sensore.
  2. Utilizzare dispositivi di fissaggio in plastica stampati in 3D (vedere la tabella dei materiali) per posizionare in modo sicuro il T- e il B-MCC. L'attrezzatura inferiore è dotata di fermi sull'asse x-y per garantire un allineamento preciso del T-MCC sul B-MCC per formare un condensatore.
    NOTA: Tutte le stampanti 3D utilizzate provenivano dall'Università di Washington.
  3. Applicare un segnale sinusoidale (0,5 V) a 100 kHz e una frequenza di campionamento di 8 Hz.

4. Preparazione di plasma ricco di piastrine citrato (c-PRP)

NOTA: Tutti i campioni di sangue provenivano da volontari che hanno partecipato a questa ricerca. Nessuno dei partecipanti aveva un'anomalia piastrinica o un disturbo della coagulazione precedentemente noto e non avevano assunto alcun farmaco piastrinico, inclusi i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), nelle due settimane precedenti la raccolta del campione. Un flebotomo autorizzato ha condotto un prelievo di sangue utilizzando un ago da 21 G in provette standard al 3,2% di citrato. Il primo 1 mL è stato scartato per evitare la contaminazione del fattore tissutale. I campioni sono stati trasportati in un contenitore di polistirolo e tutte le misurazioni sono state eseguite entro 6 ore dal prelievo di sangue.

  1. Centrifugare il campione di sangue intero a 200 x g per 10 minuti a 20 °C per ottenere il c-PRP.
  2. Trasferire il c-PRP in un contenitore sterile ed eseguire la conta piastrinica. Per gli studi sugli inibitori, incubare il c-PRP con una concentrazione predefinita del farmaco nel tampone di Tyrode (vedere la sezione Risultati per i dettagli).

5. Dosaggio funzionale piastrinico

NOTA: Lo schema per il test funzionale piastrinico presentato è mostrato nella Figura 3.

  1. Assembla il T- e il B-MCC nei dispositivi stampati in 3D.
  2. Misurare la misura della capacità di base per 5 minuti, quindi aggiungere 45 μL di c-PRP al pozzetto del campione nel T-MCC.
  3. Attendere 30 minuti affinché le piastrine aderiscano all'elettrodo rivestito di Fn nel T-MCC.
  4. Rimuovere con cura 30 μl di c-PRP senza toccare le piastrine attaccate alla membrana e rabboccare immediatamente con il tampone di Tyrode. Ripetere il lavaggio almeno 5 volte con un intervallo di 20 s per assicurarsi che non atterrino ulteriori piastrine o macroaggregati sull'elettrodo di rilevamento dopo l'attivazione.
  5. Aggiungere 10 μl della soluzione agonista (trombina o ADP) alla concentrazione desiderata. Attendere 80 minuti di tempo di equilibrio.

6. Dati e analisi statistiche per i marcatori di segnale

NOTA: La capacità viene misurata in modo continuo dai passaggi 5.2-5.5.

  1. Per il segnale di capacità durante la fase di adesione (passaggio 5.3), misurare la variazione massima di capacità dopo il tempo di equilibratura di 30 minuti, che viene indicato come ΔCadh.
  2. Allo stesso modo, per la fase di attivazione (passaggio 5.5), misurare la variazione massima della capacità, che viene indicata come atto Δ C, e la pendenza della curva tra 200-300 s dopo l'attivazione, che viene indicata come atto S.
  3. Utilizzare l'analisi della varianza (ANOVA) con il post-hoc di Tukey per confrontare i risultati tra i gruppi. Utilizzare Shapiro-Wilk Goodness of Fit per l'analisi della distribuzione normale.

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Risultati

Questo studio mira a condurre una valutazione dinamica della funzione piastrinica. Seguendo il protocollo sopra descritto, è stata preparata la soluzione di c-PRP e le piastrine sono state seminate sull'elettrodo rivestito di Fn in T-MCC. Le piastrine libere sono state lavate via dalla fase di lavaggio ed è stato aggiunto un agonista per attivare le piastrine attaccate. I risultati dettagliati e le discussioni sono disponibili nel nostro precedente rapporto28.

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Discussione

Questo studio ha aperto la strada a un nuovo metodo basato sulla capacità per valutare la funzione piastrinica, che valuta sia l'adesione che la dinamica piastrinica post-attivazione all'interno di un singolo dispositivo, segnando il primo esempio riportato di un tale approccio. Il nuovo protocollo sperimentale introduce una tecnica relativamente semplice per contrastare gli impatti della formazione di fibrina e dei fattori di coagulazione del plasma attraverso una procedura di wash-out....

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Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.

Ringraziamenti

Gli autori esprimono la loro gratitudine al Dr. Moritz Stolla e al Dr. Jason Acker per le loro preziose discussioni e assistenza tecnica. Ringraziano anche la Biology Imaging Facility dell'Università di Washington per la sua infrastruttura e il suo supporto. Questo lavoro ha ricevuto un finanziamento parziale dal CoMotion Innovation Fund dell'Università di Washington (Grant No. 682548, D.Y.G.).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
1-DodecanetiolSigma-Aldrich, MO, U.S.A471364-100ML1 mM
200-proof etanoloSigma-Aldrich, MO, U.S.AEX0276-1
stampante 3DShenzhen Creality 3D Technology Co, Ltd.Ender-3 V3
materiale per la stampa 3DHATCHBOX 3D, CA, U.S.A3D PLA-1KG-1.75
Adenosina 5′-difosfatoSigma Aldrich, U.S.A01905-250MG-F
ADP Aspirina Sigma-Aldrich, MO, Stati UnitiA2093-100G
Incisione ionica reattiva profondaOmega Engineering, Inc.SPTS Rapier DRIE
Dimethyl SulfoxideSigma-Aldrich, MO, U.S.AD8418-50MLDMSO
Sistemi di deposizione ad alto vuotoCHASEC-600
Fibronectina umanaSigma-Aldrich, MO, U.S.ACLS356008-1EAFn
KOHSigma-Aldrich, MO, U.S.AP1767-250G
LCR meter Keithley Instruments, Inc., OH, U.S.AKeithley EL 4980AL
LCR portametriSignatone Corporation, CA, U.S.ASCA-50-4
Mask Aligner SystemABM, U.S.A, Inc.ABM/6/350/NUV/DCCD/SA
Micro-posizionatoriSignatone, CA, U.S.AS-725
sonda ad agoSignatone Corporation, CA, U.S.ASCAT5T-412.5 μ m
radius Soluzione salina tamponata con fosfatoSigma-Aldrich, MO, U.S.AP4474-1LPBS, pH 7.4
Reactive Ion EtchingPlasma-Therm, U.S.ARIE Vision 320
substrato di silicioWafer World IncSKU# 1766
Provette standard al 3,2% di citratoTiger Medical, NJ, U.S.A.Covidien / Cardinal Health 8881340478 Monoject
ThrombinEnzyme Research Laboratories, U.S.AHT 1002a
TicagrelorSigma-Aldrich, MO, U.S.APHR2788-400MG
Tyrode' s tamponeBoston Bioproducts, U.S.ABSS-375
UV fotoresistAZ materiali elettronici, NC, U.S.A.AZ 926015um

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