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Articolo metodologico

Contenzione per indurre stress in topi e ratti

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DOI:

10.3791/67387

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6 dicembre 2024

1Department of Psychological and Brain Sciences, Fairfield University

In questo articolo

Sommario

Questo articolo copre le procedure per indurre risposte allo stress utilizzando lo stress di contenzione fisica nei topi e nei ratti. Vengono discusse ulteriori considerazioni che dovrebbero essere osservate quando si seleziona e si utilizza lo stress di ritenuta nei modelli di roditori.

Abstract

In tutte le specie animali, l'esposizione a condizioni di stress induce risposte allo stress. Un metodo per studiare gli effetti dello stress utilizzando modelli di roditori è la procedura di stress di contenzione. Lo stress da contenzione è stato utilizzato per decenni per studiare i cambiamenti nella fisiologia, nella genetica, nella neurobiologia, nell'immunologia e in altri sistemi influenzati dallo stress. A causa della facilità di esecuzione della procedura, del basso costo e delle numerose modifiche alla scala per l'intensità e la durata dell'esposizione allo stress, una vasta letteratura di studi ha utilizzato lo stress di contenzione nei topi e nei ratti. Ad esempio, questo studio presenta dati precedentemente pubblicati che mostrano l'impatto dello stress da contenzione nei topi transgenici sui livelli plasmatici di corticosterone e sul rilascio di noradrenalina indotta optogeneticamente. Lo stress da contenzione acuta ha aumentato i livelli plasmatici di corticosterone, ma questo effetto è stato attenuato nei topi a seguito di stress da contenzione ripetuta. Tuttavia, il rilascio stimolato di noradrenalina nel nucleo del letto della stria terminale è stato aumentato solo nel gruppo con stress da contenzione ripetuta. Questi dati evidenziano importanti considerazioni sui parametri di restrizione sulle misure dipendenti. Per il confronto sono incluse anche ulteriori descrizioni dello stress di contenzione nei ratti. Infine, vengono discussi l'influenza dei parametri della contenzione (ad esempio, acuto vs. cronico) e le caratteristiche dei soggetti animali (ceppo, sesso, età).

Introduzione

A causa dell'esperienza universale dello stress, le indagini sui meccanismi delle risposte alterate a seguito dell'esposizione allo stress sono state un'area di ricerca costante per diversi decenni1. Queste indagini hanno iniziato ad analizzare gli aspetti dello stress che possono essere utili per aumentare l'adattabilità e la reattività ai fattori di stress acuti derivanti da esperienze di stress che inducono alterazioni disadattive delle funzioni fisiologiche e comportamentali, spesso derivanti da un'esposizione prolungata a fattori di stress ripetuti e/o imprevedibili. Molte di queste risposte ai fattori di stress hanno un impatto sulla funzione cerebrale, sull'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), sui rami simpatico e parasimpatico del sistema nervoso autonomo e sul sistema immunitario. L'esposizione a fattori di stress avvia l'aumento del rilascio del fattore di rilascio della corticotropina (CRF) per aumentare l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) e gli ormoni glucocorticoidi, come il cortisolo nei primati e in molti altri mammiferi e il corticosterone nei roditori2. Inoltre, l'epinefrina e la noradrenalina vengono rilasciate in tutta la periferia e nel cervello come parte della risposta del sistema nervoso simpatico3. Questi segnali chimici interagiscono quindi con una serie di sistemi fisiologici, come la funzione immunitaria, il metabolismo, la riproduzione e la reattività neuronale4.

Le esperienze stressanti sono associate a una miriade di condizioni, tra cui aumenti di ansia e depressione, alterazioni dell'apprendimento e della memoria, menomazioni nel processo decisionale e nella funzione esecutiva e suscettibilità al disturbo da uso di sostanze, tra le altre. Ciascuno di questi effetti dipende sia dai parametri del fattore di stress che dalle caratteristiche dell'individuo che vive lo stress4. La natura del fattore di stress, come acuto o cronico e come controllabile o imprevedibile, altera sostanzialmente i risultati osservati. Questi aspetti dello stress sembrano coerenti tra le esperienze umane e i modelli animali. Pertanto, per modellare lo stress negli studi sugli animali, è necessario prestare attenzione a selezionare i parametri di esposizione allo stress che siano appropriati per la specie, il sesso e la condizione.

Sebbene siano disponibili un certo numero di fattori di stress per gli studi con i roditori (inclusi fattori di stress psicosociali come lo stress da isolamento sociale o la sconfitta sociale, fattori di stress farmacologici come la somministrazione di cortisolo o yohimbina, fattori di stress fisici come lo shock del piede e la contenzione e fattori di stress multimodali che combinano o alternano tra le condizioni), l'obiettivo di questo manoscritto sarà l'uso dello stress di contenzione nei topi e nei ratti. Lo stress da contenzione potrebbe essere scelto rispetto ad altri fattori di stress perché è facile da eseguire, poco costoso, adattabile a roditori di varie dimensioni, scalabile sia per periodi acuti che a lungo termine e raramente provoca danni negativi al soggetto5. Sebbene questo manoscritto si concentri sui cambiamenti duraturi indotti dall'esposizione allo stress da contenzione, alcuni studi utilizzano la contenzione nei roditori per esaminare i meccanismi e i comportamenti che si verificano durante la contenzione, compresi i comportamenti di coping attivi coinvolti nella fuga dal fattore di stress 6,7,8,9. L'obiettivo di questo manoscritto è quello di fornire considerazioni metodologiche per valutare l'impatto dello stress da contenzione su soggetti di topi o ratti.

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Protocollo

Gli esperimenti e i protocolli sono stati approvati dall'Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) presso l'Università della Carolina del Nord a Chapel Hill (topi) e la Fairfield University (ratti) e seguono le linee guida del NIH10.

1. Stress da contenimento nei topi

NOTA: I topi offrono una serie di vantaggi quando studiano gli effetti dello stress sulla fisiologia e sui sistemi neuronali. Con la prevalenza di linee di topo transgeniche, le indagini meccanicistiche sulle interazioni tra geni ed esposizioni allo stress sono facilmente fattibili. Sia che si utilizzino topi transgenici o wild-type, si raccomanda di considerare il ceppo di fondo. Inoltre, a causa delle loro dimensioni e dell'alloggio sociale, i topi offrono un vantaggio nell'utilizzo dello spazio rispetto ad altre specie.

  1. Esposizione allo stress di contenzione
    1. Assegna in modo casuale i topi ai gruppi di controllo della gabbia, stress da contenzione acuta o stress da contenzione cronica.
    2. Determinare la durata dell'esposizione allo stress. Per i fattori di stress acuti, utilizzare una singola sessione della durata di 5 minuti fino a 12 ore confinata nell'apparecchio di contenzione. Per i fattori di stress cronici, assicurati che la sessione corrisponda alla durata del fattore di stress acuto, ma venga ripetuta quotidianamente per un minimo di 3 giorni e un massimo di 21 giorni.
      NOTA: Poiché i topi non avranno accesso a cibo e acqua durante le condizioni di contenzione, considera se anche gli animali di controllo in gabbia domestica dovrebbero non avere accesso a cibo e acqua.
    3. Modificare le provette coniche da 50 ml per aggiungere fori di ventilazione.
      1. Utilizzare un trapano elettrico con una punta da 1/8" per distanziare uniformemente i fori attorno a ciascun tubo conico per garantire il flusso d'aria in tutte le aree del tubo.
      2. Posizionare questi fori per consentire al mouse di accedere all'aria indipendentemente dalla direzione in cui è rivolto il mouse nel tubo. Assicurarsi che non rimangano spigoli vivi dopo la modifica.
        NOTA: Questi tubi conici modificati dovrebbero essere efficaci per la maggior parte dei topi adulti (~20-40 g) ma potrebbero non trattenere topi piccoli/giovani o ceppi più grandi.
    4. In una sala prove, separata dalla stabulazione degli animali e dai test comportamentali, posizionare l'animale assegnato alla contenzione nel tubo conico modificato con il tappo attaccato per confinare il topo nel tubo per la lunghezza designata della contenzione.
      NOTA: Le specifiche del design della sala prove possono variare in base allo spazio disponibile nella struttura; La sala potrebbe includere cappe chimiche e altre attrezzature di laboratorio e/o tavoli/banchi da laboratorio o essere una sala per procedure vuota. Tuttavia, indipendentemente dalla configurazione della stanza, l'ambiente della stanza di contenzione dovrebbe rimanere coerente in caso di esposizioni ripetute alla contenzione per evitare alterazioni indotte dal contesto nelle risposte allo stress11.
    5. Posizionare il tubo di ritenuta orizzontalmente su una superficie piana. Se necessario, fissare la provetta con del nastro adesivo da laboratorio o una bacinella per pipette/serbatoio del reagente in modo che non rotoli con il mouse all'interno.
      NOTA: In condizioni di stress, i topi producono vocalizzazioni ultrasoniche. Considerare se il disegno dello studio richiede l'isolamento acustico da altri soggetti soggetti trattenuti12. Il corticosterone e altri marcatori delle risposte allo stress seguono i ritmi circadiani. Pertanto, è necessario fare considerazioni sulle condizioni di illuminazione e sul tempo del fattore di stress. In tutti i gruppi di stress, la contenzione dovrebbe verificarsi in un momento costante della giornata, preferibilmente all'inizio del ciclo di luce 13,14,15. Per lo studio qui presentato, i topi sono stati trattenuti per circa 3 ore dopo l'accensione delle luci.
    6. Monitorare ogni animale durante lo stress da ritenuta almeno ogni 20 minuti. Determinare visivamente se l'animale sta mostrando risposte insolite (respirazione lenta, mancanza di movimento). Se osservato, rimuovere il topo dal tubo di contenzione, contattare un veterinario ed escludere il topo dallo studio.
    7. Rimetti il topo nella gabbia di casa e fornisci l'accesso a cibo e acqua.

2. Stress da contenimento nei ratti

NOTA: Essendo roditori più grandi, i ratti hanno vantaggi da considerare quando studiano gli effetti dello stress. Come i topi, i ratti hanno vari ceppi con risposte differenziali all'esposizione allo stress16,17. Inoltre, l'aumento delle dimensioni dei ratti rende i ratti più facili da usare con determinate misure comportamentali, ad esempio l'autosomministrazione di farmaci.

  1. Esposizione allo stress di contenzione
    1. Assegna in modo casuale il ratto ai gruppi di controllo della gabbia, stress da contenzione acuta o stress da contenzione cronica.
    2. Determinare la durata dell'esposizione allo stress. Per i fattori di stress acuti, utilizzare una singola sessione della durata di 5 minuti fino a 12 ore confinata nell'apparecchio di contenzione. Per i fattori di stress cronici, assicurati che la sessione corrisponda alla durata del fattore di stress acuto, ma venga ripetuta quotidianamente per un minimo di 3 giorni e un massimo di 21 giorni.
      NOTA: Poiché i ratti non avranno accesso a cibo e acqua durante la condizione di contenzione, considerare se anche gli animali di controllo in gabbia dovrebbero non avere accesso a cibo e acqua.
    3. Per un tubo di ritenuta disponibile in commercio, seguire i passaggi descritti di seguito.
      NOTA: Sono disponibili in commercio tubi di ritenuta per ratti. Questi dispositivi hanno una varietà di design, tra cui filo metallico, contenitori e tubi in plastica/plexiglass con opzioni arrotondate e a fondo piatto. Ogni opzione è semplice da usare.
      1. Inserisci il ratto nel dispositivo, quindi aggiungi una spina regolata in base alle dimensioni del soggetto e bloccala in posizione. Quando viene posizionato nel tubo di ritenuta, assicurarsi che il ratto sia ben confinato per evitare giri dalla testa alla coda, ma possa respirare facilmente.
        NOTA: Questi dispositivi sono progettati per trattenere i ratti e non necessitano di modifiche per la respirazione. Questo studio utilizza il sistema di ritenuta della vena posteriore (Tabella dei materiali), che include ventose su una piattaforma sotto il tubo per fissare il dispositivo. Un ulteriore vantaggio di questo dispositivo è che la coda è accessibile all'esterno del dispositivo per il controllo del soggetto durante l'inserimento e la rimozione dal tubo o il prelievo di sangue dalla vena caudale durante la contenzione.
    4. In una sala prove separata dalla stabulazione degli animali e dai test comportamentali, posizionare gli animali assegnati alla contenzione nel tubo di ritenuta per la lunghezza designata della contenzione. Posizionare il tubo di ritenuta orizzontalmente su una superficie piana.
      NOTA: In condizioni di stress, i ratti producono anche vocalizzazioni ultrasoniche. Considerare se il disegno dello studio richiede l'isolamento acustico da altri soggetti soggetti limitati.
    5. Monitorare ogni animale durante lo stress da ritenuta almeno ogni 20 minuti. Determinare visivamente se l'animale sta mostrando risposte insolite (respirazione lenta, mancanza di movimento). Se osservato, rimuovere il ratto dal tubo di ritenuta, contattare un veterinario ed escludere il ratto dallo studio.
    6. Riporta il topo nella gabbia di casa e fornisci l'accesso a cibo e acqua.

3. Valutazioni dello stress

  1. Misurazione dell'attivazione dell'HPA
    1. Se appropriato, dopo l'esposizione allo stress di contenzione o la rimozione dalla gabbia domestica, decapitare rapidamente i soggetti per raccogliere il sangue del tronco in tubi eparinizzati.
    2. Isolare il plasma mediante centrifugazione e conservare i campioni di plasma a -80 °C. Analizzare il corticosterone nel sangue utilizzando un kit di test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA).
      NOTA: Sebbene il corticosterone sia spesso usato come lettura della gravità dell'esposizione allo stress, in particolare allo stress acuto, i livelli di corticosterone non sempre sono correlati ai cambiamenti comportamentali indotti dallo stress6. Inoltre, la risposta dell'asse HPA che regola il rilascio di corticosterone si abitua con l'esposizione ripetuta allo stesso fattore di stress18. In alternativa, l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) può essere una misura più affidabile dell'intensità di un fattore di stress acuto4. Rimane elevato per circa un'ora dopo la cessazione dell'esposizione al fattore di stress, ma uno stress grave e prolungato (circa > 2 ore) può affaticare la sua produzione.
  2. Effetti comportamentali
    1. Se appropriato, dopo l'esposizione allo stress di contenzione o la rimozione dalla gabbia domestica, valutare le prestazioni comportamentali del roditore con il compito comportamentale appropriato.
      NOTA: Ulteriori informazioni riguardanti gli effetti della contenzione su vari modelli comportamentali sono disponibili nella sezione di discussione.
  3. Neurobiologia
    1. In alternativa o in aggiunta, valutare la funzione neurobiologica a seguito di contenzione, esposizione, stress o controllo. Un'ampia gamma di saggi può studiare gli effetti dello stress di contenimento su circuiti cellulari, sinaptici e circuitali. A seconda del test, impiantare un dispositivo di misurazione in vivo o prelevare il tessuto cerebrale per eseguire l'analisi selezionata.
      NOTA: Gli effetti dello stress sui cambiamenti specifici del tipo cellulare nella sintesi proteica e sulle modifiche epigenetiche sono stati accuratamente esaminati da McEwen e colleghi1. Queste modificazioni genetiche e proteiche inducono plasticità per alterare le connessioni sinaptiche e i circuiti. Per condurre questi studi, prelevare il tessuto cerebrale in seguito all'esposizione allo stress ed eseguire analisi genomiche, proteomiche, fisiologiche ex vivo e di altro tipo. In alternativa, valutare i cambiamenti neurobiologici attraverso misurazioni in vivo come la microdialisi, la voltammetria ciclica a scansione rapida (FSCV), la fotometria delle fibre e altre. Questi approcci registrano il rilascio neurochimico e l'attivazione neuronale, sia in seguito all'esposizione allo stress di contenzione 2,19 che ora durante la contenzione 8,9,20. La cassetta degli attrezzi per valutare i meccanismi neurobiologici alla base degli effetti dello stress da contenzione si sta rapidamente espandendo, consentendo nuove intuizioni sulla complessità dello stress.

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Risultati

In uno studio precedentemente pubblicato21, le procedure di stress di contenzione descritte in questo manoscritto sono state utilizzate per valutare l'impatto dello stress di contenzione sulla regolazione del cortisolo e della noradrenalina, rientrando nelle ampie possibilità di cambiamenti in neurobiologia indotti dallo stress menzionati nel protocollo 3.3. In questo studio, abbiamo utilizzato il protocollo sopra descritto per la contenzione dei topi. Ulteriori dettagli che esulano dall'ambito de...

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Discussione

Per studiare gli effetti dello stress sulle funzioni fisiologiche, neurobiologiche e comportamentali nei modelli di roditori, devono essere utilizzate le condizioni che producono stress per i roditori. Tra queste considerazioni ci sono le condizioni che producono risposte allo stress nel soggetto. La contenzione è una procedura convalidata per produrre risposte fisiologiche e comportamentali nei roditori che corrispondono agli effetti dello stress nell'uo...

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Dichiarazioni

Nessun conflitto di interessi da segnalare.

Ringraziamenti

Apprezzo il feedback editoriale fornito da Holly Rahurahu e Sam Shaffer.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
50 mL Tappo a vite per uso generico Tubo conicoGlobe Scientific6288
Pipetta monouso BacinellaFisher Scientific13-681-500
Kit ELISA per saggi CorticosteroneArborK014-H
Tubo di contenimento TailveinerBraintree ScientificRTV

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