Le commozioni cerebrali pediatriche possono provocare sequele a lungo termine con perturbazioni fisiologiche e psicologiche. Questo modello murino pediatrico di commozione cerebrale provoca neuroinfiammazione a lungo termine, alterazioni della sostanza bianca e modifiche neuronali con disfunzione comportamentale. Il modello può essere adattato a punti di impatto differenziali o commozioni cerebrali ripetute per valutare i cambiamenti della durata.
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Articolo metodologico
Un modello di commozione cerebrale pediatrica nei topi: trauma cranico chiuso con disturbi a lungo termine (CHILD)
* These authors contributed equally
In questo articolo
Sommario
Abstract
Le commozioni cerebrali e le lesioni cerebrali traumatiche lievi (mTBI) durante l'infanzia rappresentano un significativo pericolo per la salute, con molti pazienti che più tardi nella vita mostrano esiti fisiologici, neurologici e psicosociali debilitanti. I meccanismi fisiopatologici cellulari e molecolari sono relativamente sconosciuti e questa significativa lacuna preclude efficacemente la ricerca di strategie terapeutiche specifiche per mitigare le sequele croniche. Nessun singolo modello di commozione cerebrale animale ricapitola tutte le caratteristiche riportate nei soggetti umani e i modelli attuali sono progettati per rispondere a specifiche domande di ricerca. Abbiamo deciso di sviluppare una commozione cerebrale giovanile che ricapitola la sintomatologia clinica precoce e a lungo termine incontrata, definita trauma cranico chiuso con disturbo a lungo termine (CHILD). In questo modello, una forza concussiva tramite un impattatore elettromagnetico viene erogata alla testa di un topo post-natale leggero e non trattenuto (P17), consentendo la libera rotazione della testa. I topi vengono posizionati su un foglio di stagnola strettamente teso attraverso un dispositivo stereotassico e l'impattatore viene accuratamente allineato con la regione corticale mirata. L'impattatore elettromagnetico facilita la selezione della profondità, della permanenza e della durata dell'impatto per determinare la gravità della lesione. Un punto di forza di questo modello è che consente la rotazione della testa, un'importante caratteristica clinica. Dopo l'impatto, i topi vengono immediatamente monitorati per verificare il tempo di raddrizzare e il tempo di esplorare il loro ambiente, seguito dal loro ritorno alla diga. L'aumento della gravità della commozione cerebrale provoca sanguinamenti intracranici in un sottogruppo di topi. I topi possono essere monitorati di routine per il comportamento e il neuroimaging nel corso della loro vita, come desiderato. Varie gravità delle lesioni imitano la natura eterogenea delle commozioni cerebrali giovanili. L'attuale modello standard CHILD non mostra fratture craniche, nessun cambiamento osservabile di neuroimaging convenzionale (simile a quello clinico), ma porta a morte neuronale progressiva e persistente, risonanza magnetica a diffusione alterata, attività e plasticità neuronale modificate, aumento della gliosi e perturbazioni comportamentali progressive con l'età. In sintesi, questo modello CHILD imita le caratteristiche precoci e a lungo termine osservate in molti pazienti con commozione cerebrale clinica.
Introduzione
La lesione cerebrale traumatica pediatrica (TBI) è un grave problema di salute in quanto rappresenta la principale causa di visite mediche di emergenza pediatriche ed è associata a esiti di salute debilitanti più avanti nella vita. Anche il trauma cranico lieve (mTBI), che costituisce il 75% di tutti i casi di trauma cranico1, porta ad anomalie a lungo termine, tra cui disfunzioni fisiologiche, psicologiche, neurologiche e cognitive2. Nonostante l'elevata incidenza di mTBI pediatrico e i suoi significativi rischi per la salute associati, i meccanismi patologici, cellulari e molecolari che precedono i deficit cronici sono ancora poco esplorati. Questa lacuna nelle conoscenze ostacola lo sviluppo di trattamenti e metodi diagnostici efficaci per l'mTBI pediatrico.
I modelli di trauma cranico per roditori adulti includono calo di peso, impatto corticale controllato e lesioni da percussione fluida e possono essere titolati per provocare lesioni da moderate a gravi (a seconda delle misure di esito)3,4. Molti di questi modelli per adulti sono stati adattati per il trauma cranico pediatrico 5,6. Durante l'ultimo decennio, i modelli di mTBI sono stati sviluppati nei roditori con trauma cranico chiuso e con i modelli rotazionali7. Tuttavia, l'implementazione di questi modelli nello sviluppo di roditori è scarsa rispetto alla letteratura sul trauma cranico adulto8. Per affrontare la rilevanza clinica, che comprende un'ampia gamma di gravità che modellano l'eterogeneità clinica pediatrica, questo studio ha sviluppato il modello di trauma cranico chiuso con disturbo a lungo termine (CHILD). CHILD è un modello di commozione cerebrale non chirurgica e non trattenuta che utilizza topi P17, un'età di sviluppo che corrisponde al picco di mielinizzazione osservato nei bambini di 2-3 anni9. Una forza concussiva viene erogata utilizzando un impattatore elettromagnetico sulla corteccia somatosensoriale di un topo leggermente anestetizzato con isoflurano. L'impatto sulla testa non trattenuta provoca forze rotazionali sul cervello10, come riportato in molti rapporti clinici di commozione cerebrale. Coerentemente con l'mTBI clinico, il modello CHILD non porta a fratture del cranio o anomalie visibili al neuroimaging convenzionale.
Il modello CHILD presenta diversi vantaggi. In primo luogo, sono state osservate caratteristiche patologiche sia precoci che a lungo termine in CHILD, imitando le caratteristiche cliniche patologiche osservate nei pazienti con commozione cerebrale giovanile. E' stata osservata gliosi in punti temporali tardivi, risonanza magnetica alterata del tensore di diffusione e perturbazioni comportamentali progressive con l'etàdi 10,11 anni, attività neuronale modificata e plasticità11,12. È interessante notare che sono state riscontrate anche conseguenze periferiche insospettate con anomalie cardiache a lungo termine dopo una singola lesione pediatrica13. In secondo luogo, questo modello è replicabile e ha mostrato risultati comparabili tra i ricercatori e tra i laboratori13. In terzo luogo, il modello CHILD è flessibile e può essere espanso per incapsulare la natura eterogenea dei TBI. Ad esempio, studi precedenti hanno dimostrato che velocità e profondità di impatto diverse si traducono in gravità diverse10,11. Infine, un ulteriore punto di forza di questo modello è che CHILD può essere somministrato ripetutamente e può essere facilmente applicato a sedi differenziali per sondare le risposte a lesioni ripetute e identificare le regioni cerebrali vulnerabili.
Nel complesso, il modello CHILD replica l'mTBI pediatrico clinico e la commozione cerebrale e funge da strumento di ricerca per facilitare la comprensione delle caratteristiche fisiopatologiche dell'mTBI pediatrico. Sebbene nessun modello incapsula ogni aspetto delle caratteristiche descritte nei casi di trauma cranico nella vita reale, questo modello può affrontare molte delle domande di ricerca in sospeso che rimangono senza risposta.
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Protocollo
Gli esperimenti sono stati riprodotti in 2 siti, l'Università di Bordeaux (Francia) e l'Università della California Riverside (CA, USA).
A Bordeaux, tutti gli esperimenti sono stati eseguiti su topi maschi e femmine P17 C57Bl6J allevati nella struttura per animali dell'Università. I riproduttori iniziali sono stati ottenuti da una fonte commerciale e allevati in condizioni standard con un ciclo buio/luce di 12/12 ore, una temperatura di 21 °C ± 1 °C e un'umidità del 55% ± 10%, e cibo e acqua forniti ad libitum. Le procedure sperimentali sono conformi ai regolamenti del Comitato per la cura degli animali dell'Università di Bordeaux, alle leggi francesi che regolano l'uso degli animali da laboratorio (autorizzazione #29324-2021012118549817 v3), alle direttive del Consiglio europeo (86/609/CEE) e alle linee guida ARRIVE. Questo protocollo, essendo un modello lieve di lesione cerebrale traumatica, non produce dolore o angoscia. In quanto tale, non richiede alcuna gestione specifica del dolore al di fuori della normale gestione del dolore. Lo svezzamento dei cuccioli (TBI, Shams) è stato efficace a P25.
A Riverside, sono stati ottenuti commercialmente topi femmina C57Bl6J gravidi E13 e tutti gli esperimenti sono stati eseguiti sulle cucciolate risultanti in cuccioli maschi e femmine di età P17. Gli animali sono stati allevati con un ciclo di buio/luce automatizzato di 12/12 ore e una temperatura di 21 °C. Le dighe e i cuccioli avevano accesso ad libitum a cibo e acqua. Tutte le procedure sperimentali sono state approvate dall'Università della California, Riverside Institutional Animal Care and Use Committee e sono state conformi all'Animal Welfare Act e alla politica del servizio sanitario pubblico. Tutti i cuccioli (TBI, Sham) in quella struttura sono stati svezzati al P21.
I dettagli degli animali, dei reagenti e delle attrezzature utilizzate in questo studio sono elencati nella Tabella dei materiali.
1. Fasi preliminari
- Per prevenire l'ipotermia, riscaldare in anticipo la camera per l'induzione dell'anestesia e le gabbie di recupero con cuscinetti riscaldanti.
- Posizionare l'apparecchio stereotassico con l'impattatore montato a un angolo di 90°.
- Verificare che tutte le parti siano serrate e fissate correttamente e che il pistone sia saldamente avvitato al dispositivo di simulazione.
- Taglia un foglio di alluminio che si adatti all'apparato stereotassico (in questo caso, 18 cm x 30 cm). L'alluminio utilizzato qui è di qualità standard. Avvolgi il telaio stereotassico con la pellicola per formare un cuscinetto su cui verrà adagiato l'animale. Fissare la posizione e la tensione della pellicola con un normale nastro adesivo da laboratorio per sostenere il peso dell'animale.
- Accendere il controller dell'impattatore e, in funzione della gravità della lesione, impostare la velocità di impatto su 2 m.s-1 per il grado 1 (G1) o 3 m.s-1 per il grado 2 (G2) per un impatto più grave (la modifica di questo parametro influirà sulla gravità della commozione cerebrale).
- Pesa gli animali. A P17, il peso degli animali deve essere superiore a 5,9 g per i topi C57Bl6. Sono esclusi gli animali che rientrano in tale peso.
NOTA: Per alcuni studi sono stati utilizzati topi CD1 e per P17 la soglia è stata fissata a oltre 6,5 g (dati personali).
2. Procedura per lesioni cerebrali traumatiche lievi giovanili
- Anestetizzare il topo con un'esposizione di 5 minuti all'isoflurano. Impostare la composizione del gas su una miscela al 2,5% (in questo caso, il vettore è una miscela d'aria sintetica con il 21% di ossigeno) con una portata di 1,5 L/min.
NOTA: Da questo passaggio, tutte le azioni devono essere eseguite rapidamente, poiché gli animali non interessati si sveglieranno entro 5 minuti. - Posizionare la testa del mouse sotto l'impattatore. Il cucciolo dovrebbe essere distribuito a tutte le lunghezze. La punta ha un diametro di 3 mm ed è ricoperta di gomma per ridurre al minimo l'effetto del metallo sul cranio.
- Abbassare l'impattatore portando la manopola in posizione Extend.
- Abbassare approssimativamente l'impattatore e posizionare il mouse in modo che l'impattatore sia proprio tra le orecchie. Quindi, far scorrere il mouse in modo che la punta del pistone sia spostata in avanti all'equivalente di una punta del pistone e di una punta del pistone a sinistra dell'animale (vedere la Figura 1).
NOTA: Gli animali finti sono posizionati leggermente lontano dal pistone (nessuna parte dell'animale deve essere colpita). - Abbassare il dispositivo di simulazione in modo che tocchi la testa dell'animale (Figura 1E2).
- Impostare il dispositivo di simulazione su Retrazione (Figura 1E3).
- Per determinare la gravità della lesione, spostare il pistone di 1 mm verso il basso per il grado 1 (G1). Per un impatto più violento di grado 2 (G2), spostare il pistone di 3 mm verso il basso (Figura 1E4).
- Impostare il tempo di permanenza su 0,1 s indipendentemente dalla gravità (la modifica di questo parametro non influirà sulla gravità della commozione cerebrale).
- Premere Impact sulla manopola destra (Figura 1E5).
- Impostare rapidamente la manopola sinistra in posizione off in modo che il sistema non si surriscaldi. Per ulteriori informazioni, vedere il diagramma di flusso (Figura 2).
Figura 1: Posizionamento della punta del dispositivo di simulazione. (A) La punta del dispositivo di simulazione viene posizionata prima sulla linea mediana tra le orecchie. (B) La punta viene quindi spostata in avanti di 3 mm (l'equivalente del diametro di una punta). (C) Infine, la punta del pistone viene spostata di 3 mm sul lato sinistro del mouse. (D,E) Possibili posizioni della punta del dispositivo di simulazione rispetto alla canna magnetica. (D) Il dispositivo di simulazione ha 3 posizioni rispetto al corpo del pistone (neutro, retratto o esteso/impatto) con una distanza di 5 mm tra di loro. (E) Posizioni della punta del dispositivo di simulazione rispetto alla superficie del cranio nelle diverse fasi della procedura. (1) posizione del dispositivo di simulazione in posizione neutra; (2) il pistone viene spostato per toccare delicatamente il cranio dell'animale (passaggio 2.5); (3) il dispositivo di simulazione è quindi impostato per ritrarsi (passaggio 3.6); (4) l'intero corpo del dispositivo di simulazione viene spostato di x mm verso il basso (passaggio 2.7). Per il grado G1, una velocità d'urto (y) di 2 m.s-1 con 1 mm di profondità (x) per G1 o una velocità d'urto (y) di 3 m.s-1 con 3 mm (x) di profondità per G2. (5) Una volta premuto l'impatto della leva, la punta dell'impattatore si sposta di x mm sotto la superficie del cranio a una velocità y durante il tempo di permanenza dopo essere tornata in posizione neutra. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2: Diagramma di flusso CHILD. Diagramma di flusso che descrive in dettaglio i passaggi per indurre CHILD nei topi PND17 codificati a colori per indicare le diverse fasi dell'induzione della commozione cerebrale. Le fotografie dell'installazione includono (A) l'intera configurazione dell'induzione CHILD (il dispositivo per anestesia non è visibile), incluso il controller di impatto, il dispositivo stereotassico con l'impattatore e la punta posizionati sopra la carta stagnola tesa e la scatola di recupero situata sopra un termoforo. (B) Punta d'urto in gomma (3 mm) con scala. (C) Il dispositivo stereotassico con un foglio di stagnola teso attraverso il telaio stereotassico e il solenoide del dispositivo di simulazione con la punta d'impatto posizionata sopra il foglio. (D) Camera di recupero posizionata sul cuscinetto termico. (E) Il controller di impatto con due interruttori di controllo, evidenziati come nel diagramma di flusso (casella rossa = estensione/ritrazione/spegnimento; casella viola = interruttore di impatto). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
3. Follow-up post-trauma
NOTA: I seguenti passaggi possono essere videoregistrati per l'analisi offline, consentendo allo sperimentatore di eseguire CHILD su più animali di seguito. Tuttavia, dovrebbero essere effettuate valutazioni regolari e ripetute del benessere degli animali.
- Notare la durata dell'apnea, se presente (subito dopo l'impatto), e se c'è stata una rotazione della testa durante l'impatto.
- Posiziona il mouse sul fianco destro in una gabbia di recupero.
- Notare il tempo di raddrizzamento del mouse (impennamento su 4 zampe) e il tempo di ripresa di un comportamento esplorativo. In genere, i topi finti si svegliano entro 3-4 minuti e riprendono un comportamento esplorativo 3-4 minuti dopo (Figura 3). I topi bambini si svegliano entro 7-12 minuti dall'impatto (Figura 3A) e riprendono l'esplorazione entro 12-18 minuti dall'impatto (Figura 3B), in base al sesso e alla gravità dell'impatto (Figura 3A, B).
NOTA: Se l'animale interessato non riprende il suo comportamento esplorativo entro 30 minuti, l'animale viene escluso. - Una volta completamente recuperati, riporta gli animali nella loro gabbia di casa. A questo punto, il comportamento dei topi fittizi e CHILD (gravità G1 o G2) dovrebbe essere esattamente simile e i gruppi di animali non dovrebbero essere distinguibili all'interno della cucciolata.
NOTA: Gli animali possono essere mantenuti fino a 18 mesi dopo l'infortunio14 nelle condizioni indicate all'inizio dei metodi. Le valutazioni degli esiti comportamentali possono essere eseguite utilizzando una batteria di test in associazione con misurazioni MRI, imaging con miniscopio, istologia e immunoistochimica12. L'immunoistochimica per GFAP e NeuN può essere utilizzata in momenti precoci per convalidare il modello e la presenza di cambiamenti tissutali.
4. Immunoistochimica
NOTA: Un giorno dopo l'infortunio, gli animali dei gruppi G2 e sham (n = 4 topi per G2 e n = 4 per Sham) sono stati anestetizzati e perfusi transcardialmente con paraformaldeide (PFA) al 4% preparata in soluzione salina tamponata con fosfato (PBS) 0,1 M, pH 7,4 a 4 °C. I cervelli sono stati estratti10 dal cranio e immersi nella stessa soluzione di PFA durante la notte, quindi trasferiti in PBS con sodio azide (0,1%) prima del taglio. Le sezioni coronali sono state quindi preparate a 50 μm di spessore utilizzando un vibratomo. Per una lunga conservazione, le sezioni sono state poste in mezzo crioprotettivo (30% glicole etilenico e 20% glicerolo in PBS) a -20 °C fino all'uso. Per caratterizzare l'impatto della commozione cerebrale sulla gliosi cerebrale e sulla perdita neuronale, è stata eseguita un'immunoistochimica mirata a GFAP e NeuN come descritto di seguito.
- Lavare le sezioni cerebrali 4 volte per 10 minuti in PBS.
- Trasferire le sezioni in soluzione bloccante (1% BSA, 0,3% Triton X-100 in PBS) per 10 minuti a temperatura ambiente (RT).
- Incubare le sezioni per una notte a 4 °C con i seguenti anticorpi primari diluiti in soluzione bloccante: anti-GFAP di pollo (1:3000) e anti-NeuN di coniglio (1:500).
- Lavare le fette 4 volte per 10 minuti in PBS sotto agitazione.
- Quindi, trasferire le sezioni in una soluzione bloccante contenente gli anticorpi fluorescenti secondari diluiti 1:1000 per 1 ora a RT, Alexa-Fluor-488-nm capra anti-coniglio e Alexa-Fluor-568-nm capra anti-pollo.
- Lavare quindi le sezioni 4 volte per 10 minuti in PBS sotto agitazione.
- Montare le sezioni sulle guide utilizzando un mezzo di montaggio e aggiungere un vetrino coprioggetto. Conservare i vetrini a 4 °C fino all'acquisizione dell'immagine.
- Acquisizione dell'immunofluorescenza utilizzando un microscopio a epifluorescenza e un software micromanager. Utilizzare un plug-in di stitching con una lente 10x per ottenere immagini affiancate degli emisferi omolaterali e controlaterali.
NOTA: La colorazione con controllo negativo in cui l'anticorpo primario o l'anticorpo secondario è stato omesso non ha mostrato alcuna marcatura rilevabile. Per un'analisi più dettagliata delle immagini, il software Fiji15 può essere utilizzato per quantificare i parametri di immunocolorazione in varie regioni di interesse16.
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Risultati
Il modello CHILD è un modello relativamente rapido e riproducibile di mTBI nei topi pediatrici, che consente anche variazioni di gravità e posizione. I topi CHILD, come previsto, hanno mostrato tempi di recupero significativamente più lunghi da un trauma cranico chiuso (Figura 3). Quando le coorti (n = 36 femmine sham, n = 140 maschi sham, n = 30 femmine G1, n = 55 maschi G1, n = 32 femmine G2, n = 141 maschi G2) sono state aggregate, è stato osservato un ritardo nel tempo di raddrizzamento ...
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Discussione
Passaggi critici nel protocollo
Il protocollo CHILD qui descritto richiede l'uso di un impattatore elettromagnetico (Figura 2A) che (1) standardizzi i parametri di impatto (velocità, profondità, durata), (2) garantisca la riproducibilità all'interno e tra i laboratori e (3) sia prontamente disponibile in commercio. Un altro componente critico è la punta dell'impattatore che colpisce la testa del roditore. È possibile utilizzare una variet...
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Dichiarazioni
Gli autori non hanno nulla da rivelare.
Ringraziamenti
Questo metodo è stato finanziato da Eranet Neuron Neuvasc (Badaut), Agence Nationale de la Recherche Nanospace (Badaut), CNRS IRP IINOVAtion (Badaut) e NIH NINDS Grant No. 1R01NS119605 (Obenaus, Badaut) e 1RF1NS138032 (Obenaus, Territo). La Figura 1 viene creata con BioRender.com.
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Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| BSA | Sigma Aldrich Chimie S.a.r.l 80 Rue de Luzais L'lsle-d'Abeau Chesnes - BP701 38297 Saint-Quentin-Fallavier Cedex France | A7030 | |
| C57Bl6J mice | Charles River Laboratory Francia CRLF 9 Tutti. Moulin Berger, 69130 É cully, Francia | Bordeaux | |
| Impattatore elettromagnetico | Leica Biosystems, Richmond, IL USA | Impact One impattatore | |
| Microscopio a epifluorescenza | Olympus, BX41, Center Valley, PA | ||
| Glicole etilenico | Sigma Aldrich Chimie S.a.r.l 80 Rue de Luzais L'lsle-d'Abeau Chesnes - BP701 38297 Saint-Quentin-Fallavier Cedex Francia | 102466 | |
| GFAP anticorpo primario | Millipore, Billerica, MA | AB5541 | pollo anti-GFAP |
| GFAP anticorpo secondario | Molecular Probes, Invitrogen | A11034 | capra anti-coniglio AlexaFluor 488 |
| Glicerolo | Sigma Aldrich Chimie S.a.r.l 80 Rue de Luzais L'lsle-d'Abeau Chesnes - BP701 38297 Saint-Quentin-Fallavier Cedex France | G5516 | |
| Foglio di alluminio per impieghi gravosi | Kirkland | RK611 | ottenuto presso Cosco |
| Micromanager software | (NIH, USA | ||
| Anticorpo primario NeuN | AbCam, Discovery Drive, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, CB2 0AX, Regno Unito | AB128886 | coniglio |
| anticorpo secondario NeuN | Sonde molecolari, Invitrogen | A11041 | capra anti-pollo AlexaFluor 568 |
| PBS | Sigma Aldrich Chimie S.a.r.l 80 Rue de Luzais L'lsle-d'Abeau Chesnes - BP701 38297 Saint-Quentin-Fallavier Cedex France | P5493 | |
| PFA | Sigma Aldrich Chimie S.a.r.l 80 Rue de Luzais L'lsle-d'Abeau Chesnes - BP701 38297 Saint-Quentin-Fallavier Cedex France | 1.04003 | |
| Sodio azide | Sigma Aldrich Chimie S.a.r.l 80 Rue de Luzais L'lsle-d'Abeau Chesnes - BP701 38297 Saint-Quentin-Fallavier Cedex France | 26628-22-8 | |
| Cornice stereotassica - base | KOPF instruments 7324 Elmo St, Tujunga, CA 91042, É tats-Unis | 900-C | |
| Telaio stereotassico - manipolatore di elettrodi | KOPF instruments 7324 Elmo St, Tujunga, CA 91042, É tats-Unis | 960 | |
| Stereotaxic frame - u-frame | KOPF instruments 7324 Elmo St, Tujunga, CA 91042, É tats-Unis | 900-U | |
| Triton x-100 | Sigma Aldrich Chimie S.a.r.l 80 Rue de Luzais L'lsle-d'Abeau Chesnes - BP701 38297 Saint-Quentin-Fallavier Cedex France | X100 | |
| Vectashield | Vector laboratories | H-1000-10 | Mezzo di montaggio |
| Vibratome | Leica Biosystems, Richmond, IL USA | VTS1000 | |
| Laboratorio Jackson Il laboratorio Jackson 600 Main Street Bar Harbor, ME Stati Uniti d'America 04609 | UCR |
Riferimenti
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