Articolo metodologico

Stimolazione transauricolare del nervo vago e valutazione elettroencefalografica nei disturbi della coscienza

DOI:

10.3791/68062

⸱

11 luglio 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1NEUROCAP Research Group, Psychology Department and Human Neuroscience Laboratory, Faculty of Psychology and Education, Universidad Loyola Andalucia, Avenida de las Universidades, 2IRENEA, Instituto de Rehabilitación Neurológica, Fundación Hospitales Vithas, València, Spain

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Questo protocollo mira a fornire nuove informazioni metodologiche sulla neurostimolazione non invasiva, in particolare sulla stimolazione transauricolare del nervo vago (taVNS), in pazienti con disturbi della coscienza. Inoltre, viene proposto un protocollo di analisi clinica ed elettroencefalografica per valutare l'efficacia del trattamento in questa coorte, insieme alla discussione di considerazioni etiche pertinenti.

Abstract

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La tecnica di stimolazione transauricolare del nervo vago (taVNS) viene applicata metodologicamente posizionando elettrodi sulla regione auricolare, in particolare sul cimbo, sul cavolo o sul trago, per stimolare il nervo vago in modo non invasivo. Inoltre, il lobo dell'orecchio, che non è innervato dal nervo vago, può fungere da sito placebo per la stimolazione di controllo. L'intensità della stimolazione è regolata tra 0,5 e 3,0 mA, con una durata della sessione compresa tra 20 e 60 minuti, somministrata giornalmente o settimanalmente, a seconda del protocollo di studio. Il numero totale di sessioni varia a seconda del protocollo, estendendosi da poche settimane a diversi mesi. Dal punto di vista etico, la ricerca che coinvolge la taVNS deve rispettare le normative stabilite dall'Agenzia locale per i medicinali e i prodotti sanitari e le linee guida dell'Unione Europea. L'approvazione di un Comitato Etico è richiesta per gli studi che coinvolgono partecipanti sani, mentre un Comitato Etico Medico è necessario per la ricerca clinica, garantendo che vengano fornite informazioni scritte e consenso informato. Inoltre, devono essere stabiliti rigorosi criteri di esclusione per salvaguardare la sicurezza dei partecipanti, escludendo le persone in gravidanza, quelle con malattie cardiovascolari, polmonari o metaboliche, disturbi psichiatrici, epilessia, ipertensione o coloro che utilizzano farmaci che influenzano il sistema nervoso autonomo. In termini di esiti clinici, l'attuale protocollo di studio ha dimostrato risultati promettenti con taVNS in pazienti con disturbi della coscienza, mostrando un miglioramento significativo nel recupero della vigilanza e nella risposta agli stimoli. I pazienti trattati con taVNS hanno manifestato cambiamenti neurofisiologici rispetto al gruppo di controllo. Inoltre, i biomarcatori elettroencefalografici possono essere utilizzati per valutare l'efficacia del trattamento, anche in assenza di indicatori comportamentali osservabili. Questi risultati suggeriscono un significativo potenziale clinico per la taVNS nella gestione del Disturbo della Coscienza, sebbene la mancanza di normative specifiche per la taVNS sottolinei la necessità di aderire alle migliori pratiche scientifiche internazionali e di cercare il consenso sulle linee guida europee per la sua applicazione di ricerca.

Introduzione

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I disturbi della coscienza (DoC), come la sindrome da veglia non responsiva (UWS) e lo stato di minima coscienza (MCS), sono esiti gravi di lesioni cerebrali, caratterizzati da alterazione dell'eccitazione e della consapevolezza1. I pazienti con disturbi della coscienza affrontano elevati rischi medici e presentano sfide emotive, etiche e legali per le famiglie e gli operatori sanitari 2,3. I dilemmi etici riguardano principalmente l'interesse del paziente, il benessere della famiglia e il processo decisionale professionale4. Pertanto, identificare trattamenti efficaci e stabilire linee guida etiche è fondamentale in questo contesto.

Le opzioni terapeutiche rimangono molto limitate, anche se le tecniche di stimolazione cerebrale elettromagnetica sono state recentemente esplorate per il loro potenziale di modulare l'attività cerebrale e promuovere il recupero cognitivo. Tra queste tecniche, la stimolazione cerebrale profonda (DBS) e la stimolazione magnetica transcranica (TMS) hanno prodotto risultati incoerenti nel migliorare l'eccitazione e la consapevolezza nei pazienti, mentre la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) ha mostrato prove di Classe II a sostegno della sua efficacia5. La stimolazione transauricolare del nervo vago (taVNS) è un approccio terapeutico emergente e non invasivo per il trattamento dei disturbi della coscienza6. L'uso di questa tecnica di stimolazione in questa coorte di pazienti è razionalmente supportato da precedenti studi anatomici, che hanno suggerito che il ramo auricolare del nervo vago innerva specifiche regioni dell'orecchio7. Pertanto, si prevede che la stimolazione di queste aree tramite taVNS moduli l'attività del sistema nervoso autonomo e centrale, coinvolgendo le vie della serotonina e della noradrenalina che collegano le regioni chiave del cervello associate alla coscienza, come il sistema di attivazione reticolare ascendente, la rete di salienza, la rete di modalità predefinita e la rete esterna8. Inoltre, rispetto ad altre tecniche di stimolazione elettromagnetica non invasiva, come la TMS o la tDCS, taVNS sembra modulare in modo più efficace le reti cerebrali chiave associate alla coscienza, in particolare attraverso la sua via di trasmissione neurale dal basso verso l'alto9. Inoltre, vari cambiamenti neurofisiologici sono stati rilevati attraverso biomarcatori elettroencefalografici in seguito a taVNS10, rafforzando così il suo potenziale come strumento diagnostico. Sebbene la sicurezza e la fattibilità di taVNS siano state documentate negli interventi clinici11, un protocollo di stimolazione standardizzato per questa popolazione di pazienti non è stato completamente stabilito e ampiamente implementato, con la sua efficacia ancora non sufficientemente esplorata12.

Alcuni studi hanno indagato gli effetti della taVNS sui disturbi della coscienza, impiegando varie metodologie e parametri di stimolazione13. Sebbene la ricerca clinica abbia indicato miglioramenti nei pazienti trattati con taVNS, come valutato da scale comportamentali come la Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R)14, questi risultati rimangono incoerenti tra i diversi studi13. Inoltre, studi recenti hanno identificato pattern elettroencefalografici in seguito a taVNS10, suggerendo un potenziale diagnostico e prognostico nei disturbi della coscienza. Tuttavia, la ricerca sugli effetti del taVNS in questa popolazione rimane inconcludente13. Infine, i protocolli esistenti mancavano di enfasi sulle considerazioni etiche. Data la mancanza di consenso sulla parametrizzazione e su altri aspetti etici o metodologici della taVNS nei disturbi della coscienza, ulteriori ricerche sono essenziali per chiarirne l'impatto e l'efficacia in questa coorte di pazienti.

L'obiettivo primario del protocollo proposto è quello di stabilire un quadro metodologico standardizzato per l'applicazione del taVNS nei disturbi della coscienza, sottolineando sia il rigore etico che quello metodologico. Delineando i parametri di stimolazione, le linee guida etiche e le strategie di valutazione clinica, questo studio mira a facilitare la riproducibilità e rafforzare l'affidabilità di taVNS come potenziale intervento terapeutico. Come primo passo, le considerazioni etiche sono affrontate in conformità con le normative spagnole15,16 e dell'Unione Europea (UE)17,18, compresi i requisiti di consenso informato per i rappresentanti legali e le necessarie approvazioni da parte dei comitati etici e dell'Agenzia spagnola per i medicinali e i prodotti sanitari (AEMPS)19. Per garantire la sicurezza del paziente sono definiti rigorosi criteri di inclusione ed esclusione. I partecipanti devono avere una diagnosi stabile di disturbo della coscienza per almeno 28 giorni, sia UWS che MCS, e soddisfare specifici requisiti di età. I criteri di esclusione includono epilessia, disturbi cardiovascolari, metabolici o autonomici, protesi metalliche, gravidanza e farmaci che influenzano la funzione autonomica, mentre i criteri specifici per l'interruzione dello studio includono convulsioni incontrollate o infezioni gravi.

Vengono inoltre presentate le linee guida metodologiche per la ricerca taVNS nei disturbi della coscienza, comprese raccomandazioni specifiche. Il dispositivo di stimolazione deve essere in condizioni ottimali e i pazienti devono essere posizionati comodamente20. Vengono delineati diversi obiettivi di stimolazione nell'orecchio, come il trago o il cimba, insieme ai parametri del dispositivo, comprese le raccomandazioni per la frequenza, l'intensità, la durata dell'impulso e il numero di sessioni13. Allo stesso modo, vengono proposti approcci di valutazione di follow-up per valutare efficacemente l'impatto della taVNS sui disturbi della coscienza, incorporando sia scale comportamentali che metodi elettroencefalografici. Inoltre, vengono discussi i principali risultati della ricerca taVNS nei disturbi della coscienza, evidenziando il recupero nei pazienti misurato sia da scale comportamentali che da dati elettroencefalografici.

Infine, la standardizzazione del protocollo taVNS nei disturbi della coscienza potrebbe aumentarne l'impatto clinico, aiutando a identificare i parametri più efficaci e migliorando così la qualità della vita dei pazienti. Date le limitate opzioni di trattamento disponibili per questa patologia, questa tecnica rappresenta una strada promettente per migliorare gli esiti dei pazienti, a condizione che vengano seguite rigorose linee guida metodologiche ed etiche. Inoltre, questo metodo è particolarmente adatto per i clinici e i ricercatori che lavorano sulla neuromodulazione nei disturbi della coscienza, in particolare durante le fasi croniche e stabili, come delineato dai criteri di inclusione ed esclusione sopra menzionati. È anche rilevante per coloro che sono interessati al monitoraggio comportamentale e neurofisiologico per valutare le risposte al trattamento.

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Protocollo

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Questo protocollo di studio è stato approvato dal Comitato Etico Regionale (Comité Ético de Investigación Clínica Sevilla Sur, Hospital Universitario Virgen de Valme, Nº 0271-N-23), il 27 febbraio 2024. Lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki (1964) e le sue successive modifiche. Inoltre, è stato ottenuto il consenso informato dai rappresentanti legali di tutti i pazienti partecipanti. I criteri di inclusione richiedevano una diagnosi di disturbo della coscienza per almeno 28 giorni, classificato come UWS o MCS, e un'età compresa tra i 18 e i 70 anni. I criteri di esclusione includevano la presenza di disturbi cardiovascolari, metabolici o autonomici, epilessia, condizioni psichiatriche, impianti metallici (ad esempio, pacemaker, impianti cocleari), gravidanza o l'uso di farmaci che influenzano la funzione autonomica. I reagenti e le attrezzature utilizzate in questo studio sono elencati nella Tabella dei materiali.

1. Questioni etiche e considerazioni preliminari

  1. Considerare le questioni etiche, informate dalle normative internazionali e dalle linee guida generali per l'integrità scientifica stabilite da istituzioni rispettabili in Europa e in Spagna15,16.
  2. Ottenere l'approvazione di un Comitato Etico locale o di un Comitato Etico Medico e l'autorizzazione dell'AEMPS o dell'agenzia locale. Se sono necessarie modifiche, presentare una versione rivista del protocollo di ricerca per una nuova approvazione.
  3. Divulgare tutti i potenziali conflitti di interesse, comprese le relazioni finanziarie o personali, i brevetti e qualsiasi vantaggio significativo relativo allo studio.
  4. Includere tutte le informazioni pertinenti sulle tecniche e le procedure di ricerca in un consenso informato scritto, che i partecipanti o i loro rappresentanti legali devono accettare o revocare volontariamente in qualsiasi momento. Assicurati che le informazioni siano chiare, accessibili e complete, coprendo la natura, lo scopo, i benefici e i rischi dello studio.
  5. Anonimizzare i dati che potrebbero identificare i partecipanti e non trasferirli ad altri progetti o ricercatori, né utilizzarli per scopi diversi da quelli specificati nel protocollo approvato.
  6. Se l'anonimizzazione non è possibile per motivi giustificati, eseguire procedure di pseudonimizzazione per impedire ai ricercatori di accedere a dati personali identificabili.
  7. Informare i partecipanti o i loro rappresentanti legali sulle finalità e sul trattamento dei loro dati personali, nonché sui loro diritti.
  8. Utilizzare il modulo standardizzato di segnalazione dei casi (CRF) per raccogliere sistematicamente dati clinici e demografici pertinenti, affrontando al contempo le considerazioni etiche21.
  9. Organizzare i file di dati secondo la Brain Imaging Data Structure (BIDS)22 e le sue estensioni 23,24,25,26,27,28,29, garantendo una nomenclatura, formati e un'archiviazione strutturati adeguati.
  10. Utilizza archivi sicuri, come Research Electronic Data Capture (REDCap), per l'archiviazione e la condivisione sicura dei dati, se necessario.
  11. Progettare il protocollo di ricerca come uno studio controllato randomizzato (RCT) e registrarlo in un registro degli studi clinici, aderendo alle linee guida delineate negli standard consolidati di segnalazione degli studi (CONSORT)30 e negli elementi del protocollo standard: raccomandazioni per gli studi interventistici (SPIRIT)31.
  12. Dividere i pazienti in gruppi distinti per eziologia (TBI o non TBI) e diagnosi (MCS o UWS), incluso un gruppo di controllo sano.
  13. Assegnare i pazienti a gruppi sperimentali e di controllo in base al fatto che ricevano un trattamento con taVNS o una stimolazione di controllo, utilizzando l'assegnazione casuale quando possibile.
  14. Implementare un design crossover in cui tutti i pazienti ricevono taVNS, trattando inizialmente un gruppo mentre l'altro funge da controllo. Dopo un periodo di washout, invertire i ruoli dei gruppi, consentendo al precedente gruppo di controllo di ricevere il trattamento (Figura 1).
  15. Condurre un test statistico per gli effetti di carryover per valutare la validità del design del crossover, aiutando a identificare potenziali distorsioni derivanti da squilibri di base, effetti di washout incompleti o problemi di integrità dell'accecamento32.
  16. Applicare una strategia di mascheramento per prevenire qualsiasi influenza inconscia sui risultati, idealmente utilizzando un approccio in doppio cieco in cui un organizzatore valuta i gruppi di pazienti, mentre sia lo sperimentatore che i pazienti rimangono inconsapevoli.
  17. Valutare l'efficacia dell'accecamento dopo l'intervento chiedendo ai partecipanti, agli sperimentatori o ai medici quale tipo di trattamento di controllo o di trattamento taVNS reale ritengono sia stato somministrato. Quindi, calcola la statistica κ di Cohen e il test χ2 per rilevare potenziali associazioni tra la distribuzione della stimolazione effettiva e percepita33.
    NOTA: Questo passaggio può essere seguito solo nei pazienti responsivi e nei partecipanti sani, nonché negli sperimentatori e nei medici, ma non nei pazienti non responsivi.
  18. Calcolare la dimensione del campione richiesta per un test della famiglia F ANOVA a misure ripetute che valuti sia le interazioni all'interno del soggetto che tra i soggetti, utilizzando l'analisi di potenza a priori con una dimensione dell'effetto media (0,25) e una probabilità di errore alfa di 0,05.
    NOTA: Un esempio di utilizzo del software è fornito nella Figura 1 supplementare.
  19. Considera il numero di gruppi, in genere due in base alla diagnosi (MCS o UWS) o all'eziologia (TBI o No-TBI), e due in base al fatto che ricevano stimolazione (sperimentale) o meno (controllo), il che porta a quattro possibili combinazioni di gruppi. Inoltre, tenere conto del numero di misurazioni, assicurandosi di avere almeno una sessione prima della stimolazione e un'altra dopo, anche se si raccomandano ulteriori misurazioni di follow-up.
  20. Considerare alcuni criteri di inclusione prima di selezionare i pazienti, come una diagnosi clinica di UWS persistente o MCS a seguito di una lesione cerebrale acquisita, con una valutazione clinica stabile per quattro settimane. Adeguare questi criteri se lo studio viene condotto durante la fase acuta dei disturbi della coscienza (<28 giorni). Inoltre, si consiglia una fascia di età compresa tra 18 e 70 anni20, sebbene ciò non sia obbligatorio e possa variare a seconda dell'obiettivo dello studio.
  21. Escludere i pazienti con protesi metalliche, come pacemaker o impianti cocleari, e gli individui con una storia di disturbi cardiovascolari, convulsioni, dolore all'orecchio o altre controindicazioni. Inoltre, escludere coloro che sono incinte, dipendenti da alcol o droghe illecite o che assumono farmaci con potenziali effetti epilettogeni20.
  22. Descrivere dove verrà condotto lo studio clinico, ad esempio in un singolo ospedale, associazioni specifiche per disturbi della coscienza o centri accademici, con una collaborazione multicentrica consigliata per ottenere un campione più rappresentativo di pazienti.

2. Aspetti metodologici della taVNS nei disturbi della coscienza

  1. Seguire le raccomandazioni generali per l'applicazione di taVNS nella sperimentazione20.
  2. Posizionare comodamente i pazienti su una sedia o su un letto, come dettato dai requisiti clinici, assicurandosi che la loro testa sia adeguatamente sostenuta. Utilizzare cinghie o cuscini aggiuntivi per mantenere una postura stabile ed evitare spostamenti durante la stimolazione.
  3. Garantire l'integrità del dispositivo prima di iniziare qualsiasi protocollo di stimolazione ispezionando gli elettrodi per segni di usura e disinfettandoli con alcol.
  4. Selezionare la regione appropriata sull'orecchio per stimolare il ramo auricolare del nervo vago nel gruppo sperimentale, posizionando tipicamente l'anodo sul cymba 34,35,36.
    NOTA: Mentre molti protocolli raccomandano di stimolare il cymba sinistro 37,38,39,40 per la sicurezza cardiaca, è stata applicata anche la stimolazione bilaterale, contemporaneamente 41,42,43,44 o sequenzialmente 45. Altri protocolli suggerivano di mirare alla conca44 o al trago46 sinistro (Figura 2).
  5. Utilizzare la stessa configurazione nel gruppo di controllo come nel gruppo sperimentale, ma senza stimolazione elettrica, con intensità molto bassa 39,40,41 o mirando al lobo dell'orecchio 35,45.
    NOTA: La scelta della stimolazione di controllo dipende dall'effetto che si desidera rilevare. Testare diversi valori di intensità nella stessa posizione del gruppo sperimentale aiuta a determinare se la stimolazione è necessaria per produrre l'effetto, mentre stimolare il lobo dell'orecchio con la stessa intensità aiuta a valutare se il ramo auricolare del nervo vago è necessario32.
  6. Pulisci la pelle dell'orecchio con una salvietta impregnata di alcol per rimuovere oli o detriti ed evita il trucco o gli orecchini.
  7. Applicare uno strato sottile di gel o pasta conduttiva prima di posizionare gli elettrodi sulla pelle, assicurandosi che non venga applicata una pressione eccessiva sull'area stimolata per evitare disagio.
  8. Collegare gli elettrodi al dispositivo di stimolazione, rispettando il codice colore per l'anodo (rosso) e il catodo (nero).
  9. Posiziona l'anodo sull'area mirata, come de cymba, trago o cavum conchae, e il catodo sul lobo dell'orecchio.
  10. Verificare che entrambi gli elettrodi rimangano in posizione senza spostarsi durante la stimolazione.
  11. Selezionare la parametrizzazione appropriata del dispositivo taVNS (Figura 3).
  12. Determinare una durata della sessione di 30 minuti 36,39,41,42,43,46, sebbene siano state proposte anche durate di 20 minuti 44,45, 45 minuti35, 60 minuti38 o anche 4 oree 34,37.
  13. Selezionare un ciclo di lavoro di 30 s on e 30 s off 34,35,37,38,41, con una forma d'onda sinusoidale 39,41,46 o quadratica 34,38 e un'ampiezza dell'impulso compresa tra 200 μs e 500 μs 34,35,36,37,38,39, 40,41,46, sebbene altri protocolli abbiano utilizzato impulsi molto brevi di 30 μs47 o impulsi più lunghi fino a 1 ms 43,44.
  14. Esplora le diverse frequenze di stimolazione che vanno da 1 Hz a 100 Hz per ottenere risposte ottimali44, con 20 Hz 36,39,40,41,42,43,46 e 25 Hz 34,35,38 che sono i più comunemente usati.
  15. Utilizzare un'intensità di corrente iniziale di 3 mA20, ma ridurla se il punteggio NCS-R48 aumenta di tre punti dopo la stimolazione, l'ossigenazione del sangue scende al 95% o la frequenza cardiaca aumenta del 20%47. Diversi studi hanno stabilito diversi intervalli di intensità di corrente, come 4-6 mA 36,42,43, 1-1,5 m44,47, 0,2-1,5 mA34 o 0,5-1 mA47. Inoltre, sono state utilizzate intensità di corrente singola di 1 mA38, 1,5 mA46, 2 mA41 o 3 mA35.
    NOTA: Un esempio di utilizzo del dispositivo taVNS è fornito nella Figura 2 supplementare.
  16. Riparametrizzare o interrompere prontamente la stimolazione se si osservano effetti collaterali, se il paziente avverte disagio o se il dispositivo avverte di una stimolazione non ottimale.
  17. Rimuovere gli elettrodi dopo la sessione di stimolazione, pulire eventuali residui di gel conduttivo da entrambe le orecchie e sterilizzare il dispositivo con alcol.

3. Tempi di stimolazione

  1. Decidi il numero di sessioni taVNS da applicare, da una sessione giornaliera per 5 giorni35 a 6 mesi (180 sessioni)34.
    NOTA: Un protocollo comune prevede 40 sessioni, somministrate una volta45 o due volte al giorno, 5 giorni alla settimana per 4 settimane38,46, anche se alcuni protocolli hanno anche proposto 48 sessioni, due volte al giorno, 6 giorni alla settimana per 4 settimane 39,40,41. Ulteriori studi hanno raccomandato un totale di 56 sessioni, una volta al giorno per otto settimane37 o due volte al giorno per 4 settimane36,42, con un protocollo che suggerisce fino a 100 sessioni in 50 giorni43.
  2. Lascia un ritardo di 12-24 ore tra le sessioni taVNS20.

4. Valutazione comportamentale

  1. Utilizzare scale comportamentali per valutare la coscienza nei pazienti con disturbi della coscienza, valutando le risposte cognitive e attentive per monitorare l'efficacia di taVNS durante le valutazioni di follow-up, dove i cambiamenti osservati dopo la stimolazione possono indicare l'efficacia del trattamento.
  2. Decidi quale scala comportamentale utilizzare, con la Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R) che è lo strumento più utilizzato per valutare la coscienza e la capacità di risposta nei pazienti, che vanno da 0 a 23 punti in sei dimensioni basate su risposte comportamentali standardizzate14.
  3. Collocare i pazienti comodamente in una stanza tranquilla, ben illuminata e priva di distrazioni per garantire una valutazione accurata.
  4. Condurre una valutazione iniziale per identificare potenziali risposte spontanee, con ogni risposta intenzionale attraverso gli elementi della scala e ripetuta tre volte per garantire la riproducibilità49.
  5. Stabilire un intervallo appropriato tra gli elementi della scala, poiché le risposte comportamentali possono essere lente49.
  6. Completa l'intero protocollo in modo completo, anche in assenza di risposte apparenti, con valutazioni condotte in momenti diversi da vari professionisti per garantire la coerenza49.

5. Valutazioni elettroencefalografiche

  1. Utilizzare le valutazioni elettroencefalografiche per integrare il comportamento, identificando variazioni di potenza, frequenza, ampiezza, latenza o topografia come indicatori di modelli distinti di elaborazione cerebrale nei pazienti che seguono taVNS50.
  2. Seguire le linee guida per la ricerca elettroencefalografica clinica51,52.
  3. Conduci sessioni di registrazione in una stanza specializzata con illuminazione morbida e uniformemente distribuita, evitando luci dirette o ombre dure e mantenendo livelli di illuminazione tra 100-200 lux per garantire il comfort e prevenire interferenze con la procedura. Inoltre, mantenere la temperatura ambiente tra 20 °C e 25 °C (68 °F e 77 °F) per condizioni ottimali.
  4. Diamo un caloroso benvenuto a tutti i pazienti, fornendo una spiegazione completa e concisa degli obiettivi dello studio, delle procedure e delle istruzioni dettagliate.
  5. Posizionare i pazienti su una comoda sedia o reclinarli su un letto, in base alle loro esigenze cliniche.
  6. Stabilire un montaggio corretto secondo le specifiche del produttore del dispositivo, utilizzando un intervallo consigliato di 16-64 elettrodi secondo il sistema 10-20.
  7. Posizionare il cappuccio dell'elettrodo con il canale Cz centrato lungo gli assi orecchio-orecchio e nasion-inion, evitando qualsiasi disagio per il paziente e considerando le potenziali lesioni.
  8. Riempire gli elettrodi con gel conduttivo o soluzione salina, come specificato dal produttore, e utilizzare uno stuzzicadenti per rimuovere i peli per garantire un contatto ottimale con il cuoio capelluto.
  9. Collegare l'amplificatore al computer di acquisizione tramite Bluetooth, Wi-Fi o cavo.
  10. Mantenere la frequenza di campionamento dell'acquisizione a un minimo di 500 Hz, con impedenza mantenuta al di sotto di 10 kΩ applicando ulteriore gel o rimuovendo i peli, se necessario.
  11. Assicurarsi che i pazienti rimangano il più immobili possibile, con lo sguardo fisso su un punto specifico dello schermo, e applicare il protocollo di facilitazione dell'eccitazione se si osservano segni di sonnolenza.
  12. Eseguire la stimolazione del paradigma su un computer separato collegato al sistema di registrazione o, se si preferisce, utilizzare un singolo computer con un monitor aggiuntivo.
  13. Condurre un periodo di riposo senza stimolazione controllata per 3-5 minuti, in base alla qualità visiva della registrazione, preferibilmente con gli occhi aperti, anche se può essere fatto anche con gli occhi chiusi.
    NOTA: Un esempio di utilizzo del software di registrazione elettroencefalografica è fornito nella Figura 3 supplementare.
  14. Progettare un paradigma uditivo percettivo stravagante53 per suscitare processi cerebrali in un software dedicato, utilizzando vari stimoli presentati attraverso altoparlanti che sono bloccati nel tempo a registrazioni elettroencefalografiche con trigger specifici.
    NOTA: Un esempio di utilizzo del software di progettazione paradigmatica è fornito nella Figura 4 supplementare.
  15. Presentano toni acuti devianti (1500 Hz) in modo casuale, costituendo idealmente circa il 25% degli stimoli, accanto a toni bassi standard (1000 Hz) che costituiscono il restante 75%, con un intervallo di 1500 ms tra gli stimoli e un'intensità di 60-70 dB.
  16. Condurre il paradigma inizialmente in una condizione passiva, richiedendo solo che il partecipante si occupi della sequenza del paradigma senza impegnarsi in alcun compito attivo.
  17. Ripetere il paradigma, istruendo i pazienti a contare mentalmente gli stimoli devianti per coinvolgere i processi cognitivi volontari come parte di una condizione attiva54.
    NOTA: Questo processo deve seguire un protocollo strutturato che includa istruzioni verbali chiare e indicazioni specifiche per mantenere il coinvolgimento del paziente, come incoraggiare il conteggio mentale o la concentrazione attiva sugli stimoli target.

6. Monitoraggio del trattamento

  1. Sviluppare valutazioni appropriate per valutare l'efficacia a lungo termine di taVNS, considerando la disponibilità, i ritmi circadiani e i livelli di eccitazione dei pazienti (Figura 4).
  2. Eseguire una valutazione comportamentale ed elettroencefalografica iniziale immediatamente prima della stimolazione per stabilire con precisione la condizione basale del paziente, idealmente con un intervallo di 5 giorni prima della procedura di stimolazione.
  3. Effettuare ulteriori valutazioni comportamentali settimanali per l'intera durata della stimolazione 37,39,41,46 e potenzialmente valutazioni giornaliere 34.
  4. Effettuare un'altra valutazione comportamentale ed elettroencefalografica immediatamente dopo la fine del periodo di stimolazione, preferibilmente 5 giorni dopo il suo completamento35.
  5. Facoltativamente, eseguire valutazioni immediatamente prima e dopo la prima e l'ultima sessione di taVNS per monitorare attentamente gli effetti specifici della stimolazione35.
  6. Stabilire un follow-up strutturato dopo il periodo di stimolazione per valutare la durata dei suoi effetti, comprese valutazioni settimanali durante i primi46 o il secondo mese34, seguite da valutazioni ogni 3 mesi per un massimo di 1 anno45.
  7. Se i pazienti lasciano l'istituto in cui viene condotta la ricerca, organizzare colloqui telefonici con i loro parenti per valutare i progressi funzionali dei pazienti da uno a tre mesi dopo il periodo di stimolazione 35,39,41.

7. Elaborazione dei dati elettroencefalografici

  1. Interpola topograficamente i canali danneggiati, con un massimo consigliato del 10% dei canali55. Rifiutare la registrazione se questa percentuale viene superata.
  2. Facoltativamente, è possibile eseguire il downsampling del segnale a 250 Hz per migliorare la velocità di elaborazione.
  3. Segmentare i dati in epoche di uguali dimensioni, con una durata di 1 s per lo stato di riposo e da 200 ms prima a 1000 ms dopo gli stimoli per il paradigma uditivo, anche se questi intervalli possono essere regolati a seconda del paradigma utilizzato.
  4. Applicare la correzione di base ai primi 100 ms per lo stato di riposo e al periodo di pre-stimolo di 200 ms per il paradigma uditivo.
  5. Filtrare i dati in sequenza, preferibilmente utilizzando un filtro notch gaussiano a 50 Hz con risposta all'impulso finito (FIR), un filtro passa-alto da 0,1 Hz a 0,5 Hz e un filtro passa-basso da 30 Hz a 60 Hz.
  6. Ispezionare la presenza di potenziali artefatti derivati dal filtro durante questa fase per assicurarsi che il segnale rimanga autentico.
  7. Rifiuta gli artefatti visivamente e in modo semiautomatico, utilizzando una soglia di tensione consigliata di ±80 μV, ed escludi i frammenti di durata superiore a 100 ms con ampiezze inferiori a 0,5 μV.
  8. Facoltativamente, rifare riferimento al segnale utilizzando la media di tutti gli elettrodi come nuovo riferimento.
  9. Condurre l'analisi dei componenti indipendenti per identificare potenziali segmenti non correlati all'attività cerebrale, come le palpebre o l'attività muscolare, in base alla forma, alla frequenza e alla topografia dei componenti.
  10. Esegui una trasformata di Fourier veloce alla massima risoluzione sulla registrazione in stato di riposo e calcola la potenza assoluta media e la potenza relativa nelle bande di frequenza Delta (0,5-4 Hz), Theta (4-8 Hz), Alpha (8-14 Hz), Beta (14-30 Hz) e Gamma (>30 Hz).
  11. Fare la media del segnale in tutte le prove in modo indipendente sia per gli stimoli devianti che per quelli standard nella registrazione del paradigma uditivo, garantendo un minimo di 20 prove per ogni tipo di stimolo56,57, anche se si raccomanda un minimo di 30 prove. Inoltre, se lo si desidera, è possibile applicare un filtro passa-basso con una gamma di 10 Hz per attenuare il segnale.
  12. Definire la componente di negatività del disallineamento (MMN) come la deflessione negativa più pronunciata nel segnale medio tra 100 ms e 300 ms dopo l'insorgenza dello stimolo58, definendo la componente P300 come la deflessione positiva più prominente che si verifica tra 250 ms e 800 ms dopo l'insorgenza dello stimolo59.
  13. Utilizzare l'elettrodo con l'ampiezza più alta per la componente del potenziale correlato all'evento come riferimento di latenza per gli altri elettrodi e rilevare visivamente il punto di inflessione appena prima del componente.
  14. Calcolare l'ampiezza picco-picco come la differenza tra l'ampiezza assoluta del componente e il precedente punto di flesso60.
  15. Raccogli i valori di latenza, topografia, ampiezza assoluta e ampiezza picco-picco dei diversi componenti per ulteriori analisi.
  16. Raggruppare i valori degli elettrodi dell'analisi di cui sopra, sia dallo stato di riposo che dal paradigma uditivo, in cluster corrispondenti alle regioni fronto-centrale, parieto-occipitale e sinistra e destra di interesse.
    NOTA: Un esempio di utilizzo del software di analisi dell'elettroencefalografia è fornito nella Figura 5 supplementare.

8. Statistiche

  1. Riporta dati individuali dettagliati in tabelle o grafici a dispersione per garantire la trasparenza e facilitare un'interpretazione più dettagliata della variabilità tra i partecipanti.
  2. Eseguire un test di normalità sui dati utilizzando il test di Shapiro-Wilk se la dimensione del campione è inferiore a 50, o il test di Kolmogorov-Smirnov se la dimensione del campione è maggiore di 50.
  3. Se la normalità è confermata, eseguire una misurazione ripetuta ANOVA, trattando le sessioni di valutazione come fattori all'interno del soggetto e i gruppi di pazienti come fattori tra i soggetti, considerando i valori delle valutazioni comportamentali, la registrazione dello stato di riposo o le potenziali caratteristiche correlate all'evento sia per gli stimoli devianti che per quelli standard. Quindi, condurre analisi post-hoc, come Bonferroni o Tukey, con un livello di significatività impostato a p < 0,05. Se la normalità non viene rispettata, utilizzare invece un test di Friedman.
    NOTA: Un esempio di utilizzo del software di analisi statistica è fornito nella Figura 6 supplementare.
  4. Calcola la dimensione dell'effetto e applica metodi statistici aggiuntivi, come modelli misti lineari, tecniche bootstrap o approcci bayesiani, se appropriato.
  5. Indicare chiaramente se ogni analisi è stata condotta in modo confermativo o esplorativo in base allo stato di pre-registrazione. Se un endpoint è stato preregistrato, riportare i risultati come conferma. In caso contrario, classificarli come esplorativi per facilitare l'interpretazione dei risultati.

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Risultati

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Valutazioni comportamentali
Diversi risultati sono stati documentati dopo taVNS in individui con disturbi della coscienza che seguivano un protocollo simile, la cui fattibilità, sicurezza ed efficacia sono state inizialmente convalidate in uno studio condotto dal nostro gruppo di ricerca46. Questo studio ha incluso sei pazienti con UWS e otto pazienti con MCS sottoposti a taVNS, con valutazioni CRS-R condotte al basale, dopo quattro settimane di trattamento e a un follow-up di ...

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Discussione

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La stimolazione transauricolare del nervo vago è una tecnica promettente e non invasiva per il trattamento dei disturbi della coscienza. Tuttavia, la mancanza di consenso su procedure e protocolli etici complica gli sforzi per chiarire i veri effetti di questa tecnica di stimolazione in questa coorte dipazienti 12.

La cura dei pazienti con disturbi della coscienza presenta diverse sfide etiche e considerazioni legali che richiedono un'...

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Dichiarazioni

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Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Ringraziamenti

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Tutti i pazienti dell'Ospedale IRENEA-Vithas Sevilla Aljarafe, insieme ai loro parenti e a tutti i professionisti, meritano un riconoscimento speciale per il loro inestimabile supporto durante il completamento di questa ricerca. Inoltre, questo studio è stato condotto nell'ambito del progetto DOC-BOX Marie Skłodowska-Curie Actions (#101131344).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
64 elettrodi Active TwoBioSemihttps://www.biosemi.com/products.htmApparecchio di registrazione per elettroencefalografia
ActiCHamp Plus / BrainAmp 64 MRplusProdotti per il cervellohttps://brainvision.com/products/Apparecchio di registrazione per elettroencefalografia
Analizzatore di visione cerebrale 2.0Prodotti per il cervellohttps://brainvision.com/products/analyzer-2/Software di analisi per elettroencefalografia
EASY-Clip / RELIfit-Tragus / RELI-StickSoterix Medicalhttps://soterixmedical.com/research/tavnsDispositivo taVNS
Elettro GelGruppo TelicG-10Gel elettroencefalografico
Enobio/ StartimNeuroelettricahttps://www.neuroelectrics.com/Apparecchio di registrazione per elettroencefalografia
E-PrimeStrumenti software psicologicihttps://pstnet.com/products/e-prime/Software di progettazione paradigmatico
G*PotenzaUniversità t Dü Sseldorfhttps://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpowerSoftware statistici
g.NAUTILUSG.Techttps://www.gtec.at/Apparecchio di registrazione per elettroencefalografia
JY-VNS-200Tecnologia medica Jingyihttps://www.jingyimed.com/Dispositivo taVNS
MATLab e EEGLabMathWorkshttps://www.mathworks.com/products/matlab.htmlSoftware di analisi per elettroencefalografia
NemosCerbomed / Tecnologie tVNShttps://t-vns.com/Dispositivo taVNS
Nicolet MonitorNicolet / Natus Medical Incorporatedhttps://natus.com/es/neuro/monitor-nicolet/Apparecchio di registrazione per elettroencefalografia
ParasymParasymhttps://www.parasym.co/Dispositivo taVNS
PitoneFondazione del software Pythonhttps://www.python.org/Software di analisi per elettroencefalografia
RFondazione R per il calcolo statisticohttps://www.r-project.org/Software statistici
SDZ-IIBFabbrica di apparecchi medici di Suzhou / Hwato http://www.hwato-med.com/Dispositivo taVNS
SPSSIBMhttps://www.ibm.com/es-es/products/spss-statisticsSoftware statistici
StatisticaStatSofthttps://www.statsoft.de/en/data-science-applications/tibco-statistica/Software statistici
taVNS501Dispositivo medico Changzhou Rishenahttps://www.rishena.com/?l=enDispositivo taVNS
TEN-20BionicoD-04-00WVPasta conduttiva elettroencefalografica
TENS-200AEveryway Medical Instruments Co., LtdE200A16A000144Dispositivo taVNS

Riferimenti

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