Articolo metodologico

Modello murino di dissezione dell'aorta toracica indotta da β-aminopropionitrile orale e infusione sottocutanea di angiotensina II

DOI:

10.3791/68232

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16 maggio 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Cardiovascular Surgery, Tianjin Medical University General Hospital, 2Department of Biopharmaceutics, Tianjin Key Laboratory of Technologies Enabling Development of Clinical Therapeutics and Diagnostics, School of Pharmacy, Tianjin Medical University, 3Department of Physical and Rehabilitation Medicine, Tianjin Medical University General Hospital

In questo articolo

Sommario

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Questo protocollo fornisce una procedura dettagliata e passo-passo per l'induzione della dissezione dell'aorta toracica nei topi. In particolare, include il calcolo preciso delle dosi richieste di β-aminopropionitrile e angiotensina II, la procedura per il riempimento della pompa osmotica e la tecnica di impianto della pompa osmotica.

Abstract

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La dissezione dell'aorta toracica (TAD) è una malattia cardiovascolare altamente fatale che manca di un trattamento medico efficiente. La replicazione di modelli animali di fisiopatologia TAD è essenziale per studiare i meccanismi intrinseci della TAD. Il modello TAD ampiamente utilizzato indotto dal β-aminopropionitrile (BAPN, un inibitore irreversibile e attivo della lisilossidasi) nei topi ha il limite di un tasso di successo incoerente. Questo protocollo descrive in dettaglio un modello murino modificato di TAD indotto da BAPN orale combinato con infusione sottocutanea di angiotensina II (Ang II). Dopo quattro settimane di somministrazione di BAPN seguite da 24 ore di infusione di Ang II, è stato indotto in modo affidabile un modello murino con caratteristiche simili al TAD umano e il tasso di successo della costruzione del modello TAD è stato significativamente migliorato. La BAPN orale inibisce la reticolazione di elastina e collagene, provocando la distruzione della struttura della parete aortica e inducendo in una certa misura la dilatazione aortica e la formazione di dissezione. La successiva induzione di Ang II aggrava ulteriormente la degenerazione della parete aortica, favorendo così l'insorgenza di TAD. Di conseguenza, la combinazione di BAPN e Ang II rappresenta un approccio raffinato alla costruzione di un modello murino di TAD, offrendo uno strumento prezioso per esplorare la patogenesi e i potenziali approcci terapeutici per la TAD.

Introduzione

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La dissezione dell'aorta toracica (TAD) è una grave malattia aortica causata da una lacerazione intimale dovuta a sanguinamento all'interno della parete dell'aorta toracica, con conseguente separazione degli strati della parete aortica, il sangue che entra nella media della parete aortica, formando un falso lume e causando pressione sul vero lume 1,2,3. Studi epidemiologici suggeriscono che l'incidenza della TAD è compresa tra 7 e 9 casi per 100.000 persone all'anno4. Attualmente, si ritiene che la patogenesi della TAD sia causata dalla struttura e dall'emodinamica anormali dei mezzi aortici e fattori come l'ipertensione, la dislipidemia e la malattia vascolare ereditaria aumentano il rischio di TAD5. L'intervento chirurgico rimane l'opzione terapeutica primaria per la TAD. Tuttavia, a causa degli elevati rischi perioperatori, esplorare la patogenesi della TAD e i metodi di intervento precoce per ritardarne la progressione è di notevole importanza per migliorare la prognosi della TAD. Poiché è molto difficile ottenere campioni umani ed eseguire esperimenti direttamente sull'uomo, è necessario stabilire modelli animali di TAD che imitino le caratteristiche del TAD umano.

Negli ultimi decenni, molti modelli animali di aneurisma aortico (AA) sono stati ampiamente riportati. Tuttavia, ci sono ancora pochi studi sull'istituzione di modelli TAD; alcuni ricercatori hanno persino considerato la TAD come un sottoprodotto del modello animale AA6. Infatti, dato che la TAD deriva da una lesione intimale iniziale dell'aorta toracica seguita da una rapida espansione del falso lume, questa significativa differenza nel meccanismo distingue la TAD dall'aneurisma aortico7. Ad oggi, la dissezione aortica dei roditori indotta da β-aminopropionitrile (BAPN) è il modello più utilizzato di TAD. BAPN, un inibitore specifico e irreversibile della lisil ossidasi, inibisce la reticolazione delle fibre elastiche e delle fibre di collagene nella parete aortica, ed è ampiamente utilizzato in modelli animali di dissezione aortica 8,9,10. Nella maggior parte dei casi, il BAPN è stato aggiunto all'acqua potabile dei topi per costruire modelli di TAD, e una combinazione di BAPN e angiotensina II (Ang II) tramite pompa osmotica è stata riportata per costruire modelli di TAD11,12. Tuttavia, questi metodi per la costruzione di modelli TAD non sono descritti in dettaglio. A causa delle differenze nei ceppi di topo, nella somministrazione di BAPN e nella concentrazione e durata di Ang II, l'incidenza e l'estensione delle lesioni TAD sono rimaste instabili in diversi esperimenti. Pertanto, c'è un urgente bisogno di un metodo stabile per costruire modelli di TAD sui topi.

Qui, questo protocollo descrive in dettaglio, passo dopo passo, un metodo semplice e di grande successo che utilizza una combinazione di acqua integrata con BAPN e pompa osmotica Ang II per la costruzione di un modello TAD murino. Questo protocollo è applicabile alla maggior parte dei laboratori ed è facile da imparare, consentendo anche ai ricercatori senza esperienza nella costruzione di modelli murini di eseguirlo in modo coerente.

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Protocollo

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I protocolli sugli animali sono stati approvati dal Comitato Istituzionale per la Cura e l'Uso degli Animali dell'Università di Medicina di Tianjin (Numero di approvazione TMUaMEC 2022036). In questo studio sono stati utilizzati topi maschi C57BL/6J di tre settimane. I dettagli dei reagenti e delle attrezzature utilizzate sono elencati nella Tabella dei materiali.

1. Mantenimento e raggruppamento degli animali

  1. Alleva i topi con il cibo di manutenzione standard. Usa topi di tre settimane per questo studio.
  2. Assegnare in modo casuale i topi al gruppo di controllo (Controllo), al gruppo BAPN orale (BAPN), al gruppo BAPN orale e al gruppo di infusione salina (BAPN + soluzione salina) e al gruppo di infusione orale BAPN e Ang II (BAPN + Ang II) (Figura 1). Fornire ai topi del gruppo di controllo acqua potabile normale.
  3. Fornire ai topi del gruppo BAPN acqua potabile integrata con BAPN alla dose di 1 mg/g/giorno per 4 settimane. Infondere i topi del gruppo BAPN + Ang II con Ang II (1 ng/g/min) e i topi del gruppo BAPN + soluzione salina con una quantità equivalente di soluzione salina per 24 ore dopo 4 settimane di somministrazione orale di BAPN.

2. Preparazione per l'acqua potabile integrata con BAPN

  1. Fornire ai topi acqua potabile integrata con BAPN per 4 settimane consecutive dopo 3 giorni di alimentazione adattativa, impostando 1 giorno come ciclo di induzione.
  2. Pesa i topi in ogni gabbia per calcolare la quantità di BAPN necessaria nell'acqua potabile.
  3. Registrare il volume d'acqua (vol) di ciascuna gabbia nell'ultimo giorno.
  4. Per garantire un'adeguata assunzione di acqua, utilizzare 1,3 volte il volume d'acqua giornaliero (1,3 x vol) della quantità di acqua per un ciclo a induzione. Di conseguenza, sciogliere 1,3 volte il peso richiesto di BAPN nel volume calcolato di acqua potabile. Il metodo di calcolo dettagliato e un esempio sono riportati nella Tabella 1.
    NOTA: I topi a questa età sono ancora in un periodo di rapida crescita. Si raccomanda di registrare quotidianamente il volume di assunzione di acqua dei topi durante il periodo di induzione del modello e di cambiare ogni giorno l'acqua potabile integrata con BAPN nella gabbia. Per evitare la decomposizione del BAPN, avvolgere la bottiglia in un foglio di alluminio per proteggerla dalla luce.

3. Calcolo della massa Ang II

  1. Pesare ogni topo e calcolare la massa Ang II richiesta per l'esperimento in base al peso corporeo massimo.
  2. Utilizzare il modello di calcolo (Tabella 2) per calcolare la massa Ang II necessaria per l'esperimento.
  3. Calcolare la massa di Ang II necessaria per 130 μL di soluzione di Ang II per topo, poiché ogni pompa richiede circa 100 μL.
  4. Utilizzare il modello di calcolo (Tabella 3) per calcolare il volume di riempimento della soluzione di Ang II e della soluzione salina necessari per l'esperimento.

4. Scioglimento di Ang II

  1. Conservare la polvere liofilizzata di Ang II in un flaconcino sigillato a -80 °C. Per evitare la condensa dell'umidità, lasciare che l'Ang II si equilibri a temperatura ambiente e quindi centrifugarlo prima di aprirlo.
  2. Pesare la quantità calcolata di Ang II in una microprovetta sterile utilizzando una bilancia analitica.
  3. Aggiungere il volume calcolato di soluzione fisiologica normale nella microprovetta contenente l'Ang II liofilizzato e agitare accuratamente fino a completa dissoluzione.
  4. Preparare la soluzione di Ang II necessaria separatamente per ciascun topo su un banco pulito in base al peso corporeo. Capovolgere la microprovetta per assicurarsi che la soluzione sia ben miscelata.

5. Riempimento della pompa osmotica

  1. Ricavare le due parti della pompa osmotica dalla confezione e preparare la pompa utilizzando strumenti sterili per evitare il rischio di infezione.
  2. Pesare ogni pompa, compreso il corpo della pompa e il moderatore di flusso, con una bilancia analitica. Registra i dati e usali per calcolare il rapporto di riempimento.
  3. Collegare la provetta di riempimento a una siringa sterile da 1 mL appena aperta e aspirare con cura la soluzione di Ang II preparata sopra descritta, facendo attenzione a non aspirare bolle d'aria.
  4. Tenere il tubo di riempimento in posizione rivolta verso l'alto e rimuovere con cautela eventuali bolle d'aria dalla siringa. Mantenere questa posizione per evitare che bolle d'aria entrino nel tubo di riempimento.
  5. Inserire delicatamente l'estremità del tubo di riempimento nell'apertura nella parte superiore della pompa osmotica fino a quando non può essere inserita ulteriormente.
  6. Tenere la pompa osmotica in posizione verticale e premere lentamente lo stantuffo della siringa. Una volta che la soluzione di Ang II appare all'uscita, fermarsi immediatamente e rimuovere con cautela il tubo di riempimento.
  7. Inserire con cautela e lentamente il moderatore di flusso nell'apertura della pompa osmotica fino a quando non è visibile alcuno spazio tra il moderatore di flusso e la parte superiore della pompa. Rimuovere l'eccesso di soluzione di Ang II con carta assorbente sterile.
  8. Pesare la pompa carica su una bilancia analitica e registrarla. La differenza di peso della pompa prima e dopo l'infusione è la massa della soluzione caricata di Ang II.
  9. Calcola il tasso di riempimento utilizzando la seguente formula:
    Velocità di riempimento = (massa della pompa piena - massa della pompa vuota) / (volume standard) x 100%
    NOTA: Il volume di riempimento deve essere superiore al 90% del volume standard indicato sul foglio di istruzioni. In tal caso, il riempimento ha esito positivo. In caso contrario, la pompa deve essere svuotata e riempita.
  10. Immergere le pompe riempite in soluzione fisiologica sterile a 37 °C con la testina del moderatore sollevata per almeno 6 ore fino all'impianto.

6. Procedura chirurgica per l'impianto della pompa

  1. Autoclavare tutti gli strumenti chirurgici, comprese forbici, emostatici, pinzette, pinze per aghi e aghi da sutura, 24 ore prima dell'impianto della pompa.
  2. Posizionare il topo in una camera di induzione anestetica con isoflurano all'1,5%-2% a una velocità di flusso di 2 L/min e stabilizzare il topo per 2 minuti. Radere i peli del topo in un'area di circa 2 cm × 1 cm sulla pelle medio-scapolare.
    NOTA: Poiché la risposta del topo all'isoflurano è variabile, potrebbe essere necessario regolare la concentrazione per mantenere stabile l'anestesia.
  3. Posizionare il mouse in posizione prona con il naso nel cono del naso collegato alla macchina per anestesia isoflurano. Applicare un unguento veterinario sugli occhi per prevenire la secchezza durante l'anestesia. Assicurarsi che il mouse non risponda agli stimoli dolorosi prima e durante l'impianto della pompa.
  4. Disinfettare la pelle dorsale tre volte con iodoforo medico.
  5. Praticare con cura un'incisione trasversale di circa 1 cm sulla pelle utilizzando un bisturi.
  6. Afferrare delicatamente il margine incisale con una pinza curva e sezionare senza mezzi termini il tessuto sottocutaneo con un altro paio di pinze curve per creare una tasca per la pompa. Assicurarsi che la tasca sia sufficientemente grande da consentire alla pompa di muoversi liberamente.
  7. Inserire la pompa piena nella tasca sottocutanea con la testina del moderatore del flusso posizionata verso l'estremità caudale del topo. Lasciare spazio sufficiente per chiudere l'incisione ed evitare di allungare eccessivamente la pelle.
  8. Una volta impiantata la pompa, allineare ordinatamente il margine incisale e chiudere la pelle con suture 6-0 non assorbibili.
    NOTA: Ispezionare attentamente il sito dell'incisione per assicurarsi che la ferita sia completamente chiusa e che la pompa non prema direttamente contro l'incisione.
  9. Pulire nuovamente l'incisione con iodoforo e applicare localmente il gel anestetico di lidocaina al 5% utilizzando un batuffolo di cotone sterile. Disattivare l'isoflurano (0%).

7. Cura degli animali postoperatoria

  1. Monitora attentamente i topi dopo l'impianto della pompa e mettili in una gabbia di recupero insieme a una coperta riscaldata elettricamente.
  2. Lascia che i topi si riprendano da soli in una gabbia calda per almeno 20 minuti fino a quando non si svegliano, quindi rimettili nella loro gabbia originale.
  3. Osservare i topi ogni ora per le prime 6 ore dopo l'intervento chirurgico. Per le successive 18 ore, osserva i topi a intervalli di 6 ore. Raccogliere immediatamente i campioni se i topi sono in uno stato moribondo o muoiono durante la somministrazione di Ang II.

8. Prelievo, fissaggio, pulizia e imaging delle aorte

  1. Anestetizzare topi di tutti i gruppi sperimentali con isoflurano e poi sacrificarli mediante lussazione cervicale alla fine dello studio.
  2. Metti i topi in posizione supina e fissali su una piastra per topi. Praticare un'incisione addominale inferiore ed estenderla attraverso la parete toracica fino a quando le cavità toraciche e addominali non sono completamente esposte.
    1. Praticare immediatamente una piccola incisione nell'atrio destro, inserire una siringa sterile nel ventricolo sinistro e iniettare lentamente circa 10 ml di soluzione salina tamponata con fosfato ghiacciato (PBS) attraverso il ventricolo sinistro fino a quando i polmoni e il fegato diventano bianchi.
  3. Successivamente, eseguire la resezione dei polmoni, del fegato, della milza e dell'intestino. Esporre completamente l'intera aorta e misurare il diametro massimo dell'aorta toracica utilizzando un calibro digitale. Sezionare l'aorta dal cuore e sezionare tutti i rami arteriosi e le arterie iliache comuni per raccogliere l'intera aorta.
  4. Fotografare l'aorta con una fotocamera digitale, conservarla in paraformaldeide al 4% per 24-48 ore e incorporarla in paraffina per il sezionamento.
    NOTA: Fare attenzione a evitare lesioni al tratto intestinale, in quanto potrebbero interferire con l'analisi dei tessuti.
  5. Tagliare le sezioni di paraffina aortica ad uno spessore di 3-5 μm utilizzando un microtomo, quindi eseguire la deceratura e l'idratazione. Colorare le sezioni con ematossilina ed eosina (H&E) ed Elastic-Van Gieson (EVG) utilizzando i rispettivi kit di colorazione secondo le istruzioni del produttore.

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Risultati

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Un totale di 70 topi maschi C57BL/6J, di età pari o superiore a 3 settimane, sono stati inclusi in questo studio e assegnati in modo casuale a quattro gruppi: Controllo (n = 10), BAPN (n = 20), BAPN + Soluzione salina (n = 20) e BAPN + Ang II (n = 20). Nel gruppo BAPN, 11 topi su 20 hanno sviluppato dissezione dell'aorta toracica (TAD) 28 giorni dopo la somministrazione di BAPN, con 4 topi che sono morti per rottura aortica. Nel gruppo BAPN + soluzione salina, 12 topi su 20 hanno sviluppa...

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Discussione

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A causa della limitata comprensione della dissezione dell'aorta toracica (TAD) pericolosa per la vita, la creazione di modelli animali stabili è essenziale per esplorare i meccanismi molecolari alla base dell'insorgenza e della progressione della TAD. β-aminopropionitrile (BAPN), un inibitore della lisil ossidasi, è ampiamente utilizzato nei modelli di TAD nei roditori perché interrompe la reticolazione di collagene ed elastina, indebolendo così la parete aortica e aumentando la sua susc...

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Dichiarazioni

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Gli autori di questo manoscritto non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Ringraziamenti

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Questo lavoro è stato sostenuto da una sovvenzione della National Natural Science Foundation of China (82370299) e dal Tianjin Key Medical Discipline (Specialty) Construction Project (TJYXZDXK-060B).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Sale di 3-amminopropionitrile fumaratoSigma-AldrichVisualizzazione del materiale A3134
Bilancia analiticaRadwagCOME 220.R2
Macchina per anestesiaFornitore verificato - Shanghai Renyi Biological Technology Co., Ltd.MSS-3
Angiotensina IIMCEHY-13948
C57BL/6J Topi maschiGemPharmatechN000013
Dieta ChowSibeifu Beijing Biotechnology Co., LtdCodice SPF-F02-002
Serbatoio dell'acqua elettrotermico a temperatura costanteFornitore verificato - Yiheng Technical Co., Ltd.DK-8D
Kit di colorazione EVGDistretto di SolarbioG1590
Prisma GraphPadBlocco graficoVersione 10.0.2
H& E Kit di colorazioneServicebioG1076
EmostaticoFornitore verificato - Shinva Medical Instrument Co., Ltd.ZH240RN
IsofluranoRWDR510-22-10
MicrotuboAxygen Scientific, Inc.MCT-150-C
Pinza per aghiFornitore verificato - Shinva Medical Instrument Co., Ltd.ZM234R/RN/RB
Pompa osmoticaAlzet1003D
ParaformaldeideServicebioG1101
PBS, 1xServicebioG4202
SalinoServicebioG4702
BisturiFornitore verificato - Shinva Medical Instrument Co., Ltd.ZB084R/RN
ForbiceFornitore verificato - Shinva Medical Instrument Co., Ltd.ZC480RN/RB/RNj/RNh
StereomicroscopioLeicaEZ4
SuturaFornitore verificato - Jinhuan Medical Supplies Co., Ltd.F604
PinzettaFornitore verificato - Shinva Medical Instrument Co., Ltd.ZO022RB

Riferimenti

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