Riconoscere e trattare la catatonia nella sindrome di Kleefstra

Sommario

La sindrome di Kleefstra è una rara condizione genetica con numerosi effetti sul funzionamento dell'organismo. La comorbilità psichiatrica nella sindrome di Kleefstra è comune, anche se le segnalazioni sono state limitate. Questo manoscritto evidenzia l'importanza dell'identificazione e del trattamento tempestivi della catatonia in un adolescente con sindrome di Kleefstra.

Abstract

La sindrome di Kleefstra è una malattia genetica rara (meno di 1 su 1.000.000) associata a una mutazione del gene eucromatico dell'istone lisina metiltransferasi 1 del nono cromosoma. Questo gene controlla la produzione dell'enzima, l'istone metiltransferasi 1, che ha un impatto diffuso sulla capacità del corpo di funzionare. Ci sono numerosi impatti fisiologici delle anomalie genetiche associate alla sindrome di Kleefstra, comprese le comorbidità psichiatriche e comportamentali. Una di queste comorbidità è la Catatonia. La catatonia è una sindrome neuropsichiatrica associata a disturbi psicomotori, con individui che sembrano essere ipocinetici o, meno comunemente, ipercinetici. È definito da una raccolta di sintomi che vanno da cambiamenti nella comunicazione, nei movimenti e nei comportamenti. Sebbene i casi clinici in letteratura siano inesistenti, è noto che la catatonia è associata alla sindrome di Kleefstra. Inoltre, il trattamento efficace della catatonia associata a Kleefstra non è stato ancora riportato. Questo caso descrive un maschio di 17 anni con una storia di sindrome di Kleefstra e catatonia che è stato trattato con successo con Lorazepam programmato. La discussione di un caso del genere in letteratura è importante per aiutare altri fornitori a diagnosticare e trattare in modo appropriato questa condizione psichiatrica spesso trascurata in pazienti con sindromi genetiche complesse.

Introduzione

La sindrome di Kleefstra (9q34.3 Microdeletion Syndrome) è una malattia genetica rara causata dall'aploinsufficienza^{del gene} eucromatico dell'istone lisina metiltransferasi 1 (EHMT1). La sindrome è caratterizzata da una varietà di dismorfismi, differenze dello sviluppo come la disabilità intellettiva (ID) e il disturbo dello spettro autistico (ASD) e altre condizioni di comorbilità².

Le comorbidità della sindrome di Kleefstra includono, tra le altre, perdita dell'udito, difetti cardiaci congeniti, malattia da reflusso gastroesofageo, anomalie renali e convulsioni². Altre associazioni degne di nota includono l'aumento della prevalenza di diverse comorbidità psichiatriche durante e dopo l'adolescenza³. Questi includono aggressività, impulsività, disturbi del sonno, regressione funzionale, disturbi psicotici/dell'umore e catatonia¹.

La catatonia è una grave sindrome neuropsichiatrica caratterizzata da movimenti e comportamenti che limitano le attività della vita quotidiana e impattano negativamente sulla qualità della vita⁴. La catatonia può inoltre causare complicanze gravi e pericolose per la vita a causa dell'instabilità autonomica e dell'ipertermia⁵. Altri esiti gravi della catatonia includono trombosi venose profonde, embolie polmonari, carenze nutrizionali, rabdomiolisi, ulcere da pressione, decondizionamento e contratture. Gli esiti negativi della catatonia benigna e maligna rendono vitale il trattamento precoce 6,7,8,9,10,11.

Il trattamento di prima linea della catatonia sono le benzodiazepine. Si ipotizza che la catatonia abbia un'associazione con la diminuzione dell'attività dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA)⁷. Il marcato miglioramento che i pazienti sperimentano dopo l'inizio del trattamento con benzodiazepine, che aumenta l'attività del GABA, supporta questa associazione⁷. Si stima che la risposta alle benzodiazepine sia compresa tra il 65 e il 100% e si verifichi entro pochi giorni dall'inizio del trattamento. È stato dimostrato che un trattamento ritardato o incoerente riduce la risposta alle sole benzodiazepine e può richiedere un'ulteriore gestione farmacologica o una regolare terapia elettroconvulsivante (ECT)⁷. Data la ridotta risposta al trattamento ritardato, l'identificazione precoce è fondamentale.

Mentre le linee guida per il trattamento forniscono una guida per molte comorbidità della sindrome di Kleefstra, le informazioni riguardanti le comorbidità psichiatriche sono scarse ^2,5,6. Attualmente non ci sono segnalazioni sul trattamento della catatonia in un paziente con sindrome di Kleefstra. Un rapporto ha discusso due pazienti adulti con sindrome da apatia prominente, osservazione di segni motori tra cui rigidità e stereotipie delle dita, che li hanno portati a ottenere un punteggio positivo sulla scala di valutazione della catatonia di Bush-Francis (BFCRS)³. Tuttavia, questi sintomi persistevano per un periodo di molti anni; pertanto, una diagnosi di catatonia è stata considerata inappropriata. Inoltre, per un paziente, l'uso di benzodiazepine è risultato inefficace per i sintomi di presentazione³. Le benzodiazepine sono il trattamento di prima linea accettato per la catatonia.

La BFCRS è una scala sviluppata per la diagnosi e il monitoraggio dei sintomi catatonici. È comunemente usato come strumento per aiutare nella gestione della Catatonia. Si tratta di una scala di 23 item, con le prime 14 domande che fungono da strumento di screening. Valuta i sintomi catatonici come definiti dal Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, 5a^{edizione (} DSM-V). Punteggi più alti sono rappresentativi di una maggiore preoccupazione per la Catatonia.

Questo caso evidenzia i sintomi e il trattamento della catatonia in un paziente con sindrome di Kleefstra. Sebbene gli strumenti diagnostici e il trattamento della catatonia del paziente discusso fossero tipici, questa presentazione del caso porta consapevolezza su una diagnosi trascurata nei soggetti con sindrome di Kleefstra. Inoltre, questo caso descrive il successo del trattamento della Catatonia, associata alla sindrome di Kleefstra, con benzodiazepine in contrasto con precedenti rapporti in letteratura. Da notare, quelli con complessità dello sviluppo neurologico esemplificano i sintomi della BFCRS senza che questo sia indicativo della Catatonia. Questa presentazione del caso serve come guida per distinguere tra i sintomi di base associati a un disturbo dello sviluppo neurologico e la vera Catatonia.

Presentazione del caso

Il signor J si presentava come un maschio di 17 anni con una storia di sindrome di Kleefstra (delezione di 9q34.3) che si presentava alla clinica psichiatrica ambulatoriale con un peggioramento dei "comportamenti simili al congelamento". La sua storia medica era significativa per le condizioni associate alla sindrome di Kleefstra, tra cui il disturbo dello spettro autistico (ASD) e la disabilità intellettiva (ID). Prima della pubertà, il paziente aveva una comunicazione di una sola parola con il linguaggio verbale e la gestualità. È stato descritto come un individuo curioso che si impegnava nel mondo che lo circondava ed era in grado di mantenere le sue attività quotidiane con una leggera assistenza. Nei due anni precedenti la valutazione psichiatrica iniziale, i genitori hanno riferito che il signor J ha sviluppato movimenti della parte superiore del corpo che sono stati descritti come "scatti" e lunghi periodi intermittenti in cui sembrava congelato. Questi periodi di essere insolitamente aumentavano sia in frequenza che in durata, fino a quando non era "sempre congelato". Altri comportamenti notati includevano la progressiva diminuzione dell'assunzione di cibo (che richiedeva ai genitori di nutrire il paziente con le mani fino a quando non richiedeva una dieta completamente liquida), difficoltà con la deglutizione con conseguente soffocamento, perdita di qualsiasi linguaggio verbale e incapacità di partecipare a qualsiasi attività della vita quotidiana. Il paziente faceva anche "una strana faccia imbronciata tutto il tempo" e l'ecolalia e l'ecoprassia al basale non erano più osservate. La genetica e la neurologia erano state consultate prima della valutazione psichiatrica e il paziente era stato sottoposto a normali esami metabolici e infettivi con un elettroencefalogramma (EEG) che mostrava un rallentamento senza evidenza di attività convulsiva, rispettivamente. I genitori avevano provato il cannabidiolo di Charlotte's Web in modo intermittente senza alcun miglioramento dei sintomi.

Alla presentazione psichiatrica iniziale alla clinica di cure specialistiche neuropsichiatriche del centro medico accademico, il paziente ha dimostrato ritardo psicomotorio, aveva un contatto visivo limitato e non era interattivo. Un BFCRS è stato completato da uno psichiatra curante e il paziente ha ottenuto un punteggio di 17 con sintomi tra cui immobilità/stupore, mutismo, sguardo, postura/catalessi, astinenza e apparire motoriamente bloccato. È stato completato uno studio ambulatoriale sul lorazepam e il signor J è stato titolato a una dose di Lorazepam 2 mg tre volte al giorno senza l'inizio di altri farmaci (Figura 1). Dodici mesi dopo l'inizio del trattamento, con i successivi punteggi BFCRS completati dallo stesso psichiatra curante, il BFCRS del signor J era sceso a un punteggio di 4, con ritorno del linguaggio verbale, impegno nelle attività della vita quotidiana e tolleranza di una normale dieta solida.

Diagnosi, valutazione e pianificazione:

Il signor J aveva sintomi di base associati ad ASD e ID, tuttavia, aveva un cambiamento acuto nei comportamenti che influiva sulla sua capacità di svolgere le attività della vita quotidiana, una diminuzione dell'assunzione orale, movimenti rallentati e posture strane. È stato avviato uno studio sul lorazepam con una risposta positiva e, pertanto, il paziente è stato proseguito con il Lorazepam programmato con un miglioramento continuo (Figura 1). Sulla base della presentazione clinica del paziente, dei punteggi BFCRS e della risposta positiva al Lorazepam, il team era fiducioso in una diagnosi di Catatonia.

Protocollo

Questo studio è stato approvato dalla revisione del consiglio istituzionale dell'Università del Colorado per la presentazione del caso. Il consenso per la pubblicazione del caso è stato ottenuto dal tutore del paziente.

1. Stabilire la linea di base

1. Vagliatura
   1. I cambiamenti nei comportamenti del paziente sono stati discussi con il paziente e la famiglia per lo screening della catatonia. Le domande di screening specifiche per i comportamenti catatonici includevano immobilità, mutismo, contatto visivo, atteggiamenti, smorfie, manierismi, rigidità, negativismo, ritiro e caratteristiche correlate.
   2. Viene sottolineata l'importanza delle alterazioni comportamentali che differiscono nettamente dalla linea di base stabilita dal paziente con la famiglia.
      NOTA: Lo screening dovrebbe prestare particolare attenzione a comportamenti come stereotipie, ecoprassia/ecolalia e scarso contatto visivo, che sono comuni nei pazienti con ASD con o senza la presenza di Catatonia.
2. Esame
   1. Durante la discussione con lo psichiatra, sono stati coinvolti sia il paziente che la famiglia. Lo psichiatra ha valutato la presenza di comportamenti catatonici e ha tentato di suscitarli utilizzando il BFCRS¹². La scala utilizzata disponibile in commercio è inclusa nel file supplementare 1¹³.
   2. L'eccitazione è definita come "iperattività estrema, costante irrequietezza motoria apparentemente non intenzionale che non è attribuita all'acatisia o all'agitazione diretta a un obiettivo"⁴. Il paziente è stato osservato e valutato per questo comportamento, ma non si è presentato con eccitazione.
   3. L'immobilità/stupore è definita come "estrema ipoattività, immobile, minimamente reattiva agli stimoli"⁴. Il paziente non mostrava praticamente alcuna interazione con il mondo esterno, ma non era stuporoso e rispondeva agli stimoli.
   4. Il mutismo è definito come "verbalmente non reattivo o minimamente reattivo"⁴. L'impegno verbale è stato valutato durante le interazioni con lo psichiatra e la famiglia. Il paziente ha pronunciato meno di 20 parole in 5 minuti.
   5. Lo sguardo fisso è definito come "sguardo fisso, poca o nessuna scansione visiva dell'ambiente, diminuzione del battito delle palpebre"⁴. Il paziente ha mantenuto lo sguardo per più di 20 secondi con occasionali spostamenti di attenzione.
   6. La postura/catalessi è definita come "mantenimento spontaneo di posture, comprese quelle banali (ad esempio, seduti/in piedi per lunghi periodi senza reagire)"⁴. Il paziente ha mostrato una postura banale mentre era seduto e ha mantenuto questa postura senza muoversi durante la visita di 90 minuti.
   7. La smorfia è definita come "mantenimento di strane espressioni facciali"⁴. Il paziente ha mantenuto una strana espressione facciale per durate superiori a 1 minuto.
   8. L'ecoprassia/ecolalia è definita come "imitare il movimento/discorso dell'esaminatore"⁴. L'esaminatore ha messo una mano sulla testa e ha valutato l'imitazione delle parole pronunciate ad alta voce. Non è stata osservata ecoprassia o ecolalia.
   9. La stereotipia è definita come "attività motoria ripetitiva, non diretta a un obiettivo"⁴. Non è stata osservata alcuna stereotipia.
   10. I manierismi sono definiti come "movimenti strani e intenzionali con anomalie nell'atto in sé"⁴. Non sono stati osservati manierismi.
   11. La verbosità è definita come "ripetizione di frasi o frasi"⁴. Non è stata osservata alcuna verbosità.
   12. La rigidità è definita come "mantenimento di una postura rigida nonostante gli sforzi per essere spostati"⁴. Lo psichiatra ha tentato di muovere il braccio del paziente senza istruzioni. Il paziente è rimasto immobile ma si è mosso senza opporre resistenza.
   13. Il negativismo è definito come "resistenza apparentemente immotivata alle istruzioni o ai tentativi di spostare/esaminare il paziente con un comportamento contrario"⁴. Lo psichiatra tentò di muovere il braccio del paziente con le istruzioni. Non è stato notato alcun comportamento contrario e il paziente non rispondeva alle indicazioni.
   14. La flessibilità cerosa è definita come "paziente che offre resistenza iniziale al riposizionamento e poi consente il cambiamento"¹². L'esaminatore ha spostato l'avambraccio del paziente per valutare questa caratteristica. La flessibilità cerosa era assente.
   15. L'astinenza è definita come "rifiuto di mangiare, bere e/o stabilire qualsiasi contatto visivo"⁴. I genitori hanno riportato un'assunzione orale minima e un'interazione che durava più di 1 giorno.
   16. L'impulsività è definita come "comportamento improvviso e inappropriato"⁴. Non sono stati osservati comportamenti impulsivi.
   17. L'obbedienza automatica è definita come "cooperazione esagerata con la richiesta dell'esaminatore o continuazione spontanea del movimento richiesto"⁴. L'esaminatore ha chiesto al paziente di tirare fuori la lingua per una puntura di spillo. L'obbedienza automatica era assente.
   18. Mitgehen sta alzando il braccio in risposta a una leggera pressione del dito nonostante le istruzioni contrarie⁴. Una leggera pressione sul dito non ha suscitato Mitgehen.
   19. Gegehalten è la resistenza automatica al movimento passivo⁴. Il movimento passivo del braccio non rivelò alcun Gegehalten.
   20. L'ambitendenza è descritta come l'apparire "motoriamente bloccata in un movimento indeciso ed esitante"⁴. Il paziente mostrava ambito, fermandosi a volte nel mezzo dei movimenti (seduto e in piedi).
   21. Il riflesso di presa è stato testato premendo il palmo. Non è stato osservato alcun riflesso di presa.
   22. La perseveranza è definita come "tornare ripetutamente sullo stesso argomento o persistere con il movimento"⁴. Non è stata osservata alcuna perseveranza. Il paziente è rimasto in silenzio e immobile durante la valutazione.
   23. La combattività è stata valutata attraverso l'osservazione. Non è stato osservato alcun comportamento aggressivo o combattivo.
   24. L'anomalia autonomica è stata valutata misurando la temperatura, la pressione sanguigna, il polso, la frequenza respiratoria e la presenza di diaforesi. I segni vitali erano normali per l'età, senza diaforesi.
3. Punteggio
   1. Per completare il BFCRS sono state utilizzate le informazioni del paziente e della famiglia, le osservazioni comportamentali e i risultati specifici dell'esame. Punteggi più alti sono stati interpretati come indicativi di un numero e di una gravità maggiori dei comportamenti catatonici, mentre punteggi più bassi indicavano comportamenti catatonici minori e meno gravi. I risultati della valutazione iniziale sono illustrati nella Figura 1.

2. Iniziazione al lorazepam

1. Inizio del trattamento
   1. Con un punteggio BFCRS elevato e dopo aver discusso i rischi, i benefici e le alternative con il paziente e la famiglia, il trattamento è stato iniziato con Lorazepam orale 1 mg tre volte al giorno (TID).
2. Educazione familiare
   1. L'educazione sui sintomi catatonici è stata fornita alla famiglia utilizzando il BFCRS, come dimostrato in precedenza. Alla famiglia è stato consigliato di monitorare questi sintomi e tenere traccia dei cambiamenti di gravità a casa utilizzando il BFCRS.
   2. La famiglia è stata istruita sui potenziali effetti collaterali delle benzodiazepine, inclusa la sedazione, utilizzando i dati di studi farmacologici¹⁴.

3. Valutazione di follow-up

1. Tempistica della valutazione
   1. Il paziente è stato rivalutato dallo psichiatra a intervalli di 1-2 mesi. Le valutazioni sono state condotte con il paziente e la famiglia in ambito clinico.
2. Discussione
   1. Come nella fase 1.1, sono stati discussi la persistenza o i cambiamenti nei comportamenti dopo l'inizio della benzodiazepina un mese prima. L'attenzione è stata posta sui comportamenti catatonici e sui potenziali effetti collaterali del trattamento con benzodiazepine. L'efficacia del trattamento è stata valutata incorporando osservazioni familiari di cambiamenti comportamentali nell'ambiente domestico.
3. Esame
   1. Il passaggio 1.2 è stato ripetuto.
4. Punteggio
   1. Il passaggio 1.3 è stato ripetuto utilizzando le informazioni provenienti dalla famiglia e dall'esame clinico per completare il BFCRS. Il nuovo punteggio era 12, riflettendo osservazioni di immobilità/stupore, mutismo, sguardo, catalessi, rigidità, ritiro, obbedienza automatica e ambitendenza.
5. Confronto con il basale
   1. Il nuovo punteggio è stato confrontato con il punteggio basale prima del trattamento con lorazepam. Una diminuzione del punteggio BFCRS ha indicato una risposta alla terapia con benzodiazepine.

4. Titolazione e valutazione di follow-up

1. Aggiustamento della dose
   1. La famiglia ha riportato un miglioramento del punteggio BFCRS e dei comportamenti domestici. La famiglia è stata interrogata sull'insorgenza di effetti collaterali del lorazepam come la sedazione. In assenza di questi effetti collaterali e a seguito di discussione e consenso informato, il dosaggio di lorazepam è stato aumentato a 2 mg TID.
2. Rivalutazione
   1. Linea temporale
      1. Le successive rivalutazioni sono state programmate ed eseguite a intervalli di 1-2 mesi.
   2. Discussione ed esame
      1. I passaggi 3.3 e 3.4 sono stati ripetuti nelle visite successive.
   3. Punteggio
      1. Il passaggio 3.4 è stato ripetuto e sono stati ottenuti nuovi punteggi BFCRS. Questi punteggi sono presentati nella Figura 1.
   4. Valutazione degli effetti collaterali
      1. La famiglia è stata interrogata in merito alla presenza di effetti collaterali del lorazepam a casa, come la sedazione. Se sono stati segnalati effetti collaterali che hanno avuto un impatto negativo sulla qualità della vita o sull'umore, il dosaggio di lorazepam è stato ridotto di 1 mg.
   5. Successivi aumenti del dosaggio
      1. In assenza di preoccupazioni segnalate riguardo agli effetti collaterali del lorazepam e con punteggi BFCRS migliorati rispetto alle valutazioni precedenti, il dosaggio di lorazepam è stato aumentato di 1 mg TID.
3. Dosaggio di mantenimento
   1. Punteggio
      1. Alla sesta visita, il punteggio BFCRS era 5 per immobilità/stupore, mutismo, sguardo fisso e postura. Il dosaggio di lorazepam in quel momento era di 2 mg TID, come mostrato nella Figura 1.
   2. Confronto con i punteggi passati
      1. Il punteggio di 5 è stato confrontato con le visite precedenti, dimostrando una variabilità minima rispetto alla quarta visita (punteggio di 5 per immobilità/stupore, mutismo, sguardo fisso e postura) e alla quinta visita (punteggio di 6 per immobilità/stupore, mutismo più pronunciato, sguardo fisso e postura).
   3. Confronto con il basale
      1. La famiglia è stata interrogata sui comportamenti di base con la sindrome di Kleefstra. La famiglia ha confermato che il paziente era tornato al basale prima dell'insorgenza dei sintomi della catatonia.
   4. Dosaggio
      1. Il paziente è stato mantenuto con un dosaggio di lorazepam di 2 mg TID. Le successive rivalutazioni sono state programmate a intervalli di 3 mesi.

Risultati

La BFCRS è stata utilizzata per valutare il grado di risposta al trattamento. L'aumento del punteggio indicava un aumento del numero di sintomi catatonici o della loro gravità. Al contrario, le diminuzioni del punteggio indicavano una diminuzione del numero di sintomi catatonici o della loro gravità. La diminuzione del punteggio BFCRS di questo paziente (Figura 1) dimostra il successo complessivo del trattamento della catatonia con benzodiazepine. Con il trat...

Discussione

Questo articolo evidenzia il miglioramento dei sintomi della catatonia a seguito del trattamento con Lorazepam in un adolescente con sindrome di Kleefstra e catatonia associata. La risposta al trattamento è stata monitorata utilizzando la Bush-Francis Catatonia Rating Scale (BFCRS), una valutazione ampiamente utilizzata, convalidata e affidabile per la catatonia. È importante notare che, delle scale disponibili per la valutazione della catatonia, solo una è diretta alle popolazioni pedia...

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Scala di valutazione della catatonia di Bush-Francis	Il dottor George Bush e il dottor Andrew Francis	N/A	Scala utilizzata per valutare le presenze e la gravità dei sintomi della catatonia
Lorazepam	N/A	N/A	Medicazione