Un protocollo computazionale basato sulla risonanza magnetica per l'analisi della morfologia e dell'emodinamica della placca in pazienti con stenosi dell'arteria carotidea

Summary

La valutazione della stenosi dell'arteria carotide interna (ICA) si basa sulla stima della stenosi percentuale, che non tiene conto dei fattori di rischio fisiologicamente rilevanti per l'ictus, come la composizione della placca e l'emodinamica. Questo protocollo sfrutta la risonanza magnetica quantitativa e la fluidodinamica computazionale per caratterizzare la composizione e l'emodinamica della placca ICA.

Abstract

L'attuale valutazione e gestione della stenosi dell'arteria carotide interna (ICA) si basa sulla stima della percentuale di stenosi tramite ecografia duplex (DUS) o angiografia con tomografia computerizzata (CTA), che non tiene conto dei fattori di rischio fisiologicamente rilevanti per l'ictus, come la vulnerabilità alla placca e l'emodinamica. La conoscenza della composizione della placca carotidea e dei carichi emodinamici sulla placca può essere utilizzata per fornire una valutazione molto più completa del potenziale embolico della placca piuttosto che utilizzare la sola stenosi percentuale. Attraverso l'abbinamento della risonanza magnetica (MRI) e della fluidodinamica computazionale paziente-specifica (CFD), è possibile identificare le differenze in entrambe le emodinamiche in una stenosi ICA e nella composizione della placca. La risonanza magnetica quantitativa con caratterizzazione dell'aterosclerosi multi-contrasto (qMatch) consente un'analisi dettagliata della composizione della placca. I modelli CFD possono essere creati utilizzando la risonanza magnetica a contrasto di fase (PC), che può essere utilizzata per ottenere forme d'onda di flusso e anatomia CTA e/o tempo di volo (TOF)-MRI. Dopo aver creato un modello geometrico 3D della biforcazione carotidea, vengono prescritte forme d'onda derivate dalla PC-MRI all'afflusso dell'arteria carotide comune e al deflusso dell'arteria carotide esterna. Un modello di Windkessel a tre elementi, che viene regolato iterativamente per adattarsi alla pressione sanguigna del paziente, viene quindi prescritto all'ICA. Infine, si ottengono soluzioni alle equazioni incomprimibili di Navier-Stokes per fornire velocità e pressione ad alta risoluzione e quindi catturare l'emodinamica attraverso la biforcazione carotidea e la stenosi ICA. Questo articolo fornisce un protocollo dettagliato che consente una caratterizzazione non invasiva e specifica per il paziente della composizione della placca e dei carichi emodinamici dei pazienti con stenosi ICA.

Introduction

La stenosi dell'arteria carotide interna (ICA) è una delle principali cause di ictus, disabilità a lungo termine e morte 1,2,3,4,5,6,7. La valutazione e la gestione attuali della stenosi ICA si basano sulla stima della percentuale di stenosi tramite velocità dell'ecografia duplex (DUS) o anatomia della sezione trasversale [tomografia computerizzata, angiogramma (CTA) e/o risonanza magnetica per immagini (MRI)]. Tuttavia, la stenosi percentuale non tiene conto dei fattori di rischio fisiologicamente rilevanti per l'ictus, come la vulnerabilità della placca e i carichi emodinamici attraverso la placca 8,9,10,11,12,13,14. Sebbene sia stato dimostrato un ridotto rischio di ictus a seguito di endoarteriectomia carotidea (CEA) in pazienti sintomatici con stenosi superiore al 50%, il beneficio della CEA nei pazienti asintomatici è dibattuto ^3,4. Infatti, molti chirurghi riservano l'intervento chirurgico a chi presenta lesioni stenotiche >80% e/o in casi con morfologia della placca ad alto rischio (vulnerabile)¹⁵. Sono necessari metodi migliorati per determinare quali stenosi ICA sono a rischio di embolia da placca e quindi trarrebbero beneficio dalla CEA.

La caratterizzazione quantitativa dell'aterosclerosi multi-contrasto (qMatch) è una tecnica di risonanza magnetica che utilizza la modellazione di basso rango per consentire l'imaging 3D ad alta risoluzione che fornisce immagini di sangue scuro e sangue chiaro multi-registrate e immagini di rilassometria per una valutazione completa e quantitativa delle placche arteriose carotidee^16,17. qMatch ha migliorato la risoluzione isotropa 3D, l'ampia copertura anatomica e la valutazione quantitativa del carico di placca dell'arteria carotidea rispetto alla risonanza magnetica convenzionale. La fluidodinamica computazionale paziente-specifica (CFD) può essere utilizzata per caratterizzare i carichi emodinamici sulla placca, fornendo così informazioni uniche sul rischio emodinamico e biomeccanico di eventi embolici cerebrovascolari 18,19,20,21,22,23 . La conoscenza della composizione della placca carotidea e dei carichi emodinamici sulla placca potrebbe essere utilizzata per fornire una valutazione più completa del potenziale embolico rispetto alla sola stenosi percentuale. In questo lavoro, presentiamo un protocollo che utilizza sia la risonanza magnetica qMatch che la CFD informata dalla risonanza magnetica per identificare le differenze nella composizione della placca e nell'emodinamica in una stenosi ICA.

Protocol

Lo studio è stato approvato dall'Institutional Review Board dell'Università del Michigan ed è stato ottenuto il consenso informato da ciascun soggetto dello studio. Questo protocollo utilizza CRIMSON, un framework di emodinamica computazionale open source convalidato che esegue attività chiave di modellazione computazionale come la generazione di mesh, la specifica delle condizioni al contorno e l'analisi degli elementi finiti^24,25. Per scaricare CRIMSON e/o rivedere i tutorial di modellazione, visitare il sito Web (https://crimson.software). L'interfaccia grafica di CRIMSON richiede un sistema operativo Windows. Il risolutore di flusso CRIMSON è disponibile sia per Windows che per Linux.

1. Reclutamento dei pazienti e acquisizione di dati specifici per il paziente

1. Reclutare pazienti adulti con diagnosi di stenosi ICA grave dimostrata con DUS e/o CTA (come definito dai criteri del North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET)²⁶. Includi i pazienti che non hanno una controindicazione nota alla risonanza magnetica (ad es. impianti metallici) o intolleranza alla risonanza magnetica (ad es. claustrofobia, incapacità di sdraiarsi/rimanere fermi). Escludere le pazienti in gravidanza o con controindicazione alla risonanza magnetica. Ottenere il consenso informato, che dovrebbe includere una discussione e una comprensione della procedura dello studio, dei rischi, dei benefici, delle garanzie di riservatezza, della durata dello studio e del diritto di ritirarsi dallo studio.
2. Ottenere dati retrospettivi e/o prospettici dei pazienti per informare i modelli CFD. Utilizzare immagini CTA, risonanza magnetica e/o angiografia per l'anatomia del paziente.
   NOTA: Le condizioni al contorno saranno discusse più dettagliatamente in seguito. Tuttavia, in generale, i dati per informare le condizioni al contorno spesso includono la pressione non invasiva o invasiva, le velocità DUS e/o il flusso derivato dal contrasto di fase (PC)-MRI.
3. Prima della risonanza magnetica, eseguire un modulo di sicurezza dettagliato per la risonanza magnetica preliminare per ciascun paziente arruolato per identificare eventuali controindicazioni alla risonanza magnetica. Esamina i moduli di sicurezza della risonanza magnetica con 2+ membri del team di studio. Istruire i soggetti arruolati a rimuovere tutti gli oggetti metallici e a fornire loro un camice.
4. Posizionare il soggetto supino su un sistema di risonanza magnetica 3T, fornire protezione per l'udito e una coperta per il comfort del paziente e posizionare una spirale per la testa e il collo.
5. Dopo aver eseguito le sequenze di localizzazione iniziali per stabilire il corretto orientamento sulla biforcazione carotidea, eseguire le seguenti tre sequenze:
   1. Ottenere una risonanza magnetica 3D a tempo di volo della testa e del collo per la caratterizzazione anatomica del sistema vascolare dall'arteria carotide comune (CCA) a C5 all'ICA distale, il forame magno.
   2. Ottenere una PC-MRI 2D cardio-dipendente a livello del CCA a C5 e al di sopra della biforcazione carotidea all'arteria carotide esterna prossimale (ECA) e all'ICA medio distale alla lesione per misurare le forme d'onda volumetriche del flusso sanguigno. La codifica della velocità paziente-specifica (Venc) si basa sul picco di velocità sistolica (PSV) in ciascun vaso (CCA, ECA e ICA medio distale alla lesione) misurato tramite DUS. In generale, puntare ad un Venc ~20% superiore a quello del PSV presso l'imbarcazione di interesse.
   3. Utilizzare la sequenza MRI qMatch localizzata sulla biforcazione carotidea per ottenere informazioni dettagliate sulla composizione della placca e sulla vulnerabilità della placca.

2. Ottenimento di forme d'onda di flusso da PC-MRI

1. Dopo aver ottenuto la PC-MRI 2D cardio-dipendente nelle posizioni di cui sopra, ottenere le forme d'onda del flusso volumetrico utilizzando il software integrato sullo scanner MRI.
   1. Sullo scanner MRI, identificare e utilizzare il rispettivo software di quantificazione del flusso per ottenere forme d'onda di flusso derivate da PC-MRI.
   2. Seleziona ogni recipiente di interesse (ad esempio, CCA, ECA e ICA) e posiziona un contorno attorno al recipiente specificato per fornire una forma d'onda del flusso automatizzata. Modifica manualmente i contorni per garantire l'area precisa del recipiente.
   3. Esportare le forme d'onda del flusso dal rispettivo software.
      NOTA: Il software di quantificazione del flusso può differire tra i diversi produttori di risonanza magnetica.
2. Utilizza una trasformazione di Fourier per interpolare e creare una forma d'onda di flusso che sia liscia, continua e con un numero maggiore di punti dati, consentendo così un profilo di flusso più raffinato per le simulazioni CFD.
   NOTA: imponendo il flusso in CRIMSON²⁴ (di cui parleremo più avanti) è importante che la funzione della forma d'onda sia continua: sia la funzione stessa che le sue derivate esistono e sono continue per tutti i valori del tempo. L'interpolazione di Fourier genera una forma d'onda continua basata su qualsiasi combinazione arbitraria di punti di dati di flusso misurati (PC-MRI) e punti temporali desiderati (per l'analisi CFD).
3. Per garantire la conservazione della massa tra le facce di afflusso e di deflusso, confrontare il flusso medio di CCA, ECA e ICA dopo la trasformazione di Fourier.
   1. Nei casi in cui la conservazione della massa (ad esempio, flusso CCA = flusso ECA + flusso ICA) non rientra nel 10%, non procedere con la risoluzione dei problemi.
   2. Innanzitutto, verificare che sia stato utilizzato un PSV accurato per Venc e verificare se la forma d'onda del flusso derivata da PC-MRI ECA è stata misurata dopo uno o più rami di grandi dimensioni.
   3. Nei casi in cui la forma d'onda del flusso PC-MRI è stata ottenuta dopo grandi rami ECA, aumentare il flusso verso l'ECA e ricontrollare la conservazione della massa.

3. Modellazione fluidodinamica computazionale: geometria

1. Importa i dati delle immagini DICOM non identificate per l'anatomia specifica del paziente (CTA, risonanza magnetica, angiografia) in CRIMSON utilizzando il pulsante di importazione nel gestore dati.
2. Utilizzare la finestra Modellazione geometrica per selezionare Modifica percorso vaso e creare un albero contenitore costituito dall'intervallo anatomico di interesse (CCA, ECA e ICA).
3. Utilizzare la finestra Modifica percorso vaso per posizionare i punti della linea centrale lungo la lunghezza di ciascun vaso nell'anatomia di interesse (CCA, ECA e ICA).
   1. La linea centrale del CCA è tipicamente avviata a livello di C5, corrispondente alla posizione in cui è stata ottenuta la forma d'onda del flusso dalla PC-MRI.
   2. La linea centrale dell'ICA è tipicamente terminata 1-2 cm distalmente alla stenosi, corrispondente alla posizione in cui è stata ottenuta la forma d'onda del flusso dalla PC-MRI.
   3. L'ECA, la linea centrale, è tipicamente terminata prossimalmente alle diramazioni del primo ordine dall'ECA, corrispondente alla posizione in cui è stata ottenuta la forma d'onda del flusso dalla PC-MRI.
4. Utilizzando la finestra Ritaglio vaso , viene visualizzata la lunghezza dei punti della linea centrale lungo ciascun recipiente. Questa finestra viene visualizzata dopo l'aggiunta di almeno due punti lungo la linea d'asse dell'imbarcazione e contiene una vista in sezione trasversale lungo (perpendicolarmente) la linea d'asse.
   NOTA: Le linee centrali dell'imbarcazione possono anche essere importate in CRIMSON (devono essere nel formato di file VTK).
5. Utilizzare la finestra Ritaglio vaso per specificare i contorni della parete del recipiente aggiungendo i contorni del recipiente (utilizzando un cerchio, un'ellisse o un contorno manuale). La finestra Re-slice del recipiente fornisce una vista del recipiente lungo la linea centrale in modo da poter definire contorni accurati. I contorni vengono aggiunti manualmente dall'utente in diversi punti della linea centrale del recipiente nella finestra Re-slice del recipiente .
   NOTA: Sul lato sinistro della finestra di ritaglio del recipiente viene visualizzata l'immagine originale. Sul lato destro della finestra di ritaglio del recipiente viene visualizzato il gradiente dell'immagine. La visualizzazione dell'immagine sfumata può essere utile quando si definiscono i contorni, poiché può mostrare più chiaramente il confine del lumen.
   1. Posiziona i contorni abbastanza frequentemente lungo la linea centrale per catturare completamente la curvatura e la geometria mutevole del recipiente, senza essere troppo vicino all'overfit o produrre artefatti.
6. Dopo che i contorni sono stati posizionati sui recipienti di interesse, utilizzare il pulsante Loft nella finestra Modellazione contorno vaso per creare un modello solido 3D combinato di ciascuna geometria tramite un processo noto come lofting.
7. Selezionare la finestra Vessel Blending per generare un singolo recipiente a geometria solida. L'algoritmo più comune per la fusione è il raccordo. La dimensione tipica del filetto è compresa tra 0,3 e 1 mm.

4. Modellazione fluidodinamica computazionale: meshing

1. Selezionare la finestra Impostazione mesh e risolutore e utilizzare il pulsante mesh per visualizzare le opzioni di meshing e selezionare parametri specifici della mesh.
   NOTA: Una mesh è costituita da più elementi tetraedrici ed è necessaria per eseguire una simulazione poiché le equazioni di Navier-Stokes per velocità e pressione vengono risolte in ogni punto (nodo) attraverso la mesh. Una mesh di base può essere definita utilizzando funzionalità globali e/o locali. In particolare, la mesh può essere definita in base alla dimensione dell'elemento (ad esempio, una dimensione dell'elemento più piccola porta a una mesh più piccola o più raffinata), all'affinamento della curvatura (che aggiunge più elementi mesh alle aree con curvatura più elevata) o ad altre caratteristiche di affinamento della mesh locale. Le strategie di meshing specifiche possono differire in base alle diverse geometrie di interesse. Nell'impostazione della presente geometria di interesse (ad esempio, il CCA, l'ICA prossimale e l'ECA prossimale), utilizzare sia le caratteristiche della mesh globale che quella locale.
2. Utilizzare la finestra delle opzioni globali per impostare la dimensione globale dell'elemento su un valore assoluto compreso tra 0,5 mm e 0,75 mm.
3. Utilizzare la finestra delle opzioni globali per specificare il tipo di layer limite come crescita geometrica. Impostare il numero totale di strati su 3, lo spessore del primo strato su 0,2 mm e lo spessore totale dello strato su 1,0 mm, consentendo così una mesh più fine lungo l'esterno della faccia e una mesh meno fine lungo il centro della faccia.
4. Infine, utilizzare un affinamento della curvatura per aggiungere più elementi mesh nelle aree con curvatura (ad esempio, in corrispondenza della stenosi).
   NOTA: Le opzioni di affinamento della mesh locale possono essere utilizzate anche per creare una mesh più fine in corrispondenza di recipienti, aree di biforcazione o facce di ingresso/uscita specifici.
5. Esamina gli elementi della mesh facendo clic sul pulsante Informazioni mesh dopo aver fatto clic con il pulsante destro del mouse sulla mesh.
   NOTA: Una mesh finale dovrebbe contenere elementi con proporzioni appropriate (rapporto tra il lato più grande e il lato più piccolo di un dato elemento tetraedrico, più piccolo è meglio), una distribuzione di elementi che catturino le caratteristiche del flusso nelle aree critiche (ad esempio la stenosi, gli sbocchi dei vasi, gli strati limite) ed evitare distorsioni eccessive o bruschi cambiamenti nelle dimensioni delle celle.
   Le mesh finali dell'attuale geometria di interesse dovrebbero contenere 400.000-700.000 elementi.
   La Figura 1A illustra i passaggi critici relativi alla geometria del paziente e all'ingranamento.

5. Modellazione fluidodinamica computazionale: condizioni al contorno

1. Per specificare le condizioni al contorno, selezionare la finestra Impostazione mesh e risolutore , quindi selezionare l'icona Impostazione risolutore . Nella finestra Impostazione risolutore , aggiungere un insieme di condizioni al contorno (denominato "Set BC") e quindi selezionare una condizione al contorno specifica utilizzando l'icona BC .
   NOTA: Le condizioni al contorno vengono utilizzate per rappresentare la pressione e il flusso sanguigno oltre i limiti del modello segmentato. La decisione su quali condizioni al contorno utilizzare e dove sono prescritte è probabilmente l'aspetto più importante e critico di qualsiasi modello CFD e dovrebbe essere presa deliberatamente ed essere supportata da un significato fisiologicamente rilevante. Le condizioni al contorno devono essere selezionate e regolate in modo che corrispondano ai valori specifici del paziente e, nei casi in cui i valori specifici del paziente non siano disponibili, i dati della letteratura possono essere utilizzati per informare il modello computazionale.
2. Osservare le condizioni al contorno attualmente disponibili in CRIMSON:
   1. Ingresso: pressione, velocità prescritta (forma d'onda del flusso), circuito a parametri concentrati personalizzato (qualsiasi combinazione arbitraria di resistori, condensatori, induttori, nodi di pressione ed elementi circuitali personalizzati definiti tramite uno script Python).
   2. Parete: Nessuno scivolamento (si riferisce a una parete rigida o indeformabile), Deformabile.
   3. Uscita: pressione, RCR, velocità prescritta (forma d'onda del flusso), circuito a parametri concentrati personalizzato.
3. Fare clic sull'icona BC per selezionare una condizione al contorno specifica. Innanzitutto, selezionare No Slip per implementare muri rigidi e indeformabili e applicare questa opzione a tutti i muri utilizzando il pulsante Applica a tutti i muri .
4. Quindi, fare clic sull'icona BC e selezionare la velocità prescritta per importare la forma d'onda dell'afflusso precedentemente definita (ad esempio, il flusso CCA derivato da PC-MRI dopo la trasformazione di Fourier). Nella finestra delle condizioni al contorno, mappare il profilo di velocità parabolica all'ingresso del CCA.
   NOTA: In CRIMSON, la convenzione prevede che i flussi di ingresso siano negativi e i flussi di uscita positivi.
5. Allo stesso modo, importare la forma d'onda pulsatile del deflusso ECA (velocità prescritta) ricostruita da PC-MRI e mappare il profilo di velocità parabolica all'uscita dell'ECA.
6. Selezionare l'icona BC | RCR per popolare un modello di Windkessel (RCR) a tre elementi, costituito da una resistenza prossimale (R_p), una resistenza distale (R_d) e un condensatore (C). Mappare l'RCR alla presa dell'ICA. Calcola i valori RCR approssimativi specifici del paziente utilizzando i dati di flusso PC-MRI e la pressione sanguigna dei pazienti.
   1. La resistenza arteriosa totale è R_T= P_media/Q_T, dove la pressione arteriosa media P_media = 1/3 P_sistolica + 2/3 P_diastolica, e Q_T è il flusso cardiaco totale che entra nel modello (in questo caso il flusso CCA).
   2. La compliance arteriosa totale è C_T = (Q_{T,max-Q T,min})/(P_{sistolica-P diastolica})*Δt, dove Q_T,max e Q_T,min sono i valori massimi e minimi dell'afflusso di CCA e Δt è l'intervallo di tempo tra questi valori.
   3. Le stime iniziali per i parametri del modello di Windkessel sono informate dall'imaging specifico del paziente e sono ottenute distribuendo una frazione di R_T e C_T sull'uscita ICA.
      NOTA: La Figura 1B illustra le condizioni al contorno utilizzate nel presente schema di modellazione. Il presente studio utilizza il suddetto set di condizioni al contorno; Tuttavia, potrebbero essere utilizzati altri set di condizioni al contorno.

6. Modellazione fluidodinamica computazionale: simulazione

1. Nella finestra Impostazione mesh e risolutore , selezionare l'icona Configurazione risolutore | Parametri Sovler per specificare i parametri del risolutore all'interno di CRIMSON.
   1. Esegui simulazioni utilizzando una dimensione del passo temporale di 0,1 ms per quattro cicli cardiaci.
      NOTA: Il residuo richiesto affinché una soluzione sia considerata convergente per ogni passo temporale è 1 x ^10-4. Poiché le stenosi ICA di alto grado hanno regioni di flusso complesso e ricircolatorio, il sangue viene modellato come un fluido non newtoniano incomprimibile utilizzando il modello di Carreau-Yasuda. Questo può essere fatto aggiungendo un modello di costante di viscosità al file di input del solutore (vedere 6.3.1). Impostare la densità del sangue su 1.060 kg·m⁻³.
      Una formulazione stabilizzata agli elementi finiti per le equazioni di Navier-Stokes incomprimibili risolve la velocità e le pressioni del flusso sanguigno nei modelli.
2. Per avviare una simulazione, preparare i file di simulazione utilizzando l'impostazione del risolutore in CRIMSON. In particolare, generare file contenenti i dati di flusso (bct.dat), il flusso in ingresso ad ogni passo temporale (bctFlowWaveform.dat), le informazioni sulla mesh e sulle condizioni al contorno (geombc.dat), le informazioni per la faccia su cui viene applicata ciascuna condizione al contorno (faceinfo.dat), il numero del primo passo temporale della simulazione (numstart.dat), i dati Windkessel a 3 elementi (rcrt.dat), i file contenenti informazioni sulla pressione e la velocità in ogni punto della mesh (file di riavvio), e le istruzioni per il risolutore di flusso (solver.inp).
   1. Aggiungere il modello di Carreau-Yasuda nel file solver.inp e aggiungerlo ai file di simulazione per consentire di modellare il sangue come un fluido non newtoniano.
3. Per eseguire le simulazioni, scegliere una delle seguenti opzioni:
   1. Per il modo più semplice di eseguire il risolutore di flusso CRIMSON Navier-Stokes, premere il pulsante Esegui simulazione nel riquadro Studio della finestra Configurazione risolutore . Si aprirà una finestra di comando, che consente all'utente di specificare quanti processori utilizzare.
      NOTA: il risolutore di flusso può essere eseguito anche dalla riga di comando utilizzando un file batch di Windows.
      Sebbene alcune simulazioni (cioè quelle sotto l'ipotesi di stato stazionario) possano essere eseguite direttamente tramite CRIMSON su un computer desktop Windows locale, le simulazioni pulsatili con una mesh costituita da molti elementi tetraedrici (>200.000) richiederanno un cluster di calcolo ad alte prestazioni (HPC) con un sistema operativo Linux.
4. Utilizza il flowsolver CRIMSON Navier-Stokes per eseguire calcoli con 72-108 core su un cluster HPC. Se si eseguono simulazioni in un cluster HPC, trasferire tutti i file del presolver nel cluster.
   NOTA: il processo di trasferimento dei file in un cluster HPC varia per ogni individuo e istituto in base alla tecnologia e al software disponibili.
5. Quando il risolutore inizia a funzionare, osservare che nella riga di comando viene stampato un file di output denominato "histor.dat". I file di output della simulazione verranno salvati in una nuova directory chiamata "n-procs-case" dove "n" è il numero di processori per la simulazione.
   1. Usa il prompt di linux: tail -f histor.dat per visualizzare il file "histor.dat" in tempo reale. Il file histor.dat è costituito da più colonne; Tuttavia, le prime quattro colonne sono le più importanti.
      1. Si noti che la prima colonna è il passo temporale corrente, che può apparire più volte perché all'interno di ogni passo, le equazioni di Navier-Stokes vengono risolte più volte per aumentare l'accuratezza della soluzione numerica prima di procedere al passaggio successivo (cioè, avvicinandosi al residuo specificato).
      2. Si noti che la seconda colonna è il tempo di simulazione trascorso in secondi.
      3. Si noti che la terza colonna è il residuo non lineare, che è una misura della qualità della soluzione corrente (un numero più basso indica una soluzione migliorata).
      4. Si noti che la quarta colonna è il valore logaritmico del residuo di corrente rispetto al residuo iniziale all'inizio della simulazione, che fornisce una misura del residuo di corrente rispetto ai punti di partenza.

7. Modellazione fluidodinamica computazionale: post-elaborazione

1. Verificare la convergenza dopo il completamento della simulazione (ad esempio, se l'approccio di simulazione è riuscito a soddisfare il residuo specificato). Utilizzare le informazioni contenute nel file "histor.dat" per tracciare e/o visualizzare i residui.
2. Per visualizzare i risultati dettagliati della simulazione, è necessaria la post-elaborazione. Passare alla cartella "n-procs-case" ed eseguire gli eseguibili postsolver e multipostsolver (entrambi disponibili nei file di installazione del flowsolver CRIMSON).
   1. Utilizzare l'eseguibile postsolver (postsolver -sn -td -ph -ybar) per generare un file "ybar", che contiene una misura degli errori per ogni nodo nella mesh.
   2. Utilizzare l'eseguibile multipostsolver (multipostsolver ) per combinare i file di riavvio recuperando i risultati all'incremento specificato tra il primo e l'ultimo passaggio di tempo specificato.
3. Verificare la conservazione della massa ispezionando il file "FlowHist.dat", che contiene le forme d'onda del flusso per l'afflusso di CCA e il deflusso di ECA e ICA.
4. Ispezionare la pressione, compresa la pressione massima (SBP), la pressione minima (DBP), la MAP e la pressione del polso (Pulse Pressure = SBP-DBP), esaminando il file "PressHist.dat".
5. Regolare i parametri RCR per garantire l'accordo con le informazioni specifiche del paziente, come la pressione sanguigna. In particolare, la resistenza e la capacità sono regolate in modo tale che la pressione del polso simulata all'uscita CCA sia entro il 5% della pressione del polso del paziente e il 10% della MAP (dalla misurazione del bracciale).
   NOTA: Aumentare la resistenza per aumentare la pressione (SBP, DBP e MAP) e aumentare la conformità per diminuire la pressione del polso (viceversa). La messa a punto dell'RCR è un processo iterativo, che viene spesso definito iterazione a virgola fissa.

8. Modellazione fluidodinamica computazionale: analisi dei dati

1. Dopo che una simulazione ha superato la sintonizzazione designata (ad esempio, la pressione del polso simulata entro il 5% della pressione del polso del paziente), esportare, visualizzare e analizzare i dati.
2. Identificare il file "view.pht" nella cartella che è stata creata dopo l'esecuzione dell'eseguibile multipostsolver [ad esempio (multipostsolver )] e importarlo in Paraview.
3. Calcola e visualizza le seguenti variabili in Paraview.
   1. Velocità (e flusso): CRIMSON riporta la velocità in mm/s, tuttavia nell'imaging DUS la velocità è riportata in cm/s. Converti la velocità in cm/s utilizzando una calcolatrice in Paraview.
      NOTA: Poiché è stata utilizzata una condizione al contorno di parete rigida o antiscivolo, la velocità alla parete sarà zero. Pertanto, è meglio visualizzare la velocità utilizzando una tecnica di rendering del volume.
      1. Acquisisci il profilo di velocità di una parte specifica del modello (cioè il punto di stenosi massima) utilizzando una funzione di clip o fetta in Paraview.
   2. Pressione (e rapporto di pressione)
      NOTA: CRIMSON segnala pressioni a Pascal (Pa); tuttavia, clinicamente, la pressione è riportata in mmHg. Converti la pressione in mmHg usando una calcolatrice dividendo la pressione (in Pa) per 133,33.
      1. Utilizzare una clip o una fetta per catturare la pressione prossimale e distale alla stenosi ICA. Utilizzare il filtro "Traccia tempo di presenza dei dati" in Paraview per ottenere una forma d'onda della pressione nel tempo (analoga alla forma d'onda che si otterrebbe con una misurazione della pressione invasiva).
      2. Calcolare il rapporto di pressione dividendo la pressione distale media per la pressione prossimale media.
   3. Sollecitazione di taglio della parete (WSS): Calcola la media temporale del WSS selezionando prima l'area di interesse (la stenosi ICA), utilizzando una calcolatrice per ottenere l'entità del WSS e utilizzando il "Filtro statistiche temporali".
   4. Calcolare l'indice di taglio oscillatorio (OSI) in Paraview dopo aver calcolato il WSS mediato nel tempo (vedi sopra).
      NOTA: L'OSI è una misura di quanto il WSS cambia direzione e grandezza durante un ciclo cardiaco. I valori OSI sono compresi tra 0 e 0,5, dove 0 indica WSS unidirezionale e 0,5 indica WSS con una media temporale pari a zero.

9. Analisi della morfologia della placca mediante qMatch MRI

1. Esegui i dati grezzi delle immagini qMatch tramite il programma di ricostruzione delle immagini MATLAB per ottenere immagini post-elaborate, tra cui immagini di sangue scuro, pesate in T1, pesate in T2, MRA, qMatch T1 Map e qMatch T2 Map.
2. Utilizza un visualizzatore DICOM per visualizzare le immagini MRI qMatch post-elaborate e valutare la composizione della placca.
   NOTA: qMatch è in grado di identificare i componenti della placca, tra cui il calcio, l'emorragia intraplacca (IPH), i nuclei necrotici ricchi di lipidi (LRNC) e lo spessore del cappuccio fibroso e il suo stato.
   1. In generale, ogni componente avrà le seguenti caratteristiche sui set di dati qMatch (Tabella 1).
      1. Calcio: ipo-intenso su sangue scuro, immagini pesate in T1 e pesate in T2.
      2. IPH recente: iper-intenso su immagini pesate in T1 e da iper- a iso-intense su immagini pesate in T2.
      3. Vecchio IPH: iper-intenso su immagini pesate in T1 e da ipo- a iso-intenso su immagini pesate in T2.
      4. LRNC: Iper-intenso su immagini pesate in T1 e Ipo-intenso su immagini pesate in T2.
      5. FC: da iperintenso a iso-intenso su immagini pesate in T2.
3. Classificare le placche, in base ai loro componenti, utilizzando i sistemi di classificazione modificati dell'American Heart Association²⁷ e/o Plaque-RADS (Reporting and Data System)²⁸ .

Results

L'utilizzo di questo flusso di lavoro CFD basato sulla risonanza magnetica e abbinato alla risonanza magnetica qMatch consente l'identificazione dei carichi emodinamici attraverso la stenosi ICA e i componenti specifici della placca. Per prima cosa iniziamo assicurandoci di avere una mesh di alta qualità per consentire una rappresentazione accurata delle caratteristiche di flusso nelle aree critiche. Una mesh finale dovrebbe contenere un numero adeguato di elementi mesh con proporzioni basse (Figura 1A). Una mesh grossolana con proporzioni elevate porterà probabilmente a risultati di simulazione imprecisi. Procediamo quindi con la specificazione delle nostre condizioni al contorno (Figura 1B). Dopo aver completato con successo la simulazione e l'appropriata messa a punto delle condizioni al contorno, è possibile raccogliere l'emodinamica non invasiva e specifica per il paziente.

Metriche emodinamiche specifiche che possono essere misurate, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, velocità, flusso, pressione (inclusi rapporti di pressione e gradienti di pressione), WSS e OSI. La Figura 2 mostra un profilo di velocità rappresentativo attraverso la biforcazione carotidea e la stenosi ICA. La visualizzazione del profilo di velocità massima durante il ciclo cardiaco può fungere da surrogato per una forma d'onda di velocità derivata da DUS. Pertanto, sia la PSV che la velocità telediastolica (EDV) possono essere approssimate. La Figura 3 mostra due esempi rappresentativi della pressione (mmHg) attraverso la biforcazione carotidea e la stenosi ICA. Un gradiente di pressione può essere misurato raccogliendo le forme d'onda di pressione prossimali e distali alla stenosi.

Nella Figura 3A, c'è una differenza minima o nulla nella pressione prossimale a (linea rossa) e distale a (linea blu) della stenosi. Tuttavia, nella Figura 3B, c'è una grande differenza di pressione prossimale a (linea rossa) e distale a (linea blu) della stenosi. La Figura 4 mostra due esempi rappresentativi di WSS (Pa) mappato attraverso la biforcazione carotidea e la stenosi ICA. Nella Figura 4A, c'è un WSS basso attraverso la stenosi, mentre nella Figura 4B c'è un WSS grande attraverso la stenosi. La Figura 5 mostra un confronto tra le OSI mappate attraverso la biforcazione carotidea prima (Figura 5A: pre-operatoria) e dopo (Figura 5B: post-operatoria) CEA. Le mappe post-operatorie raffigurano aree con OSI più elevato rispetto a quelle pre-operatorie.

Dopo un'appropriata post-elaborazione delle immagini qMatch, verrà generato un set di dati con sei set di DICOM, tra cui sequenze di sangue scuro, pesate in T1, ponderate in T2, MRA, qMatch T1 Map e qMatch T2 Map. Utilizzando questi set di dati, è possibile visualizzare e quantificare i componenti della placca, tra cui calcio, IPH, LRNC e spessore e/o rottura del cappello fibroso (utilizzando le sequenze della mappa T1 e della mappa T2). La tabella 1 illustra le caratteristiche generali di ciascun componente della placca sui set di dati qMatch. La Figura 6 mostra un set di dati qMatch rappresentativo di un paziente con IPH. Il contorno dell'ICA è raffigurato con una linea bianca continua, mentre il lume del flusso è raffigurato con la linea bianca tratteggiata e la placca è raffigurata con la linea gialla tratteggiata. Caratteristiche dell'IPH (linea rossa continua) dimostrate dal segnale iperintenso nell'immagine pesata in T1 e dalla misurazione T1 ridotta nella mappa T1. La Figura 7 mostra un set di dati qMatch rappresentativo di un paziente con placca fortemente calcificata. Il contorno dell'ICA è raffigurato con una linea bianca continua, mentre il lume del flusso è raffigurato con la linea bianca tratteggiata. Porzione calcificata della placca (linea arancione tratteggiata) dimostrata da segnale ipo-intenso nel sangue scuro, immagini pesate in T1 e pesate in T2.

Figura 1: Panoramica del metodo di modellazione fluidodinamica computazionale. (A) Creazione di geometrie e meshing specifici per il paziente e (B) specifica delle condizioni al contorno. (A) I dati delle immagini DICOM non identificate da CTA vengono importati in CRIMSON e viene determinata l'anatomia di interesse (inclusi CCA, ICA ed ECA). I punti della linea centrale sono posizionati lungo la lunghezza di ciascun vaso all'interno dell'anatomia di interesse. I contorni della parete del recipiente vengono specificati aggiungendo i contorni. I rami del recipiente vengono loftati, quindi combinati con un'operazione di raccordo. Il modello geometrico finale viene quindi discretizzato in una mesh, costituita da più elementi tetraedrici con affinamento locale della mesh a livello della stenosi. (B) Un Windkevessel a 3 elementi è prescritto all'uscita ICA per consentire variazioni di pressione e velocità. La PC-MRI 2D cardio-dipendente si ottiene a livello del CCA a C5 (cerchio rosso ed ellisse) e al di sopra della biforcazione carotidea all'ECA prossimale (cerchio arancione ed ellisse) e all'ICA medio distale alla lesione (cerchio blu ed ellisse) per misurare le forme d'onda volumetriche del flusso sanguigno. Una forma d'onda di flusso è prescritta all'ingresso CCA e all'uscita ECA. Abbreviazioni: CTA = angiografia con tomografia computerizzata; CCA = arteria carotide comune; ICA = arteria carotide interna; ECA = arteria carotide esterna; PC = Contrasto di fase. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. 

Figura 2: Informazioni sulla velocità dal flusso di lavoro CFD. A destra) Velocità (cm/s) mappata su un modello di biforcazione carotidea comprendente CCA, ECA e ICA con una stenosi grave nella vista anteriore. A sinistra) È possibile visualizzare la velocità massima nel tempo per un ciclo cardiaco, fungendo da surrogato per l'ecografia duplex. Abbreviazioni: CCA = arteria carotide comune; ECA = arteria carotide esterna; ICA = arteria carotide interna. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 3: Esempio rappresentativo di pressione (mmHg) mappata attraverso la biforcazione carotidea per due casi nella vista anteriore. La pressione è mappata su modelli geometrici di CCA, ECA e ICA. (A) Caso con differenza minima o nulla nella pressione prossimale a (linea rossa, forma d'onda della pressione rossa) e distale alla stenosi ICA (linea blu, forma d'onda della pressione blu). (B) Caso con grande differenza di pressione prossimale a (linea rossa, forma d'onda della pressione rossa) e distale a (linea blu, forma d'onda della pressione blu) alla stenosi ICA. Abbreviazioni: CCA = arteria carotide comune; ECA = arteria carotide esterna; ICA = arteria carotide interna. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 4: Esempio rappresentativo di sforzo di taglio della parete (Pa) mappato attraverso la biforcazione carotidea per due casi nella vista anteriore. WSS è mappato su modelli geometrici di CCA, ECA e ICA. (A) Caso con WSS basso in tutta la stenosi ICA. (B) Caso con WSS di grandi dimensioni attraverso la stenosi ICA. Abbreviazioni: WSS = sforzo di taglio a parete; CCA = arteria carotide comune; ECA = arteria carotide esterna; ICA = arteria carotide interna. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. 

Figura 5: Confronto dell'indice di taglio oscillatorio prima (preoperatorio) e dopo (postoperatorio) l'endoarteriectomia carotidea, comprese le viste anteriori e posteriori. L'OSI è mappato su modelli geometrici di CCA, ECA e ICA. La lesione e la lesione riparata (segmenti in cui vengono confrontati gli OSI) sono evidenziate. Le mappe post-operatorie raffigurano aree con OSI più elevato rispetto a quelle pre-operatorie. Abbreviazioni: OSI = indice di taglio oscillatorio; CCA = arteria carotide comune; ECA = arteria carotide esterna; ICA = arteria carotide interna; CEA = endoarteriectomia carotidea. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura. 

Figura 6: Un set di dati qMatch rappresentativo di un paziente con emorragia intraplacca .(A) Sangue scuro, (B) Sequenze ponderate in T1, (C) Ponderate in T2, (D) MRA, (E) qMatch T1 Map e (F) qMatch T2 Map. Il contorno dell'ICA è raffigurato con una linea bianca continua, mentre il lume del flusso è raffigurato con la linea bianca tratteggiata e la placca è raffigurata con la linea gialla tratteggiata. Caratteristiche dell'IPH (linea rossa continua) dimostrate dal segnale iperintenso nell'immagine pesata in T1 e dalla misurazione T1 ridotta nella mappa T1. Abbreviazioni: IPH = emorragia intraplacca. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 7: Un set di dati qMatch rappresentativo di un paziente con placca calcificata. (A) Sangue scuro, (B) Sequenze pesate in T1, (C) pesate in T2, (D) MRA, (E) qMatch T1 Map e (F) qMatch T2 Map. Il contorno dell'ICA è raffigurato con una linea bianca continua, mentre il lume del flusso è raffigurato con la linea bianca tratteggiata. Porzione calcificata della placca (linea arancione tratteggiata) dimostrata da segnale ipo-intenso nel sangue scuro, immagini pesate in T1 e pesate in T2. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Componente della placca	MRA	Sangue Oscuro	T1w	T2w	Mappa T1	Mappa T2
IPH	+		+		Utilizzato per la quantificazione	Utilizzato per la quantificazione
Calcio		-	-	-	Utilizzato per la quantificazione	Utilizzato per la quantificazione
LRNC	=			-	Utilizzato per la quantificazione	Utilizzato per la quantificazione
Cappuccio fibroso	-/=		-/=	-	Utilizzato per la quantificazione	Utilizzato per la quantificazione

Tabella 1: Caratteristiche dei componenti della placca sui set di dati qMatch. Abbreviazioni: MRA = Angiografia a risonanza magnetica; T1w = T1 ponderato; T2w = T2 ponderato; IPH = emorragia intraplacca; LRNC = nucleo necrotico ricco di lipidi; + = iper-intenso; - = ipo-intenso; (=) iso-intenso.

Discussion

Qui, abbiamo presentato un protocollo per caratterizzare in modo non invasivo i carichi emodinamici e la composizione della placca in una stenosi ICA, fornendo così una valutazione più completa del potenziale embolico rispetto alle attuali modalità diagnostiche che valutano la sola percentuale di stenosi. Iniziamo ottenendo i dati di imaging e pressione dei pazienti sia in modo retrospettivo che prospettico, inclusi i dati di CTA, PC-RM e bracciale della pressione sanguigna per informare i nostri modelli CFD. Inoltre, mettiamo a punto le condizioni al contorno nel nostro modello, in particolare il modello di Windkessel, in modo che corrispondano ai dati noti dei pazienti. Pertanto, questo protocollo consente la raccolta di dati precisi e specifici per il paziente relativi ai fattori di rischio fisiologicamente rilevanti per l'embolia da placca e l'ictus.

Informare i modelli e le condizioni al contorno con dati fisiologicamente accurati e specifici per il paziente è fondamentale per ottenere risultati di simulazione accurati. Alcune simulazioni computazionali nello spazio cerebrovascolare si basano su DUS, metodi numerici o ipotesi non specifiche del paziente per derivare le forme d'onda dell'afflusso 21,29,30,31. L'uso del DUS è interessante dato che è ampiamente disponibile, utilizzato frequentemente in ambito clinico, ha un costo inferiore ed è facilmente accessibile. Tuttavia, la PC-MRI è generalmente considerata un metodo più accurato per misurare il flusso 32,33,34. La PC-MRI può quantificare direttamente la velocità in più punti all'interno del lume, tenendo così conto delle asimmetrie all'interno del campo di flusso all'interno di un vaso e quindi fornisce una rappresentazione più completa della dinamica del flusso^32,33. Inoltre, la PC-MRI non è soggetta a distorsioni specifiche dell'operatore introdotte dalla DUS, come l'angolo di interrogazione e la posizione di selezione della misurazione. D'altra parte, il DUS è spesso dipendente dall'operatore ed è meno preciso nel catturare l'area del recipiente e i modelli di flusso complessi che spesso portano a flussi imprecisi. Tuttavia, le misurazioni del flusso PC-MRI non sono perfette con un errore di circa il 10%^35,36. Particolare attenzione deve essere prestata per garantire un'appropriata codifica del vaso, il mantenimento di un piano dell'immagine ortogonale all'assiale del vaso, risoluzioni temporali e speciali appropriate e la minimizzazione degli errori di offset di fase³⁷. Infine, la risonanza magnetica può sovrastimare la stenosi rispetto alla CTA, che dovrebbe essere presa in considerazione quando si valuta la geometria del paziente³⁸. Il lavoro futuro, incentrato sul confronto dei risultati emodinamici dei modelli CFD informati dalle forme d'onda del flusso DUS e quelli informati dalle forme d'onda del flusso PC-MRI, è giustificato.

La scelta delle condizioni al contorno di deflusso può avere un'influenza significativa sui campi di velocità e pressione nelle simulazioni CFD del flusso sanguigno. Nel nostro approccio, abbiamo scelto di imporre una forma d'onda parabolica di deflusso all'ECA e di accoppiare l'ICA a un modello di Windkessel a tre elementi. Questo approccio per la specifica delle condizioni al contorno consente una solida applicazione della conservazione della massa tra l'ingresso e l'uscita, consentendo al contempo una corrispondenza accurata della pressione sanguigna del paziente³⁹. Pertanto, abbiamo ritenuto che ciò avrebbe fornito la rappresentazione più accurata dell'emodinamica ICA. Tuttavia, dato che stiamo imponendo una forma d'onda di flusso a uno dei nostri punti vendita del modello (ad esempio, l'ECA) è importante garantire che la forma d'onda del flusso in uscita sia sincronizzata con la forma d'onda di afflusso CCA³⁹. Nel nostro approccio, ciò è stato reso possibile dalla raccolta dei nostri dati di flusso da PC-MRI 2D con gate cardiaco. Tuttavia, nei casi in cui l'ottenimento di tali dati non è pratico, può essere vantaggioso un diverso approccio alle condizioni al contorno (ad esempio, accoppiando sia l'ECA che l'ICA a modelli di Windkessel a tre elementi) in modo che non sia necessario fare ipotesi nell'allineamento temporale delle forme d'onda di afflusso e deflusso³⁹.

Ci sono importanti limitazioni di questo protocollo da tenere a mente. In primo luogo, poiché questo approccio modellistico consiste solo nella biforcazione carotidea omolaterale, non include il cerchio di Willis e/o fattori importanti che influiscono sull'emodinamica cerebrale, come la presenza di collaterali o l'entità della stenosi ICA controlaterale. È stato dimostrato che i pazienti con percorsi collaterali incompleti nel cerchio di Willis hanno tassi più elevati di ictus grave e prognosi peggiore dopo l'ictus 40,41,42. Inoltre, la presenza di garanzie brevettuali è stata associata a un ridotto rischio di ictus e attacco ischemico transitorio ^9,43,44. Inoltre, diversi studi hanno dimostrato che la presenza di una stenosi (o occlusione) dell'ICA controlaterale influisce sulle velocità ICA omolaterali 45,46,47,48. Inoltre, il nostro gruppo ha recentemente dimostrato che gravi stenosi e occlusioni controlaterali dell'ICA hanno un impatto sulla WSS e sulle pressioni dell'ICA omolaterale⁴⁹. Tuttavia, la modellazione dell'intero cerchio di Willis richiede molte risorse e limita l'utilità clinica del nostro attuale protocollo.

Un'ulteriore limitazione del nostro modello è che non abbiamo consentito cambiamenti nella resistenza e nella compliance all'uscita ICA e quindi non abbiamo tenuto conto dell'autoregolazione cerebrale che può influenzare la distribuzione del flusso sanguigno con diverse gravità della stenosi. Inoltre, abbiamo modellato le pareti del vaso in modo che fossero rigide, piuttosto che deformabili. Tuttavia, poiché la stenosi dell'arteria carotidea è associata a un aumento della rigidità dei vasi, riteniamo che un'ipotesi di parete rigida sia ragionevole. Inoltre, non ci sono soglie ben definite di WSS e PG per i diversi livelli di stenosi ICA e le associazioni con il rischio di ictus non sono ancora definite, quindi nel nostro modello attuale non abbiamo convalidato la traducibilità clinica e non possiamo ancora stimare il rischio di ictus di un paziente. Infine, la sequenza MRI qMatch non è prontamente disponibile sugli scanner MRI standard. qMatch richiede una macchina per la risonanza magnetica 3T e richiede l'importazione manuale della sequenza in quanto non si tratta di una sequenza di risonanza magnetica clinica standard. Inoltre, come specifica il nostro protocollo, qMatch richiede una complessa post-elaborazione in MATLAB, che può limitare ulteriormente la sua generalizzabilità all'uso clinico diffuso.

Sono necessarie nuove metriche per definire e valutare l'impatto emodinamico della stenosi ICA e stratificare meglio il rischio di ictus individualizzato, come evidenziato dall'attuale priorità di ricerca della Society of Vascular Surgery: sviluppare strumenti diagnostici, tecniche di imaging e strategie di selezione volte a identificare i pazienti che trarrebbero beneficio dal trattamento della stenosi ICA asintomatica⁵⁰. Questo protocollo è ben attrezzato per caratterizzare in modo non invasivo sia i carichi emodinamici che la composizione della placca in una stenosi ICA, fornendo così una valutazione più completa del potenziale embolico della placca ICA rispetto alle attuali modalità diagnostiche. Nel nostro lavoro futuro, cercheremo di definire meglio l'associazione delle metriche emodinamiche (come WSS e PG) con il rischio di embolia da placca ICA e ictus.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
CREMISI	N/A	N/A	Software online open source
Horos	Horos	N/A	Software online open source
MATLAB versione 14	Mathworks	N/A
Paraview	N/A	N/A	Software online open source
Scanner MRI Siemens 3T VIDA	Siemens Healthineers	N/A