Ottimizzazione della scoperta di farmaci basata sui dati per il cancro al seno utilizzando modelli di apprendimento automatico interpretabili

Dyuti Banerjee; Sivaneasan Bala Krishnan; Kamal Upreti; Sumegh Shrikant Tharewal; Uma Shankar; Pravin Kshirsagar; Manoj Kumar

doi:10.3791/68705

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Articolo metodologico

Ottimizzazione della scoperta di farmaci basata sui dati per il cancro al seno utilizzando modelli di apprendimento automatico interpretabili

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DOI:

10.3791/68705

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12 settembre 2025

Dyuti Banerjee¹ , Sivaneasan Bala Krishnan² , Kamal Upreti³ , Sumegh Shrikant Tharewal⁴ , Uma Shankar⁵ , Pravin Kshirsagar⁶ , Manoj Kumar⁷

¹Koneru Lakshmaiah Education Foundation, ²Singapore Institute of Technology, ³Christ University, ⁴DBS Global University, ⁵Qaiwan International University, ⁶J D College of Engineering & Management, ⁷Gurukula Kangri University

In questo articolo

Sommario

Questo protocollo presenta una pipeline di apprendimento automatico che utilizza XGBoost e SHAP per prevedere la sensibilità ai farmaci nel cancro al seno. Il flusso di lavoro include la pre-elaborazione dei dati, la modellazione ibrida, l'interpretazione basata su SHAP, il punteggio delle sinergie e il clustering PCA per identificare farmaci potenti e comprendere i fattori biologici chiave che influenzano la risposta terapeutica.

Abstract

Il cancro al seno rimane una delle neoplasie maligne più diffuse in tutto il mondo, ponendo sfide terapeutiche significative a causa dell'eterogeneità del tumore e della resistenza ai farmaci. Questo studio presenta un protocollo di apprendimento automatico riproducibile e basato sui dati per prevedere la sensibilità ai farmaci nelle linee cellulari di cancro al seno, con il duplice obiettivo di identificare potenti agenti singoli e combinazioni di farmaci sinergici. Utilizzando set di dati curati dal Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC), sono stati implementati due approcci predittivi: un regressore XGBoost autonomo e una pipeline ibrida Autoencoder-XGBoost. La pre-elaborazione includeva la codifica delle etichette, la codifica one-hot, la standardizzazione dello Z-score, l'imputazione del valore mancante e la riduzione della dimensionalità tramite PCA. La valutazione del modello ha dimostrato che XGBoost ha ottenuto prestazioni superiori (MSE = 1,3789, R² = 0,8145) rispetto al modello ibrido (MSE = 4,0322, R² = 0,4577). L'interpretabilità è stata affrontata utilizzando SHapley Additive exPlanations (SHAP), che ha identificato TARGET_PATHWAY, DRUG_ID, TARGET e CELL_LINE_NAME come caratteristiche predittive chiave, allineandosi con i meccanismi farmacologici stabiliti. I punteggi di sinergia previsti, derivati dalla combinazione dei risultati del modello con i dati di DrugComb e SynergyDB, hanno evidenziato coppie di farmaci promettenti come Bortezomib + Romidepsin e Paclitaxel + Bortezomib. Questi risultati sono stati ulteriormente supportati dal clustering farmacologico basato sulla PCA, rivelando raggruppamenti biologicamente rilevanti di farmaci con meccanismi d'azione simili. Il protocollo proposto fornisce un quadro trasparente e adattabile per la ricerca oncologica di precisione, consentendo sia l'accuratezza predittiva che l'interpretabilità biologica. Integrando una rigorosa pre-elaborazione, la convalida del modello, la spiegabilità e l'analisi delle sinergie farmacologiche, questo flusso di lavoro offre una base scalabile per la scoperta e il riposizionamento traslazionale dei farmaci nel trattamento del cancro al seno.

Introduzione

Il cancro al seno rimane il tumore più comunemente diagnosticato e la seconda causa di morte correlata al cancro tra le donne a livello globale¹. Solo negli Stati Uniti, rappresenta quasi il 30% di tutti i nuovi tumori maligni femminili, con oltre 280.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno². Nonostante i progressi terapeutici, in particolare nei sottotipi HER2-positivi e positivi al recettore ormonale, la resistenza al trattamento e la recidiva rimangono sfide critiche, soprattutto per i sottotipi aggressivi come il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), che m....