Un uomo di 57 anni con linfoma diffuso a grandi cellule B e coinvolgimento cardiaco ha ottenuto una remissione di 30 mesi attraverso l'immunochemioterapia a dose modificata, che includeva rituximab, ciclofosfamide, liposomi di doxorubicina cloridrato, vincristina e prednisone.
Case report
Caso clinico di remissione completa a lungo termine con doxorubicina liposomiale per il trattamento del coinvolgimento cardiaco nel linfoma diffuso a grandi cellule B
In questo articolo
Sommario
Abstract
Il coinvolgimento cardiaco nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è raro e pone sfide diagnostiche e terapeutiche. Riportiamo un uomo di 57 anni che presentava disfagia, ingrossamento della tonsilla destra e tosse notturna. L'imaging ha mostrato linfoadenopatia cervicale bilaterale, una massa tonsillare destra e una massa cardiaca all'ecocardiografia. La biopsia ha confermato il DLBCL (Lugano IV, IPI 4). La tomografia computerizzata a emissione di positroni (PET-CT) ha mostrato lesioni ipermetaboliche nel cuore, nei testicoli e nei linfonodi multipli. È stata iniziata l'immunochemioterapia con rituximab, ciclofosfamide, liposomi di doxorubicina cloridrato, vincristina e prednisone (R-CDOP), con aggiustamenti della dose per la tossicità cardiaca. Dopo tre cicli, è stata raggiunta una remissione parziale. I cicli successivi con il regime Rituximab, Vincristina, Ciclofosfamide, Prednisone (R-CVP) hanno portato a una risposta metabolica completa alla PET-CT. Tuttavia, il flutter atriale persistente ha richiesto il beta-blocco. Il paziente rimane in remissione a 24 mesi di follow-up. Questo caso evidenzia che il DLBCL, con coinvolgimento cardiaco, risponde a una chemioterapia aggressiva ma personalizzata. Un attento monitoraggio e gestione delle complicanze cardiache sono fondamentali per ottenere risultati favorevoli. L'approccio terapeutico individualizzato, che comprende la modifica della dose e la gestione specifica delle complicanze cardiache, ha svolto un ruolo chiave nel successo del trattamento del paziente.
Introduzione
Il linfoma è una delle neoplasie ematologiche più comuni. Secondo la classificazione dei tumori ematolinfoidi dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2017, si divide in linfoma di Hodgkin (HL) e linfoma non Hodgkin (NHL), con NHL che rappresenta circa il 70%1. La maggior parte dei pazienti presenta linfoadenopatia e circa il 40% ha un coinvolgimento extranodale all'esordio. Il tratto gastrointestinale è la sede extranodale più comune, mentre il coinvolgimento cardiaco è relativamente raro2. Il DLBCL che coinvolge il cuore è caratterizzato da manifestazioni cliniche aspecifiche, che lo rendono altamente suscettibile a diagnosi errate o mancate, ed è associato a una prognosi sfavorevole3. La doxorubicina convenzionale funge da agente fondamentale per il trattamento del DLBCL, ma è associata a una significativa cardiotossicità, in particolare nei pazienti anziani o in quelli con condizioni cardiache preesistenti. La doxorubicina liposomiale è progettata per ridurre l'esposizione al farmaco nei tessuti normali, aiutando in particolare a ridurre il rischio di cardiotossicità associata alla doxorubicina. Attraverso una somministrazione mirata, i sistemi di incapsulamento liposomiale riducono l'esposizione al tessuto cardiaco, il che può ridurre il rischio di eventi cardiaci (come lesioni miocardiche o insufficienza cardiaca)4. Questo caso clinico mira a contribuire alle limitate conoscenze esistenti descrivendo in dettaglio un caso unico gestito con chemioterapia a dose modificata e controllo della frequenza cardiaca.
Presentazione del caso:
Un uomo di 57 anni si è presentato il 21 novembre 2022 con una storia di 1 mese di mal di gola, ingrossamento tonsillare di III grado del lato destro, disfagia e tosse notturna senza espettorazione, nausea, vomito, febbre di basso grado, sudorazione notturna, vertigini, mal di testa, affaticamento e perdita di peso. Il paziente era stato in buona salute in passato e non era mai stato curato in nessun altro ospedale prima. L'esame obiettivo ha rivelato congestione e gonfiore della parete faringea destra, allargamento diffuso di III grado della tonsilla destra con superficie lobulata ed erosione locale e linfoadenopatia cervicale bilaterale. L'esame fisico rimanente è stato insignificante. Alla base della lingua è stata notata una massa dalla superficie liscia. L'auscultazione polmonare ha mostrato chiari suoni respiratori senza significativi rantoli secchi o umidi o respiro sibilante. La frequenza cardiaca era di 80 battiti al minuto, regolare, senza soffi patologici uditi in nessuna area valvolare. L'addome era morbido, non dolente e non rimbalzante, senza milza palpabile.
Diagnosi, valutazione e pianificazione:
L'esame patologico della tonsilla destra ha confermato la presenza di un linfoma invasivo a cellule B che esprime Bcl2 ma non la proteina c-myc. L'immunoistochimica ha mostrato Bcl-2 (circa 100%+), Bcl-6 (circa 95%+), CD10 (circa 100%+), CD20 (+), CD3 (cellule sparse +), CD30 (circa 4% sparse +), CD5 (-), Ciclina-D1 (-), Ki67 (area hotspot >95%+), Mum-1 (circa 40%+), C-MYC (circa 20%+). I test MYC, Bcl-2 e Bcl-6 FISH sono risultati negativi. La quantificazione degli anticorpi EBV è risultata negativa. La PET/TC del 24 novembre 2022 ha mostrato linfonodi ingrossati ipermetabolici multipli sopra e sotto il diaframma, ingrossamento significativo e ipermetabolismo della tonsilla destra e del testicolo, suggestivi di linfoma che coinvolge il pericardio e il cuore (Figura 1A). L'ecocardiografia ha rivelato una massa atriale destra, probabilmente un tumore metastatico e metastasi pericardiche e miocardiche (Figura 2A). La biopsia del midollo osseo non ha mostrato cellule di linfoma. Il test genetico del linfoma ha identificato le mutazioni di KDM6A, PRDM1 e SETD1B (Tabella 1).
Diagnosi: DLBCL, Lugano stadio IV, IPI score 4 (rischio alto).
A causa del coinvolgimento cardiaco, il paziente è stato trattato con un regime R-CDOP modificato: Rituximab 375 mg/m² giorno 0, Vincristina 2 mg giorno 1, ciclofosfamide 375 mg/m² giorni 2-3, doxorubicina 20 mg giorno 4, prednisone 100 mg giorni 1-5, q3w, per due cicli. Dopo due cicli, l'ecocardiografia ha mostrato una riduzione delle dimensioni della lesione atriale destra, con remissione parziale. Il regime è stato quindi modificato in R-CDOP: Rituximab 375 mg/m² giorno 0, Vincristina 2 mg giorno 1, Ciclofosfamide 750 mg/m² giorno 1, Doxorubicina 20 mg/m² giorno 1, Prednisone 100 mg giorni 1-5, q3w, per tre cicli. La PET-TC del 21 aprile 2023 non ha mostrato linfoadenopatia significativa o aumento dell'attività metabolica, con normalizzazione del metabolismo nelle tonsille, nei testicoli e nei linfonodi mediastinici, indicando una remissione completa. Gli elettrocardiogrammi hanno evidenziato il ritmo giunzionale il 21 novembre 2022, la tachicardia sinusale dal 9 gennaio 2023 al 21 marzo 2023 e il flutter atriale il 20 aprile 2023. Il regime di trattamento è stato modificato in R-CVP: Rituximab 375 mg/m² giorno 0, Vincristina 2 mg giorno 1, Ciclofosfamide 750 mg/m² giorno 1, Prednisone 100 mg giorni 1-5, per tre cicli, con intervalli di circa 4 settimane. L'ecocardiografia ha mostrato una leggera riduzione della lesione atriale destra, ma il flutter atriale persisteva. Dopo aver consultato un cardiologo, è stato prescritto Bisoprololo fumarato 2,5 mg al giorno e il paziente non ha riportato sintomi di palpitazioni o costrizione toracica. La chemioterapia standard R-CVP è stata somministrata per quattro cicli con intervalli di circa 5,5 mesi e la malattia è rimasta stabile. Ora il paziente rimane in remissione senza alcun disagio.
Protocollo
Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico del Secondo Ospedale Affiliato del Medical College dell'Università di Shantou (Approvazione n. 2022-086). Il consenso informato scritto è stato ottenuto dal paziente prima di tutte le procedure.
1. Terapia di induzione
- Somministrare un regime R-CDOP modificato (1 ciclo) al paziente (a causa del coinvolgimento cardiaco) come segue:
Rituximab: 375 mg/m2 per via endovenosa (EV) il giorno 0 per 2 ore
Vincristina: 2 mg EV push il giorno 1 diluire con soluzione fisiologica (NS) allo 0,9% a una concentrazione di 20 mg/mL e infondere per 30 minuti
Liposomi di doxorubicina cloridrato: infusione endovenosa di 20 mg il giorno 4; diluire con destrosio iniettabile al 5% a una concentrazione di 1 mg/mL, infondere nell'arco di 60 minuti
Prednisone: 100 mg per via orale 1 volta al giorno nei giorni 1-5. - Ripetere il regime ogni 3 settimane per due cicli.
- Prima di ogni ciclo, controllare l'emocromo completo (CBC), la funzionalità epatica (ALT, AST), la funzionalità renale (creatinina, urea) e LVEF (tramite ecocardiografia). Durante l'infusione del farmaco, monitorare la frequenza cardiaca (FC) e la pressione sanguigna (BP) ogni 15 minuti.
NOTA: Aggiustare la dose se si verifica una tossicità ematologica di grado ≥3 (conta dei neutrofili <1,0 x 109/L) o LVEF <50%. - Dopo 2 cicli del regime di cui sopra, eseguire l'ecocardiografia per valutare le dimensioni della massa cardiaca e la LVEF.
- Se si ottiene una remissione parziale (definita come riduzione del ≥50% delle dimensioni della massa cardiaca), passare a un regime R-CDOP standard (1 ciclo) come segue:
Rituximab: 375 mg/m2 EV il giorno 0 per 2 ore
Vincristina: 2 mg EV push il giorno 1
Ciclofosfamide: 750 mg/m2 infusione endovenosa il giorno 1, diluita con soluzione fisiologica allo 0,9% a 20 mg/mL, infusa nell'arco di 30 minuti
Liposomi di doxorubicina cloridrato: 20 mg/m2 infusione endovenosa il giorno 1, diluiti con destrosio al 5% a 1 mg/mL, infusi nell'arco di 60 minuti.
Prednisone: 100 mg per via orale 1 volta al giorno nei giorni 1-5. - Ripetere ogni 3 settimane per 3 cicli. Monitorare come descritto nei passaggi 1.3-1.4.
2. Terapia di consolidamento
- Dopo 5 cicli di terapia di induzione (2 cicli di R-CDOP modificato e 3 cicli di R-CDOP standard), passare al regime R-CVP se una risposta metabolica completa (CMR) è confermata dalla PET-CT (assenza di lesioni ipermetaboliche) e si sviluppa aritmia cardiaca (ad es. flutter atriale):
Rituximab: 375 mg/m2 EV il giorno 0 per 2 ore
Vincristina: 2 mg EV push il giorno 1
Ciclofosfamide: 750 mg/m2 infusione endovenosa il giorno 1, diluita con NS a 20 mg/mL, infusa per 30 minuti
Prednisone: 100 mg per via orale 1 volta al giorno nei giorni 1-5 - Ripetere ogni 4 settimane per 3 cicli. Prima di ogni ciclo, eseguire ECG ed ecocardiografia; durante l'infusione, monitorare la frequenza cardiaca/pressione arteriosa ogni 15 minuti.
3. Terapia di mantenimento
- Dopo la terapia di consolidamento, somministrare la chemioterapia R-CVP standard (come al passaggio 2.1) ogni 5,5 mesi per 4 cicli.
- Eseguire la PET-TC ogni 6 mesi e l'ECG/ecocardiografia ogni 3 mesi per valutare lo stato della malattia e la funzione cardiaca. Interrompere la terapia se si verifica una progressione della malattia o una tossicità cardiaca di grado ≥3 (ad es. LVEF <45%).
4. Gestione cardiaca
- Monitoraggio ECG: eseguire l'ECG prima di ogni ciclo di chemioterapia (basale e durante il trattamento). Per ritmi anomali (ad es. ritmo giunzionale, tachicardia sinusale, flutter atriale), documentare il tipo di ritmo e la frequenza cardiaca. Consultare un cardiologo per un'ulteriore gestione.
- Gestione dell'aritmia: se il flutter atriale persiste (FC >100 battiti/min) nonostante il monitoraggio del ritmo, prescrivere bisoprololo fumarato 2,5 mg per via orale 1 volta al giorno. Istruire il paziente a registrare la frequenza cardiaca giornaliera e a segnalare immediatamente i sintomi (palpitazioni, senso di costrizione toracica).
- Ricontrollare l'ECG ogni 2 settimane per regolare la dose (massimo 10 mg/die se la frequenza cardiaca rimane >80 battiti/min). Controllare la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa settimanalmente durante il 1° mese di utilizzo del bisoprololo.
- In caso di stravaso del farmaco (ad es. vincristina), interrompere immediatamente l'infusione, aspirare il farmaco residuo e somministrare un antidoto locale (ialuronidasi per vincristina).
ATTENZIONE: Tutti i farmaci chemioterapici (rituximab, ciclofosfamide, liposomi di doxorubicina cloridrato, vincristina) sono citotossici. Maneggiarli in una cabina di sicurezza biologica di Classe II. Indossare dispositivi di protezione individuale (DPI): guanti in nitrile, occhiali, un camice monouso e una maschera durante la preparazione e la somministrazione del farmaco. Smaltire i farmaci, le siringhe e i set per infusione inutilizzati come rifiuti sanitari pericolosi (secondo le normative locali).
Risultati
Risposta al trattamento
Il linfoma è caratterizzato da multifocalità e da un'elevata tendenza a mostrare un restringimento della lesione con vitalità persistente o dimensioni della lesione invariate accompagnate da necrosi dopo il trattamento. La TC convenzionale può valutare la risposta al trattamento solo in base al diametro massimo delle lesioni, il che spesso si traduce in un'errata classificazione della malattia residua o della recidiva. Al contrario, la PET-CT 18F-FDG integra l'attività metabolica - un indicatore della capacità proliferativa delle cellule tumorali - con le caratteristiche strutturali della CT, consentendo un'accurata differenziazione tra la fibrosi post-trattamento (priva di attività metabolica) e il tumore residuo vitale (che mostra una maggiore attività metabolica). Questa capacità lo stabilisce come l'attuale modalità di imaging di prima linea per la valutazione della risposta post-trattamento nel linfoma.
Dopo due cicli di R-CDOP modificato e tre cicli di R-CDOP standard, la PET-CT il 21 aprile 2023 non ha mostrato linfoadenopatia significativa o aumento dell'attività metabolica; il metabolismo nelle tonsille, nei testicoli e nei linfonodi mediastinici si è normalizzato, indicando CMR (Figura 1B). L'ecocardiografia ha mostrato una riduzione della massa atriale destra (Figura 2B).
Dopo sette cicli di consolidamento R-CVP (fase 2.1), la PET-CT di follow-up del 30 giugno 2025 ha confermato la CMR persistente (Figura 1C).
Esiti cardiaci
Anomalie del ritmo: il 21 novembre 2022, l'ECG ha mostrato ritmo giunzionale (Figura 3A), poi tachicardia sinusale (Figura 3B) dal 9 gennaio al 21 marzo 2023. Dal 20 aprile 2023 al 25 novembre 2024, l'ECG ha mostrato un flutter atriale persistente, che è diventato asintomatico dopo l'inizio del bisoprololo fumarato 2,5 mg/die. Il 30 giugno 2025, l'ECG ha mostrato bradicardia (Figura 3C); l'ecocardiografia ha evidenziato un'ulteriore riduzione della massa atriale destra rispetto ad aprile 2023 (Figura 2C). Funzione cardiaca: LVEF è rimasta stabile durante il trattamento.
Figura 1: PET-CT. (A) Immagini transassiali (NM Transassiali) della PET-CT pre-trattamento il 24 novembre 2022, che mostrano lesioni ipermetaboliche nel cuore, nelle tonsille, nei testicoli e in più gruppi di linfonodi, indicando un'estesa invasione del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL). (B) Dopo due cicli di R-CDOP modificato e tre cicli di R-CDOP standard, la PET-CT il 20 aprile 2023 ha mostrato la completa scomparsa delle lesioni ipermetaboliche nel cuore, nelle tonsille, nei testicoli e in più gruppi di linfonodi originali, con livelli metabolici che sono tornati alla normalità, indicando la completa remissione della malattia. (C) Dopo 7 cicli di consolidamento R-CVP, la PET-CT il 30 giugno 2025 ha confermato la remissione completa persistente. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2: Ecocardiografia. (A) Prima del trattamento, il 24 novembre 2022, l'ecocardiografia ha rivelato la massa atriale destra e le metastasi pericardiche e miocardiche. (B) Il 20 aprile 2023 l'ecocardiografia ha evidenziato una riduzione della massa atriale destra. (C) Il 30 giugno 2025 l'ecocardiografia ha evidenziato un'ulteriore riduzione della massa atriale destra rispetto ad aprile 2023. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 3: ECG. (A) Il 21 novembre 2022, l'ECG ha mostrato un ritmo giunzionale. (B) Il 20 aprile 2023, l'ECG ha mostrato tachicardia sinusale. (C) Il 30 giugno 2025, l'ECG ha mostrato bradicardia. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
| Gene | Contenuto della variante | Rapporto di variazione |
| KDM6A | Esone 17 NM_02114:c.2578G>T (p.E860) | 69,7% (1750X) |
| PRDM1 | Esone 17NM_001198:c.2173C>T (p.R725*) | 56,3% (1904X) |
| SETD1B | Esone 2 NM_001353345:c.22dupC(p.H8fs) | 53,3% (1989X) |
Tabella 1: Il test genetico del linfoma ha identificato le mutazioni di KDM6A, PRDM1 e SETD1B .
Discussione
Passaggi critici del protocollo per il successo
Il successo della gestione di questo caso si è basato su tre passaggi chiave:
Regime di doxorubicina liposomiale a dose modificata: la sostituzione della doxorubicina convenzionale con la doxorubicina liposomiale (20 mg/m²) ha ridotto la tossicità cardiaca mantenendo l'efficacia, fondamentale per un paziente con coinvolgimento cardiaco preesistente. Gli aggiustamenti della dose (ad esempio, ciclofosfamide ridotta da 750 mg/m² a 375 mg/m² inizialmente) hanno ridotto al minimo lo stress cardiaco precoce e l'escalation dopo la remissione parziale ha bilanciato efficacia e sicurezza. La presentazione del paziente con metastasi cardiache ha richiesto un approccio terapeutico personalizzato per bilanciare il rischio di tossicità cardiaca con la necessità di un efficace controllo del linfoma 5,6.
Monitoraggio cardiaco ravvicinato: l'ecocardiografia seriale e l'ECG hanno consentito il rilevamento tempestivo delle alterazioni cardiache. Ad esempio, il flutter atriale è stato identificato precocemente e gestito con bisoprololo, prevenendo la progressione verso aritmie più gravi. Un attento monitoraggio della funzione cardiaca ha permesso il controllo della malattia riducendo al minimo gli effetti avversi 7,8.
Collaborazione multidisciplinare: ematologi, cardiologi e radiologi hanno collaborato per personalizzare la terapia: i cardiologi hanno guidato l'uso dei beta-bloccanti, i radiologi hanno interpretato l'imaging multimodale (PET-CT/ecocardiografia) per la valutazione della risposta e gli ematologi hanno regolato la chemioterapia in base alla malattia e allo stato cardiaco. La diagnosi e il trattamento multidisciplinari possono migliorare il tasso di sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti9.
Limiti dell'approccio
Limitazioni diagnostiche: il coinvolgimento cardiaco nel DLBCL è raro ma sempre più riconosciuto, spesso presentandosi come aritmie o cardiomegalia. A causa della difficoltà e dell'alto rischio di biopsia cardiaca, la diagnosi di tumori cardiaci è una sfida clinica 10,11,12. La biopsia cardiaca non è stata eseguita a causa dell'alto rischio procedurale, quindi la massa cardiaca è stata diagnosticata mediante imaging e correlazione clinica: questo può portare a una sottodiagnosi di coinvolgimento cardiaco sottile. L'imaging multimodale (PET-CT + ecocardiografia) ha parzialmente mitigato questo problema, ma la conferma dei tessuti rimane il gold standard.
Limitazioni terapeutiche: Questo è un singolo caso clinico, quindi l'efficacia del regime a dose modificata non può essere generalizzata a tutti i pazienti con DLBCL con coinvolgimento cardiaco.
Lacune nei dati: la mancanza di misurazioni seriali della troponina I e del peptide natriuretico cerebrale (BNP) (biomarcatori per il danno cardiaco) ha limitato la valutazione della tossicità cardiaca subclinica. Gli studi futuri dovrebbero includere questi biomarcatori per affinare le strategie di modifica della dose.
Direzioni future della ricerca
Studi clinici: Gli studi futuri dovrebbero condurre uno studio retrospettivo multicentrico che confronti i regimi liposomiali a base di doxorubicina (R-CDOP) rispetto all'R-CHOP convenzionale in pazienti con DLBCL con coinvolgimento cardiaco, concentrandosi sulla tossicità cardiaca e sulla durata della remissione.
Ricerca sui biomarcatori: la ricerca dovrebbe anche esplorare il ruolo delle mutazioni KDM6A/PRDM1/SETD1B (identificate in questo caso) nella risposta al trattamento: i dati preliminari suggeriscono che le mutazioni KDM6A sono correlate alla sensibilità alle antracicline, quindi queste mutazioni possono fungere da biomarcatori predittivi per l'efficacia della doxorubicina liposomiale.
Sviluppo delle linee guida: In futuro, dovrebbe essere effettuato lo sviluppo di linee guida di consenso per la modifica della dose di doxorubicina liposomiale basate su LVEF e biomarcatori cardiaci (troponina I/BNP), per standardizzare la terapia per i pazienti ad alto rischio.
Ruolo della doxorubicina liposomiale
La doxorubicina liposomiale è stata la pietra angolare del successo del trattamento in questo caso, con due razionali chiave.
Somministrazione mirata: la sua matrice liposomiale (composta da colesterolo e saccarosio, Tabella dei materiali) consente il targeting passivo dei tessuti tumorali mediante un maggiore effetto di permeabilità e ritenzione (EPR), riducendo l'accumulo di farmaci nel cuore4. Questo è fondamentale per i pazienti con coinvolgimento cardiaco, poiché la doxorubicina convenzionale si accumula nei miociti cardiaci, causando stress ossidativo e morte cellulare3.
Equilibrio efficacia-sicurezza: nonostante la riduzione della dose (20 mg/m2 rispetto a 50 mg/m2 di doxorubicina convenzionale), la doxorubicina liposomiale ha mantenuto l'efficacia anti-linfoma (CMR raggiunta) perché la sua formulazione liposomiale aumenta la concentrazione intratumoraledel farmaco 4. Questo equilibrio non è disponibile con la doxorubicina convenzionale, che richiede una riduzione della dose (a <30 mg/m2) per i pazienti cardiopatici, spesso compromettendo l'efficacia.
In sintesi, la chemioterapia a base di doxorubicina liposomiale, a dose modificata, combinata con un attento monitoraggio cardiaco e un'assistenza multidisciplinare, è un approccio promettente per i pazienti con DLBCL con coinvolgimento cardiaco, in grado di rispondere al bisogno insoddisfatto di una terapia efficace e con risparmio cardiaco.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Ringraziamenti
Gli autori ringraziano il paziente e la famiglia per la loro collaborazione.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Bisoprololo fumarato | Merk KGaA | B202202A02 | Bisoprololo fumarato |
| Ciclofosfamide | Tonghua Maoxiang Pharmaceutical Co., Ltd | MH20220203 | Ciclofosfamide |
| Liposomi di doxorubicina cloridrato | Shiyao Group Ouyi Pharmaceutical Co., Ltd. | SHPL202202A | Doxorubicina cloridrato Matrice liposomiale, colesterolo, saccarosio, istidina |
| Prednisone | Henan Lihua Pharmaceutical Co., Ltd. | LH202201A21 | Acetato di prednisone |
| Rituximab | Shanghai Fuhong Hanlin Biopharmaceutical Co., Ltd. | HLX202201A04 | Rituximab |
| Vincristine | Gruppo farmaceutico nord-orientale Co., Ltd | DB202202A03 | Vincristina Solfato |
Riferimenti
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