Articolo metodologico

Analisi prognostica della terapia con butiftalide guidata da CYP2C19 genotipo in pazienti con infarto cerebrale acuto

DOI:

10.3791/69165

⸱

5 maggio 2026

 ,  ,  , 
1Department of Neurology, Shangyu People's Hospital of Shaoxing, Shaoxing University, 2Sir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang University School of Medicine

In questo articolo

Sommario

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Questo articolo descrive uno studio che valuta la prognosi della terapia con butilftalide guidata dal genotipo CYP2C19 nell'infarto cerebrale acuto, mostrando che i metabolizzatori scarsi hanno esiti peggiori e che Hcy, NIHSS e CYP2C19 sono predittori indipendenti.

Abstract

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Indagare la prognosi dei pazienti con infarto cerebrale in fase acuta trattati con butilftalide basato sul genotipo citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Un totale di 175 pazienti con infarto cerebrale acuto trattati con butilftalide nel nostro ospedale da gennaio 2022 a gennaio 2025 sono stati iscritti retroattivamente. Sulla base dei punteggi modificati della Scala di Rankin (mRS) a 3 mesi dal trattamento, i pazienti sono stati classificati in un gruppo a buona prognosi (mRS ≤2) e un gruppo a prognosi sfavorevole (mRS ≥3). CYP2C19 genotipi e fenotipi metabolici sono stati analizzati. I dati clinici e le distribuzioni dei genotipi sono stati confrontati tra i gruppi, e è stata effettuata un'analisi di regressione logistica per identificare i fattori prognostici. I metabolizzatori intermedi hanno prevalso (46,29%), mentre i metabolizzatori scarsi sono stati i meno comuni (12,00%). Rispetto al gruppo con buona prognosi, il gruppo con prognosi sfavorevole ha mostrato una prevalenza significativamente più alta di ipertensione (P <0,05), livelli elevati di omocisteina sierica (Hcy) (P <0,05) e punteggi più alti della National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) (P <0,05). I metabolizzatori scarsi (CYP2C19*2/*2, *2/*3, *3/*3) erano sovrarappresentati nel gruppo con prognosi scadente, mentre i metabolizzatori rapidi (CYP2C19*1/*1) erano più frequenti nel gruppo con prognosi buona (P <0,05). L'analisi di regressione logistica ha identificato tre predittori indipendenti di prognosi sfavorevole dopo aver controllato le covariate: livelli elevati di omocisteina (odds ratio (OR) = 2,255; IC 95%: 1,404–3,622; P < 0,001), punteggio NIHSS di base più alto (OR = 3,127; IC 95%: 1,508–6,482; P = 0,002), e CYP2C19 stato di metabolizzatore scarso (OR = 4,559; IC 95%: 2,392–8,688; P < 0,001). Livelli elevati di Hcy, punteggi NIHSS aumentati e fenotipi CYP2C19 metabolizzatori scarsi sono fattori prognostici significativi nell'infarto cerebrale acuto trattato con butilftalide. I pazienti con metabolizzatori scarsi mostrano risultati peggiori, evidenziando la necessità di strategie terapeutiche personalizzate per ottimizzare gli esiti.

Introduzione

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L'infarto cerebrale acuto, che rappresenta oltre l'80% di tutti i casi di ictus, rappresenta un onere critico per la salute globale caratterizzato da alti tassi di mortalità, disabilità e recidiva. Essendo la seconda causa principale di morte a livello mondiale, impone gravi impatti socioeconomici attraverso un deficit neurologico a lungo termine e una dipendenzafunzionale 1. L'urgenza dell'intervento terapeutico è sottolineata dal concetto di "tempo-è-cervello" – in cui circa 1,9 milioni di neuroni muoiono al minuto durante l'ischemianon trattata 2.

In questo contesto clinico, il butiltalide (dl-3-n-butilftalide) è emerso come agente neuroprotettivo di prima linea in Cina, dimostrando un'efficacia multimodale nel migliorare la microcircolazione cerebrale, ridurre lo stress ossidativo e mitigare l'apoptosineuronale 3. Tuttavia, persiste una sostanziale variabilità interindividuale nella risposta terapeutica, con il 12%–18% dei pazienti che presentano benefici clinici limitati o eventi avversi, inclusi epatotossicità e deterioramentoneurologico 4. Questa eterogeneità evidenzia la necessità cruciale di approcci terapeutici personalizzati. I progressi farmacogenomici hanno elucidato gli enzimi citocromo P450, in particolare CYP2C19, come determinanti fondamentali del metabolismo e dell'efficacia dei farmaci5. CYP2C19 polimorfismi influenzano significativamente la farmacocinetica degli agenti neuroattivi, con impatti ben consolidati sulla reattività al clopidogrelo nella profilassi dell'ictus. Oltre il 40% delle popolazioni asiatiche porta alleli di perdita di funzione (*2, *3) che conferiscono fenotipi di metabolizzatori scarsi, portando a un'esposizione e a risultati clinici alterati. In particolare, sebbene la genotipizzazione CYP2C19 abbia rivoluzionato la terapiaantipiastrinica 6, il suo ruolo nella guida dei regimi neuroprotettivi rimane inesplorato. Il butilftalide subisce un complesso metabolismo epatico che coinvolge isoforme CYP450, tuttavia le implicazioni prognostiche di CYP2C19 varianti sulla sua efficacia terapeutica sono sconosciute. A differenza del clopidogrel, un profarmaco che richiede attivazione mediata dalla CYP2C19, le vie metaboliche del butilftalide e il ruolo preciso della CYP2C19 nella sua disposizione ed efficacia restano da caratterizzare appieno. Questa distinzione mette in evidenza l'aspetto nuovo della nostra indagine: andare oltre il paradigma consolidato della farmacogenomica antipiastrinica per entrare nel campo emergente della terapia personalizzata con agente neuroprotettivo. Questa lacuna di conoscenza ostacola l'implementazione della medicina di precisione nella cura dell'ictus acuto. Pertanto, questo studio indaga l'associazione tra polimorfismi genetici CYP2C19 e esiti funzionali a 3 mesi nei pazienti con infarto cerebrale acuto che ricevono il butilftalide. Integrando i dati dei genotipi con marcatori prognostici consolidati, puntiamo a sviluppare un quadro farmacogenomico per ottimizzare la terapia neuroprotettiva in questa popolazione, estendendo così le applicazioni della farmacogenomica dell'ictus oltre gli agenti antipiastrici.

Questo studio è tra i primi a indagare l'impatto della farmacogenomica CYP2C19 sugli esiti della monoterapia con butiflalide. I risultati rivelano un'associazione significativa tra fenotipi di metabolizzatori scarsi e un recupero funzionale peggiore, fornendo una giustificazione per strategie neuroprotettive personalizzate.

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Protocollo

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Lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki ed è stato approvato dal Comitato Etico Istituzionale dell'Ospedale Popolare Centrale di Huizhou (Approvazione n. 2022-015). Questo studio non è stato registrato come studio clinico a causa del suo disegno retrospettivo. Il consenso informato è stato rinunciato a causa della natura retrospettiva dell'analisi e tutti i dati dei pazienti sono stati deidentificati. I regenti e le attrezzature utilizzate sono elencati nella Tabella dei Materiali.

1. Disegno dello studio e selezione dei pazienti

Come studio retrospettivo multicentrico, riconosciamo il potenziale bias di selezione. Per mitigare ciò, l'identificazione dei pazienti ha seguito un protocollo di iscrizione consecutiva dai registri prospettici di ictus di ciascun centro partecipante. Tutti i pazienti che si sono presentati con infarto cerebrale acuto durante il periodo dello studio (gennaio 2022-gennaio 2025) sono stati selezionati per l'idoneità, e coloro che soddisfacevano i criteri di inclusione sono stati arruolati in sequenza. I dati sono stati raccolti da tre istituzioni: Shaoxin Shangyu People's Hospital, Run Run Shaw Hospital e Huizhou Central People's Hospital. Sono stati stipulati accordi di condivisione dei dati tra tutti i centri partecipanti per garantire una corretta supervisione e accesso ai dati.

Per gestire i dati mancanti, è stato implementato un approccio di imputazione multipla utilizzando equazioni concatenate per variabili con <5% di mancanza di dati. Per le variabili con >5% di dati mancanti, è stata utilizzata un'analisi completa del caso, con una segnalazione trasparente dei modelli di mancanza. Variabili critiche, tra cui CYP2C19 genotipo, NIHSS di base e mRS a 3 mesi, hanno fornito dati completi per tutti i partecipanti. I potenziali elementi di confusione sono stati affrontati tramite aggiustamenti multivariati nei nostri modelli statistici, inclusi fattori prognostici noti come età, gravità basale dell'ictus, fattori di rischio vascolari e farmaci concomitanti. In particolare, sono stati raccolti e aggiustati dati sui farmaci concomitanti (antipiastrine, statine, antiipertensivi) nelle analisi.

  1. Criteri di inclusione
    I criteri di inclusione erano i seguenti: (1) Diagnosi di infarto cerebrale acuto confermata da criteri di imaging e clinici secondo le Linee guida cinesi per la diagnosi e il trattamento dell'ictus ischemico acuto; (2) Primo ictus di sempre con tempo da inizio a ammissione <72 h; (3) Trattamento con butilftalide (0,1 g per capsula) a una dose di 0,2 g tre volte al giorno a stomaco vuoto, iniziato entro 24 ore dall'ammissione; (4) Nessuna terapia trombolitica o anticoagulante precedente.
  2. Criteri di esclusione
    I criteri di esclusione erano i seguenti: (1) disturbi psichiatrici comorbidi o deficit cognitivo; (2) Grave disfunzione epatica, renale o cardiaca; (3) Ipersensibilità al farmaco di studio; (4) Malattie infiammatorie o autoimmuni sistemiche. I pazienti sono stati stratificati in gruppi a buona prognosi (mRS ≤2) e a prognosi sfavorevole (mRS ≥3) basati su punteggi modificati della Scala diRankin a 3 mesi 7. Il processo di inclusione del paziente è mostrato nella Figura 1.
    L'aderenza del paziente alla terapia con butiltalide è stata monitorata attraverso l'osservazione diretta della somministrazione dei farmaci durante il ricovero, la contabilità delle pillole e la revisione del diario dei farmaci durante le visite di follow-up, interviste telefoniche strutturate a intervalli di 2 settimane per valutare l'adevolenza e gli effetti avversi, e la revisione dei registri di rinnovo della farmacia per i pazienti ambulatoriali. I pazienti con <80% di aderenza sono stati esclusi dall'analisi (n=7). L'endpoint di follow-up a 3 mesi è stato selezionato sulla base degli standard consolidati sulla ricerca sugli esiti dell'ictus, poiché la mRS a 90 giorni dall'ictus è ampiamente accettata come endpoint primario che racchiude il periodo critico di recupero.

2. Raccolta dei dati clinici

I dati sono stati raccolti sistematicamente utilizzando moduli elettronici di report di caso che coprono cinque ambiti: caratteristiche demografiche (età, genere, indice di massa corporea, Tabella 1), fattori di rischio vascolari (ipertensione, diabete mellito, storia del fumo, storia del bere), presentazione clinica (sito dell'infarcto, punteggio NIHSS di base), parametri di laboratorio e dettagli del trattamento. I biomarcatori ematici sono stati misurati come segue:

  1. Profilo lipidico (TC, TG, LDL-C, HDL-C)
    Analizzato utilizzando un analizzatore biochimico automatizzato, con intervalli di saggio 0–20 mmol/L per TC, 0–10 mmol/L per TG, 0–15 mmol/L per LDL-C e 0,5–2,0 mmol/L per HDL-C.
  2. Omocisteina sierica (Hcy)
    Misurato tramite ELISA (intervallo di rilevamento 5–50 μmol/L, coefficiente di variazione <5%). I campioni sono stati conservati a -80 °C entro 2 ore dalla raccolta per evitare il degrado.

3. CYP2C19 genotipizzazione

  1. Raccolta di campioni ed estrazione del DNA
    Il sangue venoso a digiuno (5 mL) è stato raccolto dalla vena cubitale mediana al mattino. Dopo 30 minuti di coagulazione a temperatura ambiente, i campioni sono stati centrifugati a 1.600 × g per 10 minuti a 4 °C utilizzando una centrifuga ad alta velocità per isolare il siero. Il DNA genomico è stato estratto da 300 μL di siero seguendo il protocollo del produttore. Per un breve periodo, i campioni sono stati incubati con un buffer di lisi da 300 μL a 56 °C per 10 minuti, seguiti dall'aggiunta di etanolo assoluto da 100 μL. La miscela veniva trasferita in colonne di purificazione e centrifugata a 12.000 × g per 1 minuto a temperatura ambiente. Il DNA è stato eluzionato con un tampone di eluzione preriscaldato da 50 μL (70 °C) dopo due passaggi di lavaggio ciascuno con tampone da 500 μL, con centrifugazione a 12.000 × g per 1 minuto dopo ogni lavaggio. La concentrazione finale di DNA veniva regolata a 50–100 ng/μL usando uno spettrofotometro e conservata a -20 °C.
  2. Genotipizzazione PCR in tempo reale
    CYP2C19 genotipizzazione è stata eseguita tramite PCR in tempo reale. La miscela di reazione da 20 μL era composta da 10 μL di 2× TaqMan Master Mix, 1 μL di miscela innesta, 2 μL di DNA e 7 μL di acqua priva di nucleasi. Le condizioni di ciclo termico erano stabilite come segue: denaturazione iniziale a 95 °C per 30 secondi, seguita da 40 cicli di denaturazione a 95 °C per 5 secondi e ricottura/estensione combinata a 60 °C per 34 secondi. I dati di fluorescenza sono stati raccolti durante la fase di ricottezza/estensione.
  3. Conferma del genotipo e controllo di qualità
    Le chiamate di genotipo sono state confermate utilizzando sequenziamento Hi-SNP di seconda generazione con copertura del 100×. Per risultati discordanti (n=3), è stata impiegata come metodo di riserva l'analisi del polimorfismo della lunghezza dei frammenti di restrizione: un prodotto PCR da 20 μL è stato incubato con 1 μL di enzima di restrizione HpyCH4V e 4 μL di corrispondente tampone a 37 °C per 1 ora, seguito da una separazione tramite elettroforesi in gel di agarosio al 2% a 100 V per 45 minuti.
    Sono state implementate rigorose misure di controllo qualità. Tutti i campioni sono stati processati in duplicata con test di replicazione cieco; controlli interni (genotipi noti) erano inclusi in ogni esecuzione PCR; la concordanza tra i risultati di PCR in tempo reale e sequenziamento Hi-SNP era del 100%; Campioni selezionati casualmente (10%) sono stati inviati a un laboratorio indipendente per la validazione, raggiungendo una concordanza del 100%; i tassi di chiamata hanno superato il 99,5% con un punteggio minimo di qualità genotipica di Q30.
  4. Classificazione dei fenotipi metabolici
    I fenotipi metabolici sono stati categorizzati in base al genotipo CYP2C19 come segue: metabolizzatori scarsi (*2/*2, *2/*3, *3/3); Metabolizzatori intermedi (*3/*17, *2/*17, *1/*2, *1/*3); Metabolizzatori rapidi (*1/*1). Questo schema di classificazione a tre livelli è stato utilizzato per garantire la coerenza con le pratiche dei laboratori clinici regionali. La frequenza dell'allele *17 e la distribuzione dei genotipi all'interno del gruppo IM sono dettagliate nella sezione Risultati.

4. Analisi statistica

Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando SPSS versione 25.0. I dati categorici sono stati espressi come [n (%)] e confrontati tramite test χ2 (con correzione di Yates per campioni piccoli). Le variabili continue sono state testate per la normalità utilizzando il test di Shapiro-Wilk; I dati normalmente distribuiti sono stati presentati come deviazione media ± standard e analizzati con test t indipendenti, mentre i dati non normali sono stati analizzati con i test Mann-Whitney U.
La multicollinearità è stata valutata utilizzando tolleranza (≥0,1) e fattore di inflazione della varianza (VIF <10). L'analisi di regressione logistica (utilizzando il percorso di menu Analyze → Regression → Binary Logistic in SPSS) è stata utilizzata per identificare fattori prognostici indipendenti, con criteri di ingresso e uscita stabiliti rispettivamente a P <0,05 e P >0,10. Le variabili inserite nel modello includevano i livelli di Hcy (continuo), il punteggio NIHSS di base (continuo), l'ipertensione (categorica) e CYP2C19 fenotipo metabolico (categorico, con il metabolizzatore rapido come riferimento). Il test di bontà di adattamento Hosmer-Lemeshow è stato eseguito per valutare la calibrazione del modello. Un P a due code <0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
Le dimensioni degli effetti sono state calcolate come segue: per le variabili continue, la d di Cohen è stata calcolata utilizzando la funzione Analyze < Compare MeansIndependent-Sample-Independent T Test con il calcolo aggiuntivo della dimensione dell'effetto abilitato; per variabili categoriche, il coefficiente phi è stato ottenuto dall'output del test χ2 sotto Analizza Tabelle Incrociate di Statistiche Descrittive con Phi e V di Cramer selezionati nelle opzioni Statistiche.

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Risultati

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Distribuzione dei genotipi CYP2C19 e fenotipi metabolici

L'analisi di CYP2C19 genotipi e fenotipi metabolici in 175 pazienti con infarto cerebrale acuto ha rivelato che i metabolizzatori intermedi erano i più prevalenti (81/175, 46,29%), mentre i metabolizzatori scarsi erano i meno comuni (21/175, 12,00%). La distribuzione dei genotipi ha mostrato che CYP2C19 * 1/*1 (metabolizzatore rapido) era il genotipo più frequente (73/175, 41,71%), segui...

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Discussione

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L'infarto cerebrale acuto, una sindrome causata da insufficienza cerebrovascolare, rappresenta un'emergenza neurologicacritica 8,9,10. Il butiltalide è emerso come principale agente terapeutico per questa condizione. Gli studi hanno dimostrato che i suoi meccanismi terapeutici coinvolgono la soppressione della generazione intracellulare di radicali liberi, il potenziamento dell'attività enzimati...

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Dichiarazioni

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Gli autori dichiarano che non si manifestano interessi concorrenti, inclusi rapporti finanziari, commerciali o non finanziari, che possano influenzare l'obiettività di questo studio.

Ringraziamenti

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Gli autori desiderano ringraziare i pazienti e le loro famiglie per la loro partecipazione a questo studio. Ringraziamo inoltre il personale clinico del Dipartimento di Neurologia dell'Ospedale Centrale Popolare di Huizhou, per il loro aiuto nella raccolta dei dati. Un ringraziamento speciale è rivolto a [Nome/Istituzione, se applicabile] per il supporto tecnico nell'analisi genetica.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
2 e volte; TaqMan Master MixThermo Fisher Scientific4371355Utilizzato per CYP2C19 genotipizzazione di reazioni PCR in tempo reale
AgaroseN/AN/AUsato per preparare il gel al 2% per l'elettroforesi del gel di agarosio
Capsule di butiltalideNBP Pharmaceutical Co., Ltd.H200502990,1 g per capsula; somministrata a 0,2 g tre volte al giorno a stomaco vuoto
Kit di estrazione del DNATiangen BiotechDP304Utilizzato per l'estrazione genomica di DNA da campioni di siero; include il tampone di lisi, il tampone di lavaggio e il tampone per l'eluzione
Moduli elettronici per segnalazione del caso (e-CRF)N/AN/AStrumento sistematico di raccolta dati clinici che copre cinque domini di dati clinici
Kit ELISA per omocisteina (Hcy)Biotecnologia collegata a enzimi di ShanghaiN/APortata di rilevamento 5 e linea; 50 & mu; mol/L; coefficiente di variazione < 5%; per la misurazione sirica di Hcy
Buffer di eluzioneTiangen BiotechN/APreriscaldato a 70°F; C; componente del kit di estrazione del DNA DP304, per l'eluzione del DNA
Centrifuga refrigerata ad alta velocità Eppendorf 5425REppendorf5425RUtilizzato per isolamento sirico e centrifugazione della purificazione genomica del DNA  
Piattaforma/sistema di analisi Hi-SNPBGI GenomicaN/ASequenziamento di seconda generazione; Utilizzato per CYP2C19 conferma del genotipo con 100 e più volte; Copertura
Enzima di restrizione HpyCH4VNew England BiolabsN/AUtilizzato per l'analisi del polimorfismo di lunghezza dei frammenti di restrizione di risultati di genotipizzazione dissonante
Buffer di lisiTiangen BiotechN/AComponente del kit di estrazione del DNA DP304; incubato con campioni a 56° C per 10 min
Spettrofotometro NanoDropThermo Fisher ScientificN/AUtilizzato per regolare la concentrazione genomica finale di DNA a 50-100 ng/μ L
Acqua priva di nucleasiN/AN/AUtilizzato per preparare CYP2C19 genotipizzazione di una miscela di reazione PCR in tempo reale
Miscela primer-sonda (CYP2C19*2)Thermo Fisher ScientificC__25986767_30Specifico per la genotipizzazione CYP2C19*2 in PCR in tempo reale
Miscela primer-sonda (CYP2C19*3)Thermo Fisher ScientificC__27861809_10Specifico per la genotipizzazione CYP2C19*3 in PCR in tempo reale
Sistema Roche LightCycler 480 IIRoche DiagnosticaLightCycler 480 IISistema PCR in tempo reale per la genotipizzazione CYP2C19
Analizzatore Roche/Hitachi 7600Roche Diagnostics/Hitachi7600Per la misurazione del profilo lipidico (TC, TG, LDL-C, HDL-C); Intervalli di saggio per i lipidi specificati nello studio
SPSSIBM Corp.25Software di analisi statistica; Utilizzato per tutte le analisi dei dati di studio (χ ² test, t-test, regressione logistica, ecc.)
Buffer di lavaggioTiangen BiotechN/AComponente del kit di estrazione del DNA DP304; due passaggi di lavaggio con 500 e mu; L ciascuno nella purificazione del DNA

Riferimenti

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