Articolo metodologico

Quantificazione semi-automatizzata di 18F-FDG PET-CT nei contatti polmonari della tubercolosi e la sua associazione con esiti potenziali

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DOI:

10.3791/69175

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31 luglio 2026

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1Department of Respiratory Sciences, University of Leicester, 2Department of Respiratory Medicine, University Hospitals of Leicester NHS Trust, 3Department of Nuclear Medicine, University Hospitals of Leicester NHS Trust

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

Qui presentiamo un protocollo per standardizzare il protocollo, l'interpretazione e l'analisi del protocollo di imaging per tomografia a emissione di positroni (PET-CT) nella ricerca sulle infezioni da tubercolosi utilizzando una piattaforma software semi-automatizzata e open-source. Questo approccio minimizza la variabilità interoperatoria e migliora la riproducibilità tra le coorti di studio.

Abstract

La tomografia a emissione di positroni - tomografia computerizzata (PET-CT) ha dimostrato potenziale come strumento di ricerca per caratterizzare l'eterogeneità nell'infezione da tubercolosi (TB). L'utilizzo prospettico di questa tecnologia richiederà la standardizzazione dei protocolli di imaging, l'interpretazione e l'analisi delle immagini PET-CT per migliorare la generalizzazione e l'assimilazione dei dati tra coorti discrete. Abbiamo valutato un approccio semi-automatizzato utilizzando software open-source per minimizzare la variabilità dell'interpretazione dell'imaging tra operatori e utilizzare la normalizzazione degli organi di riferimento per ridurre la variabilità nell'assorbimento fisiologico.

Abbiamo quantificato 18captazioni di F-Fluorodesossiglucosio (FDG) nei linfonodi intratoracici (ITLN) di undici contatti TB positivi tramite test interferone-gamma (IGRA) che si sono iscritti a uno studio osservazionale prospettico, inclusi otto contatti con scansioni PET-CT seriali. L'imaging è stato analizzato utilizzando 3D Slicer, una piattaforma open source di imaging medico progettata per la ricerca biomedica e clinica, che offre segmentazione semi-automatizzata e quantificazione automatica del fegato. I dati estratti includevano il valore massimo standardizzato di assorbimento ITLN (SUVmax), il valore medio standardizzato di assorbimento (SUVmedia), il volume metabolico (MV), la glicolisi totale della lesione (TLG) e la media epatica SUV. Abbiamo confrontato le sue prestazioni con quelle del software clinico, sia con che senza standardizzazione, per l'assorbimento epatico (come riferimento fisiologico), e abbiamo valutato la variabilità dell'operatore. Successivamente, abbiamo valutato l'associazione tra più metriche quantitative PET e gli esiti prospettici nei contatti polmonari con tubercolosi.

Riportiamo un forte accordo tra le piattaforme open-source e quelle di valutazione delle immagini cliniche. Abbiamo riscontrato che la quantificazione semi-automatizzata del PET può ridurre la variabilità tra operatori, e la standardizzazione agli organi di riferimento aumenta la sensibilità dell'analisi di imaging. In particolare, riportiamo risultati preliminari secondo cui l'aumento dell'attività metabolica sulla PET-CT seriale nelle infezioni precoci è associato a un Mycobacterium tuberculosis (Mtb) rilevabile nel sito anatomico di assorbimento della FDG, coerente con un fenotipo progressivo di infezione.

Introduzione

La tubercolosi (TB) è una malattia infettiva causata dai batteri del complesso Mycobacterium tuberculosis (MTBC), con Mycobacterium tuberculosis (Mtb) come patogeno più comune. La TB continua a rappresentare un peso significativo per la salute globale, colpendo circa 10,7 milioni di persone nel 2024. Nello stesso anno, è stata responsabile di circa 1,23 milioni di morti a livello globale, inclusi 150.000 decessi tra le persone che vivono con l'HIV1.

L'infezione da TB si sviluppa quando gli ospiti suscettibili inalano gocce contenenti MTBC da una persona infetta. Una piccola parte di coloro che sono infetti sviluppa la malattia attiva della tubercolosi, nota come tubercolosi primaria progressiva. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, l'infezione viene controllata con successo dal sistema immunitario adattativo, uno stato noto come infezione da TB o infezione latente da tubercolosi (LTBI)2. L'infezione da TB comprende uno spettro di stati infecciosi con un rischio variabile di progressione verso la malattia attiva. Prevenire la progressione dell'infezione da TB verso la malattia attiva è fondamentale per raggiungere l'obiettivo della Strategia End TB per l'eradicazionedella TB 3,4. Tuttavia, i meccanismi immunologici che determinano la traiettoria dell'infezione da TB rimangono poco compresi.

La tomografia a emissione di positroni - tomografia computerizzata (PET-CT) è emersa come uno strumento di ricerca promettente per rivelare l'eterogeneità sottostante negli stati di infezione da TB, ed è sempre più considerata come biomarcatore per valutare la risposta al trattamento e stratificare il rischio di ricaduta nella malattia negli studi clinici sulla TB 5,6,7,8 . Abbiamo precedentemente descritto il fenotipo di infezione preclinica basato su PET-CT e suggerito che l'incorporazione della caratterizzazione metabolica e strutturale potrebbe offrire una stratificazione clinicamenterilevante 9. Tuttavia, esiste una notevole eterogeneità nell'analisi dell'imaging PET-CT nella ricerca sulle infezioni da TB, limitando ilconfronto 10. È importante sottolineare che i cambiamenti nell'attività metabolica osservati nell'imaging seriale sono probabilmente più piccoli negli individui asintomatici con infezione da TB, rendendo necessaria la necessità di approcci che valutino accuratamente il carico metabolico globale.

La normalizzazione utilizzando organi di riferimento può ridurre la variabilità nell'assorbimento di 18F-Fluorodesossiglucosio (FDG) nelle scansioni aintervallo 11. Tuttavia, la misurazione manuale dell'assorbimento FDG nell'organo di riferimento può anche introdurre variabilità nella soglia12. È stata proposta una tecnica automatizzata per determinare il volume di interesse (VOI) nell'organo di riferimento per minimizzare la variabilitàinteroperatoria 13. Inoltre, la segmentazione semi-automatizzata delle lesioni bersaglio può ulteriormente ridurre la variabilità nellamisurazione 14, diminuire significativamente il tempo necessario per la segmentazione e migliorare l'efficienza15.

L'attività metabolica derivata dal PET nella ricerca sulla TB umana viene spesso valutata utilizzando il valore massimo standardizzato di assorbimento (SUVmax). Sebbene SUVmax sia un indicatore ampiamente utilizzato dell'attività malattica e della risposta al trattamento, può sovrastimare l'attività metabolica a causa del rumore dell'immagine16, e una regione bidimensionale di interesse (ROI) potrebbe non catturare il pixel con il valore piùalto 17. In questo contesto, parametri volumetrici come il volume metabolico (MV) e la glicolisi totale della lesione (TLG) sono stati riportati come marcatori prognostici per l'esito del trattamento nella TBattiva 18 e sono più sensibili del SUVmax nel rilevare la risposta precoceal trattamento 19. In particolare, TLG considera sia il valore medio standardizzato di assorbimento (SUVmedia) sia il volume metabolico, offrendo così una misura composita dell'attività metabolica all'interno di un volume di interesse (VOI) definito.

In questo studio, presentiamo metodologie per l'impiego di una piattaforma di imaging di ricercaopen-source 20, che fornisce segmentazione semi-automatizzata delle lesioni e quantificazione epatica automatizzata. Applichiamo questo approccio all'analisi delle scansioni PET-CT seriali da contatti polmonari TB asintomatici, con il test interferone-gamma (IGRA) positivi in uno studio osservazionaleprospettico 9. Il disegno dello studio è stato descrittoin precedenza 21. In breve, i contatti domestici adulti non infetti da HIV (≥16 anni) di casi di TB polmonare validati batteriologicamente sono stati reclutati poco dopo la diagnosi indice a Leicester, Regno Unito. I partecipanti hanno compilato un questionario sui sintomi, radiografia toracica (CXR) e test IGRA. I partecipanti positivi a IGRA hanno subito una TAC PET-TC al punto di partenza. Coloro che avevano risultati positivi per PET-CT sono stati indagati per la TB attiva. Se la tubercolosi attiva non veniva confermata, veniva eseguita una nuova ecografia 3 mesi dopo per caratterizzare la traiettoria dell'infezione. I partecipanti sono stati seguiti prospetticamente con una revisione clinica e un questionario sui sintomi ogni 3 mesi per 12 mesi, seguiti da ulteriori 12 mesi di follow-up passivo. Confrontiamo le prestazioni di questa piattaforma di ricerca con quelle del software clinico, valutiamo la variabilità tra operatori ed esploriamo l'associazione tra parametri PET ed esiti prospettivi.

Protocollo

Lo studio è stato approvato dal Research Ethics Committee (REC) per East Midlands - Nottingham 1, Nottingham, Regno Unito (REC 15/EM/0109).

1. Procedure PET-CT

NOTA: le procedure pet-CT sono state condotte in conformità con le procedure operative standard ospedaliere locali e hanno rispettato il Regolamento sulle Radiazioni Ionizzanti 2017 (IRR17)22 e le raccomandazioni23 del Comitato Consultivo dell'Amministrazione delle Sostanze Radioattive (ARSAC).

  1. Identificazione del paziente: Confermare l'identità del paziente tramite un controllo identificativo in 3 punti (nome completo, data di nascita e indirizzo) rispetto alla richiesta di invio e di immagini.
  2. Questionario sulla sicurezza del paziente: Esaminare e compilare il questionario di screening per la sicurezza del paziente, assicurandosi che tutta la storia medica pertinente, allergie, stato di gravidanza e controindicazioni siano affrontati.
  3. Verifica della storia clinica: Confermare e documentare la storia clinica del paziente per garantire l'allineamento con i requisiti di invio e di imaging.
  4. Spiegazione della procedura: Spiegare chiaramente la procedura, inclusi lo scopo della PET, l'iniezione di un tracciatore radioattivo e i rischi associati alle radiazioni e le precauzioni di sicurezza
  5. Consenso informato: Assicurati che il paziente comprenda la procedura e i rischi, quindi ottieni il consenso informato scritto.
  6. Canulazione endovenosa: Inserire un catetere endovenoso (IV) da 22 a 24 G, preferibilmente nella vena cubitale mediana, cefalica o basilicale nella fossa antecubitale, utilizzando la tecnica asettica.
  7. Confermare la permeabilità venosa: Lavare il catetere con 10 mL di soluzione salina sterile per confermare la persistenza venosa. Se non sei sicuro, consulta un collega per una verifica.
  8. Dose di ritiro secondo protocollo: Stabilire l'attività calcolata del radiotracciante: 3,5 MBq/kg ± 10%, non superare i 400 MBq.
  9. Preparare il radiotracciatore: Utilizzando una siringa di plastica da 1 mL, 3 mL o 5 mL (a seconda del volume richiesto), con il giusto schermaturo per la siringa, preleva la dose del radiotracciante.
  10. Registra l'attività pre-iniezione: Misura e registra il livello di radioattività della siringa usando un calibratore di dosaggio, annota l'orario esatto e posiziona la siringa in un portasiringhe schermato con schermo al piombo.
  11. Iniettare il radiotracciante: iniettare lentamente il radiotracante attraverso la linea endovenosa, seguito immediatamente da un lavaggio da 10 mL di soluzione salina sterile per garantire una somministrazione completa.
  12. Registra il tempo di iniezione: documenta accuratamente l'ora dell'iniezione controllando un orologio da muro calibrato.
  13. Mettere in sicurezza i materiali radioattivi: Dopo l'iniezione, scollega e posiziona saldamente la siringa usata in una scatola portatrice di piombo.
  14. Rimuovere il catetere endovenoso: rimuovere con attenzione il catetere endovenoso utilizzando le adeguate precauzioni per evitare contaminazioni.
  15. Misura l'attività residua: Rimettere la siringa usata nel calibratore di dose per misurare l'attività residua e registrare valore e tempo.
  16. Smaltire i rifiuti in sicurezza: Smaltire la siringa e qualsiasi residuo radioattivo in un contenitore designato seguendo le linee guida istituzionali.
  17. Periodo di assorbimento: Istruire il paziente a riposare tranquillamente nella 'sala d'attesa calda' per 50 minuti a 1 ora per consentire l'ottimale assorbimento dei tracciatori.
  18. Posizione per l'immaginio: Dopo il periodo di assorbimento, accompagnare il paziente nella sala telecamere e aiutarlo a sdraiarsi supino sul tavolo di scansione PET.
  19. Controllo ID finale: Effettua un controllo finale dell'ID del paziente e conferma i dettagli contro la console dello scanner prima di procedere.
  20. Avvia la TAC PET-TC: Una volta selezionata la console del paziente corretto, avvia la TAC PET-TC secondo il protocollo.
  21. Istruzioni post-scansione: Dopo la scansione, accompagna il paziente all'area di uscita e consiglia che possa riprendere a mangiare e bere normalmente.
  22. Consigli sulla sicurezza radiologica: Ribadiamo le precauzioni sulla sicurezza radiologica:
    Evita il contatto stretto con bambini e donne in gravidanza per almeno 8 ore dopo la scansione.
  23. Incoraggiare l'idratazione: consigliare al paziente di idratarsi bene nelle prossime 24 ore per favorire la liberazione del radiotracante tramite la minzione.
  24. Ricostruzione dell'immagine PET: Eseguire la ricostruzione iterativa 3D dell'immagine PET con i seguenti parametri: algoritmo bayesiano di ricostruzione penalizzata della verosimiglianza (PL) con attenuazione basata su CT, filtro a rampa di proiezione e correzione scatter che ottiene un'immagine a 310 fette.

2. Quantificazione del linfonodo intratoracico avid FDG utilizzando la piattaforma 3D Slicer

NOTA: In questo studio, immagini anonime PET-CT DICOM sono state analizzate utilizzando la versione 5.4.0 (https://www.slicer.org/ di 3D Slicer). I dati delle immagini PET sono stati estratti da un radiologo consulente toracico PET-CT (lettore 1) e da un registratore respiratorio formato (lettore 2). Sono state incluse per l'analisi immagini PET-CT con captazione di FDG intra-toracico al di sopra del riferimento fisiologico di rilevamento di FDG. Il riferimento fisiologico è stato determinato dalla media epatica SUV11 + 3 deviazioni standard (SD)11.

  1. Installa le estensioni.
    1. Apri il Responsabile delle Estensioni.
    2. Installa le seguenti estensioni: PETDICOMExtension, PETTumorSegmentation, PETLiverUptakeMeasurement e PET-IndiC.
    3. Dopo l'installazione, riavvia 3D Slicer.
  2. Carica immagini PET-CT DICOM anonime su 3D Slicer.
    1. Vai su Aggiungi Dati DICOM > Importa file DICOM.
  3. Eseguire la quantificazione del fegato (tessuto di riferimento).
    1. Metodo I (misurazione automatica)
      1. Vai su Quantification > PET Felet Uptake Measurement.
      2. Nel menu a tendina Volume di Input, seleziona immagine PET.
      3. Nel menu a tendina Volume di Output , seleziona Crea Nuovo LabelMapVolume.
      4. Clicca su Regione di riferimento del segmento.
      5. Controlla la regione risultante per verificare la correttezza. Se la segmentazione epatica automatica fallisce, procedere al Metodo II.
      6. Salva i valori medi del SUV e della deviazione standard sotto Misurazioni.
    2. Metodo II (misurazione manuale)
      1. Vai all'editor di segmenti.
      2. Nel menu a tendina del volume Sorgente , seleziona l'immagine PET.
      3. Clicca su Aggiungi.
      4. Usa Paint (seleziona pennello a sfera) per creare VOI su una regione omogenea del parenchima epatico.
      5. Vai su Quantificazione > Statistica dei Segmenti.
      6. Nel menu a tendina del volume Scalar , seleziona immagine PET.
      7. Sotto Opzioni Avanzate, seleziona Statistica del Volume PET (o Statistica del Volume Scalare) e scegli Media e Deviazione Standard.
      8. Clicca su Applica.
  4. Linfonodi intratoracici a segmento.
    1. Crea una nuova segmentazione usando Segment Editor.
    2. Usa lo strumento Soglia . Imposta il limite inferiore afegato medio SUV + 3 ×fegato SD. Clicca su Applica. Questo evidenzierà tutte le regioni del corpo sopra la soglia.
    3. Escludere le aree esterne ai linfonodi.
    4. Metodo I: Pulizia manuale: Usa lo strumento Forbici con Cancella Dentro o Cancella Fuori nell'Editor di Segmenti per rimuovere le aree esterne dei linfonodi
    5. Metodo II: Effetto Isole : Applica l'effetto Isole nell'Editor di Segmenti. Usa la funzione Split Islands to Segments per dividere le regioni calde disconnesse in segmenti separati. Elimina i segmenti al di fuori dell'area dei linfonodi. Piccole aree di rumore possono richiedere ulteriori pulizie.
  5. Quantificare i linfonodi segmentati.
    1. Vai su Quantificazione > Statistica dei Segmenti.
    2. Nel menu a tendina Scalar Volume , seleziona l'immagine PET.
    3. Sotto Opzioni avanzate, seleziona Statistiche del Volume PET (o Statistiche del Volume Scalare) e scegli le misurazioni. Si noti che la TLG deve essere calcolata manualmente moltiplicando la media SUV e la MV, utilizzando valori ottenuti dalle statistiche scalari del volume.
    4. Clicca su Applica.

Risultati

Coorte di studio

I metodi statistici sono forniti nel File Supplementare 1.

Sedici contatti positivi all'IGRA provenienti da nove casi di indice polmonare TB confermati microbiologicamente (otto positivi al frottis) hanno subito una TAC PET-TC. Dodici partecipanti hanno avuto una TAC PET-CT positiva; in un partecipante, l'assorbimento della FDG era limitato al parenchima polmonare. Undici dei sedici partecipanti positivi all'IGRA avevano acquisizione di FDG nei linfonodi intratoracici sopra la soglia e sono stati inclusi per l'analisi. Tutti gli undici erano contatti di TB polmonare schear-positive in sette casi indice. L'età mediana era di 32 anni (IQR 18-46). Cinque (45,5%) erano maschi. Nove (81,8%) sono nati fuori dal Regno Unito. Sette (63,6%) non erano mai fumatori, tre (26,3%) erano fumatori attuali e uno (9,1%) era un ex-fumatore.

Otto partecipanti hanno avuto una PET-TC ripetuta a 3 mesi. Pertanto, sono state incluse in totale 19 TAC PET-CT su undici contatti ingenui in trattamento.

Quantificazione del fegato

Su diciannove TAC PET-TC, la quantificazione automatica del fegato fallì in due casi: in uno, il ROI automaticamente inserito includeva strutture esterne al fegato, e in un altro algoritmo identificò erroneamente il fegato e invece quantificò il muscolo della coscia destro. L'analisi di Bland-Altman ha dimostrato un'alta concordanza tra misurazioni automatizzate e manuali della media SUV epatica e della media SUV epatica + 3 SD, con un bias minimo e limiti di concordanza ristretti del 95% (Figura Supplementare 1, Tabella Supplementare 1). La coerenza tra i due metodi è stata eccellente per entrambe le metriche (coefficienti di correlazione interclasse [ICC] = 0,989 e 0,972 per SUVmedia e SUVmean + 3 SD, rispettivamente).

Affidabilità interpiattaforma delle piattaforme cliniche e di ricerca

L'analisi di Bland-Altman ha dimostrato un forte accordo tra piattaforme cliniche e di ricerca su tutti i parametri quantitativi derivati dal PET (Tabella 1, Figura Supplementare 2). I parametri mediani e volumetrici del fegato SUV (MV e TLG; trasformati logaritarithicamente) hanno mostrato un bias minimo con limiti relativi di accordo ristretti. Tra le metriche quantitative, SUVmax ha mostrato la più grande differenza media assoluta tra le piattaforme (0,62, IC 95% 0,40 - 0,83), indicando un piccolo ma sistematico aumento dei valori SUVmax sulla piattaforma clinica. Tuttavia, le differenze relative rimasero basse e la concordanza complessiva era eccellente (CCC = 0,99). Anche SUVmedia e hepatica SUVmedia + 3 SD hanno mostrato un bias minimo, con limiti assoluti di accordo leggermente più ampi, anche se i loro limiti relativi sono rimasti all'interno di un intervallo accettabile.

I coefficienti di correlazione di concordanza hanno supportato questi risultati, con un'ottima concordanza per ITLN SUVmax, MV e TLG (CCC = 0,95-0,99) e un'accordanza moderata a alta per la media helet SUV e ITLN SUVmean (CCC = 0,90-0,95). La media dei SUV hepatica + 3 SD mostrava un accordo equo (CCC = 0,85). Nel complesso, 3D Slicer ha prodotto risultati quantitativi altamente coerenti con quelli ottenuti dal software clinico.

Affidabilità interoperatoria del 3D Slicer

L'analisi Bland-Altman ha dimostrato un'eccellente concordanza inter-lettori su tutti i parametri PET estratti in 3D Slicer, con differenze medie vicine a zero e limiti costantemente ristretti di accordo (Tabella 2, Figura Supplementare 3). I parametri volumetrici (MV e TLG; trasformati logaritarithicamente) mostravano i limiti più stretti di accordo, riflettendo segmentazione e quantificazione altamente coerenti. I coefficienti di correlazione interclasse supportavano inoltre un'eccellente affidabilità inter-lettori, con valori ICC > 0,95 per tutte le metriche quantitative derivate dal PET (Tabella 2). Questi risultati confermano che il 3D Slicer fornisce misurazioni quantitative altamente riproducibili tra i lettori.

Applicazione alle caratteristiche longitudinali PET-CT

Otto partecipanti non trattati positivo all'IGRA hanno effettuato scansioni PET-CT di follow-up a 3 mesi (Figura Supplementare 4 e Tabella Supplementare 2). Di questi, tre hanno ricevuto trattamenti anti-tubercolosi. Due hanno iniziato il trattamento poco dopo la scansione di follow-up: uno con infezione Mtb confermata da un campione di linfonodo intratoracico, e uno che ha sviluppato una nuova lesione polmonare durante la PET di 3 mesi che si è risolta con il trattamento. Il terzo individuo ha sviluppato sintomi di tubercolosi durante il follow-up prospettico di 2 anni e ha sottoposto a un'ulteriore TAC clinica, che ha mostrato un aumento dell'assorbimento di FDG nello stesso linfonodo che era stato attivo al punto di partenza. Un campione di aspirazione con ago transbronchiale guidata da ultrasuoni endobronchiali (EBUS-TBNA) ha confermato l'infezione da MTB in questo sito.

Due partecipanti trattati per la tubercolosi dopo 3 mesi hanno mostrato un aumento di SUVmax, SUVmedia, MV e TLG (Figura 1A1,B1,C1,D1). Tuttavia, la persona diagnosticata con TB a 2 anni mostrava diminuzioni del SUVmax, della media SUV e della TLG (Figura 1A1,B1,D1). La MV in questo paziente è rimasta invariata (1,50 cm3 a 1,52cm 3) (Figura 1C1). Tuttavia, l'assorbimento fisiologico di FDG misurato dalla media epatica SUVmedia + 3 SD è stato significativamente inferiore alla scansione di 3 mesi (3,69-2,04), aumentando la possibilità di variabilità nell'assorbimento fisiologico di FDG che oscuri l'interpretazione dei cambiamenti nell'assorbimento patologico. Successivamente, abbiamo standardizzato i parametri PET all'attività fisiologica per mitigare questa variazione. La normalizzazione al rilevamento di FDG nel fegato ha rivelato un aumento del SUVRmax e, in misura minore, un aumento della media e una TLG normalizzata negli individui diagnosticati con tubercolosi a 2 anni. (Figura 1A2, B2, D2). I partecipanti rimasti privi di malattia hanno mostrato una diminuzione di SUVmax, SUVmean, MV e TLG tra il basale e i 3 mesi (Figura 1A1,B1,C1,D1).

Differenza media (IC 95%)Limite inferiore di accordo (IC 95%)Limite massimo di accordo (IC 95%)Differenza relativa (IC 95%)Limite relativo di accordo (IC 95%)Coefficiente di correlazione di concordanza (IC 95%)
Fegato SUVmean0,105 (0,023 a 0,187)−0,229 (−0,372 a −0,086)0,439 (0,296 a 0,581)0,045 (0,010 a 0,081)−0,099 a 0,190 (−0,161 a 0,252)0.90 (0.75–0.96)
Liver SUVmean+3 SD0,049 (−0,090 a 0,187)−0,515 (−0,756 a −0,274)0,612 (0,371 a 0,854)0,016 (−0,030 a 0,062)−0,170 a 0,202 (−0,249 a 0,281)0.85 (0.64–0.94)
SUVmax0,616 (0,403 a 0,828)−0,195 (−0,566 a 0,176)1.426 (1.055 a 1.797)0,053 (0,035 a 0,071)−0,017 a 0,123 (−0,049 a 0,155)0.99 (0.98–1.00)
SUVmean−0,104 (−0,453 a 0,245)−1,434 (−2,042 a −0,825)1.226 (0.618 a 1.835)−0,020 (−0,088 a 0,047)−0,278 a 0,238 (−0,396 a 0,355)0.91 (0.77–0.96)
MV (log)0,061 (−0,021 a 0,143)−0,252 (−0,394 a −0,109)0,373 (0,230 a 0,516)0,039 (−0,014 a 0,093)−0,164 a 0,242 (−0,257 a 0,335)0.97 (0.93–0.99)
TLG (log)0,056 (−0,014 a 0,125)−0,210 (−0,331 a −0,088)0,321 (0,200 a 0,443)0,018 (−0,004 a 0,040)−0,067 a 0,103 (−0,106 a 0,142)0.99 (0.98–1.00)

Tabella 1: Accordo tra piattaforme cliniche e di ricerca (3D Slicer). Sono state effettuate analisi di Bland-Altman e correlazione di concordanza per valutare l'accordo tra piattaforme cliniche e di ricerca tra i parametri PET. Sono mostrati la differenza media, i limiti di concordanza (LoA) e i corrispondenti intervalli di confidenza (IC) al 95%, le differenze relative e i coefficienti di correlazione di concordanza (CCC). Per metriche log-trasformate (volume metabolico [MV] e glicolisi totale della lesione [TLG]), l'accordo è stato valutato sulla scala logaritaria per tenere conto del bias proporzionale. SUVmax: valore massimo di assorbimento standardizzato, SUVmedia: valore medio di assorbimento standardizzato, SD: deviazione standard.

Differenza media (IC 95%)Limite inferiore di accordo (IC 95%)Limite massimo di accordo (IC 95%)Differenza relativa (IC 95%)Limite relativo di accordo (IC 95%)Coefficiente di correlazione intraclasse (IC 95%)
Fegato SUVmean0,027 (0,008 a 0,045)−0,048 (−0,080 a −0,016)0,102 (0,070 a 0,134)0,012 (0,004 a 0,020)−0,021 a 0,045 (−0,035 a 0,059)0.995 (0.986–0.998)
SUVepatica media+3SD−0,021 (−0,085 a 0,042)−0,279 (−0,390 a −0,169)0,237 (0,127 a 0,348)−0,007 (−0,028 a 0,014)−0,093 a 0,079 (−0,130 a 0,116)0.971 (0.929–0.989)
SUVmax0,071 (−0,071 a 0,212)−0,470 (−0,717 a −0,222)0,611 (0,364 a 0,858)0,006 (−0,006 a 0,019)−0,041 a 0,054 (−0,063 a 0,076)0.999 (0.997–1.000)
SUVmean−0,052 (−0,161 a 0,057)−0,467 (−0,657 a −0,277)0,364 (0,174 a 0,554)−0,010 (−0,031 a 0,011)−0,090 a 0,070 (−0,127 a 0,107)0.991 (0.977–0.997)
MV (log)0,023 (−0,023 a 0,069)−0,153 (−0,234 a −0,072)0,199 (0,119 a 0,280)0,015 (−0,015 a 0,046)−0,101 a 0,131 (−0,154 a 0,184)0.992 (0.979–0.997)
TLG (log)0,018 (−0,014 a 0,049)−0,101 (−0,156 a −0,047)0,137 (0,082 a 0,191)0,006 (−0,004 a 0,016)−0,033 a 0,044 (−0,050 a 0,062)0.998 (0.993–0.999)

Tabella 2: Accordo tra il Lettore 1 e il Lettore 2 attraverso i parametri PET-CT utilizzando la piattaforma di ricerca (3D Slicer). Sono state effettuate analisi di correlazione Bland-Altman e interclassi per valutare l'accordo tra i lettori attraverso i parametri PET. Sono mostrati la differenza media, i limiti di accordo (LoA) con i corrispondenti intervalli di confidenza (IC) al 95%, le differenze relative e i coefficienti di correlazione interclassi (ICC). Per metriche log-trasformate (volume metabolico [MV] e glicolisi totale della lesione [TLG]), l'accordo è stato valutato sulla scala logaritaria per tenere conto del bias proporzionale. SUVmax: valore massimo di assorbimento standardizzato, SUVmedia: valore medio di assorbimento standardizzato, SD: deviazione standard.

Figura supplementare 1: Bland-Altman traccia confrontando la quantificazione epatica automatica e manuale in 3D Slicer. (A) Intendo un SUV per il fegato. (B) Fegato SUVmedia + 3 deviazioni standard. L'asse y mostra la differenza tra misurazioni automatiche e manuali, mentre l'asse x mostra la media dei due metodi. La linea rossa continua indica la differenza media, mentre le linee blu continue indicano i limiti di accordo del 95% (LoA). Ogni punto rappresenta un soggetto individuale. Clicca qui per scaricare questa figura.

Figura supplementare 2: Bland-Altman traccia i ripetizioni che confrontano le misurazioni ottenute utilizzando piattaforme cliniche (XD3) e di ricerca (3D Slicer) su sei metriche PET-CT. (A) Media: SUVepatica, (B) Media: SUVepatica + 3 deviazioni standard, (C) SUVmedia, (D) SUVmax, (E) volume metabolico (MV) trasformato logaritmico, e (F) glicolisi totale della lesione trasformata log-trasformata (TLG). La linea rossa continua indica la differenza media, mentre le linee blu continue indicano i limiti di accordo del 95% (LoA). Ogni punto rappresenta un soggetto individuale. Clicca qui per scaricare questa figura.

Figura supplementare 3: Grafici Bland-Altman confrontando le misurazioni tra il Lettore 1 e il Lettore 2. (A) Medio epatico SUV, (B) Fegato SUV medio + 3 deviazioni standard, (C) SUVmax, (D) SUVmedia SUV, (E) volume metabolico log-trasformato (MV) e (F) glicolisi totale delle lesioni (TLG) log-trasformato. La linea rossa continua indica la differenza media, mentre le linee blu continue indicano i limiti di accordo del 95% (LoA). Ogni punto rappresenta un soggetto individuale. Clicca qui per scaricare questa figura.

Figura supplementare 4: Diagramma CONSORT che mostra il flusso dei partecipanti. I partecipanti hanno sottoposto a una valutazione clinica, un test di rilascio gamma interferono (IGRA) e una radiografia al torace al momento dell'iscrizione per escludere la tubercolosi attiva (TB). Ai partecipanti con una TAC PET-CT positiva è stata proposta un'ulteriore indagine con broncoscopia con lavaggio broncoalveolare (BAL) e/o aspirazione con ago transbronchiale guidata da ultrasuoni endobronchiali (EBUS-TBNA). I partecipanti non trattati sono stati seguiti a intervalli di 3 mesi con un questionario sui sintomi e una radiografia al torace per 12 mesi, seguiti da un follow-up passivo di 12 mesi. ATT: terapia antitubercolosiale, Mtb: mycobacterium tuberculosis, PET-CT: tomografia a emissione di positroni - tomografia computerizzata. Clicca qui per scaricare questa figura.

Tabella supplementare 1: Concordanza tra metodi di quantificazione epatica automatica e manuale in 3D Slicer. Analisi di correlazione di Bland-Altman e interclassi che confrontano la quantificazione epatica automatizzata e manuale per SUVmedia e SUVmedia + 3 deviazioni standard (SD). I valori sono presentati come differenza media, limiti di accordo e coefficiente di correlazione interclasse (ICC), ciascuno con intervalli di confidenza (IC) del 95%. La differenza relativa e i limiti relativi di concordanza sono stati calcolati per valutare il bias proporzionale tra i metodi. Clicca qui per scaricare questa tabella.

Tabella supplementare 2: Misurazioni quantitative PET-CT su undici partecipanti, inclusi otto con scansioni PET-CT seriali. Tutte le scansioni sono state eseguite prima dell'inizio della terapia antitubercolosiale (ATT). La PET 1 è stata effettuata alla linea di base, mentre la PET 2 è stata effettuata a 3 mesi. Clicca qui per scaricare questa tabella.

Fascicolo supplementare 1: Metodi statistici. Clicca qui per scaricare questo file.

Discussione

Abbiamo valutato la quantificazione semi-automatizzata del PET nei contatti polmonari con tubercolosi utilizzando una piattaforma di imaging di ricerca e abbiamo osservato un consistente accordo con il software clinico tra i parametri PET (SUVmax, SUVmean, MV e TLG), e un accordo moderato nella soglia hepatica SUVmean + 3 SD. Abbiamo mostrato un'eccellente concordanza interoperatoria in tutti i parametri PET tra due lettori indipendenti e accecati con un approccio semi-automatizzato. È importante sottolineare che ciò è stato raggiunto con un lettore che non è un medico radiologo, indicando che l'automazione con 3D Slicer può facilitare un'analisi PET-CT affidabile tra lettori con diversi livelli di esperienza clinica e di ricerca.

La normalizzazione dei parametri PET a una soglia epatica sembrava aumentare la sensibilità dell'analisi e ha rivelato un incremento dell'attività metabolica tra la base e 3 mesi, che altrimenti era oscurato da livelli più bassi di assorbimento fisiologico durante la seconda scansione. L'assorbimento della FDG può essere influenzato da vari fattori biologici e tecnici, tra cui lo stress del paziente, l'attività fisica, livello di glucosio nel sangue e l'intervallo tra l'iniezione FDG e lascansione 25. I cambiamenti longitudinali su PET-CT nei contatti con TB sono probabilmente meno evidenti rispetto a quelli osservati durante il trattamento della TB attiva. Pertanto, la standardizzazione utilizzando tessuto di riferimento e il rigoroso rispetto del protocollo di imaging sono essenziali per migliorare la ripetibilità e l'affidabilità delle analisi di imaging negli studi da infezione da TB26. In questo contesto, metodi semi-automatizzati e la normalizzazione a un organo di riferimento offrono un valore aggiuntivo riducendo la variabilità dipendente dall'operatore e migliorando la coerenza delle valutazioni quantitative tra i punti temporali. La coerenza nella misurazione del riferimento fisiologico è particolarmente importante, poiché una misurazione imprecisa dell'attività di riferimento porterà a una quantificazione inaffidabile. Abbiamo utilizzato il fegato come organo di riferimento perché fornisce un'assorbimento stabile, riproducibile e facilmentemisurabile 27. La media epatica SUV più tre deviazioni standard è stata utilizzata per bilanciare il riferimento biologico con la fattibilità operativa, poiché valori di riferimento molto bassi limitano la quantificazione da parte di lettori non specialisti a causa dell'inclusione involontaria di tessuti adiacenti. Questo approccio è inteso a promuovere una metodologia pratica, riproducibile e accessibile per quantificare i cambiamenti intratoracici diffusi nell'infezione da TB a scopo di ricerca, e non è convalidato per uso clinico.

Raccomandiamo la quantificazione epatica automatica come approccio preferito per l'analisi delle scansioni di ricerca, poiché dimostra un'elevata ripetibilità e richiede una minima interazione dell'utente. In un numero ristretto di casi, tuttavia, l'algoritmo automatico può non rilevare il fegato o includere involontariamente strutture adiacenti. È importante confermare visivamente che il ROI automatizzato non si estenda oltre il fegato per garantire una quantificazione accurata. In tali casi, si consiglia una misurazione manuale.

È stato osservato un piccolo ma costante bias SUVmax tra le piattaforme cliniche e quelle di ricerca. Differenze minori nelle misurazioni dei SUV tra piattaforme software sono ben riconosciute e derivano tipicamente da differenze specifiche del software nell'interpretazione delle informazioni DICOM e nella rappresentazione interna dei dativoxel 28. Queste differenze possono influenzare sottilmente i valori a livello voxel (vox), in particolare per SUVmax. Questo sottolinea l'importanza di mantenere la coerenza delle piattaforme nella ricerca quantitativa PET-CT per minimizzare la variabilità delle misurazioni. In questo contesto, le piattaforme open source possono supportare la standardizzazione metodologica e ridurre la variabilità tra gli studi.

Un'importante incognita nell'interpretazione delle scansioni PET-CT nell'infezione da TB è la definizione dell'attività metabolica clinicamente significativa e delle soglie per un cambiamento significativo nel tempo. Nel nostro studio, tutti i parametri PET sono diminuiti a tre mesi tra gli individui rimasti sani. Tuttavia, i valori quantitativi di base si sono sovrapposti tra coloro che sono rimasti sani e quelli che hanno ricevuto trattamento. Ciò suggerisce che la tendenza nel tempo possa essere più importante della misurazione in un singolo punto temporale. Studi futuri dovrebbero valutare molteplici misure quantitative dell'attività metabolica del PET-CT nel tempo e correlarle con misure cliniche predefinite per determinare i parametri ottimali e stabilire soglie di riferimento che facilitino l'interpretazione standardizzata.

Ci siamo concentrati sulla quantificazione dei linfonodi intratoracici a causa di un numero limitato di anomalie parenchimase polmonari. I risultati di questo studio hanno mostrato che l'infezione precoce da TB è prevalentemente confinata ai linfonodi, il che è coerente con uno studio condotto negliUSA. Nella nostra coorte, solo quattro partecipanti hanno mostrato l'assorbimento polmonare parenchimante di FDG al punto di partenza, con bassa attività metabolica (SUVmax media = 2,7), e le lesioni erano troppo piccole per un'analisi volumetrica e una caratterizzazione affidabili. Inoltre, solo uno su otto partecipanti positivi all'IGRA sottoposti a scansioni seriali ha mostrato l'assorbimento di FDG da parenchimante polmonare al momento basale. Al contrario, uno studio condotto in un contesto ad alto carico di TB (Sudafrica) ha riportato anomalie parenchimatose polmonari in circa metà dei contatti familiari con TB, mentre linfonodi intratoracici FDG-avid sono stati osservati nel 21,2% e nel 9,3% di coloro che avevano polmoninormali 5. La ragione della differenza osservata nelle caratteristiche PET-CT tra la nostra coorte (basso carico TB) e quella dell'area ad alto carico TB non è chiara. Una possibilità è l'elevata prevalenza di infezione da TB passata nella coorte sudafricana, evidenziata da un'alta percentuale di positività IGRA (82%). Uno studio sui primati non umani (NHP) che ha confrontato la reinfezione e l'infezione da Mtb negli NHP naivi di Mtb ha mostrato che l'infezione primaria offre protezione contro la reinfezione, inclusa la prevenzione della diffusione ai linfonodiintratoracici 29. Altri fattori potenziali che contribuiscono includono differenze nei ceppi di Mtb, fattori genetici dell'ospite, prevalenza del fumo nelle coorti di studio e fattori ambientali. I futuri studi di infezione da TB che utilizzano PET-CT dovrebbero considerare le caratteristiche del Mtb e delle coorti e sviluppare approcci per integrare le modifiche nel parenchima polmonare e nei linfonodi intratoracici.

In sintesi, la quantificazione semi-automatizzata del PET può offrire un approccio prezioso per valutare i cambiamenti metabolici nell'infezione da TB con un'elevata affidabilità interoperatoria. La normalizzazione ai tessuti di riferimento aumenta la sensibilità analitica nel rilevare la progressione metabolica precoce. L'aumento dell'attività metabolica nelle prime infezioni, se corretto a un organo di riferimento, è un indicatore promettente di un'infezione progressiva da TB.

Dichiarazioni

Tutti gli autori segnalano che non ci sono potenziali conflitti da dichiarare.

Ringraziamenti

Questo è un riassunto di una ricerca indipendente finanziata dal premio Trust in Concept MRC dell'Università di Leicester a P.H. e svolta presso il National Institute for Health and Care Research (NIHR) Leicester Biomedical Research Centre (BRC). Le opinioni espresse sono quelle dell'autore o degli autori e non necessariamente quelle dei finanziatori, del NHS, del NIHR o del Dipartimento della Salute e dell'Assistenza Sociale. Questo studio è stato finanziato da un premio MRC Confidence in Concept. JWK è stato finanziato da un Wellcome Investigator Award assegnato ad Anne O'Garra (WT 215628/Z/19/Z).

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Q.ClearGE HealthcareN/AAlgoritmo di ricostruzione per PET
https://www.gehealthcare.com/en-sg/products/molecular-imaging/qclear?srsltid=AfmBOooqtkcQJronALLan2Q
rxYYpTTq5qw9PRf0pDJS
HpTUHQk4bUarl
XD3Mirada MedicalN/ASoftware di imaging medico
https://www.mirada-medical.com/diagnostic-imaging
3D SlicerN/AN/APiattaforma software di imaging open-source non commerciale
https://www.slicer.org/

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