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Articolo metodologico

Significato clinico della concentrazione sirica di LDH nella valutazione prognostica del cancro neuroendocrino al polmone a grandi cellule

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DOI:

10.3791/69352

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30 dicembre 2025

 ,  ,  , 
1Department of Thoracic Surgery, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute, 2Department of Metabolism and Endocrinology, Zhangjiajie People's Hospital, 3Department of Internal Medicine, Zhangjiajie Public Hospital, 4Department of Metabolism and Endocrinology, The Third Hospital of Changsha (Changsha Hospital Affiliated to Hunan University)

In questo articolo

Sommario

Lo studio ha indagato i livelli sierici di LDH, significativamente elevati nei pazienti con cancro polmonare neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) e correlati con dimensioni, stadio, differenziazione e metastasi dei linfonodi tumorali. La LDH è emersa come fattore prognostico indipendente, dimostrando un'elevata accuratezza predittiva, indicando la sua utilità clinica nella prognosi LCNEC.

Abstract

Questo studio indaga le caratteristiche espressive del lattato deidrogenasi sierico (LDH) in pazienti con carcinoma neuroendocrino a cellule grandi del polmone (LCNEC) e ne valuta la rilevanza prognostica clinica. È stato condotto uno studio di coorte prospettico, che ha arruolato 80 pazienti LCNEC ricoverati tra gennaio 2022 e gennaio 2024 (gruppo di casi) e 80 individui sani sottoposti a controlli medici nello stesso periodo (gruppo di controllo). I livelli seroici di LDH sono stati misurati quantitativamente tramite un saggio immunosorbente legato a enzimi (ELISA). I fattori di rischio indipendenti per la cattiva prognosi sono stati analizzati utilizzando un modello di Regressione Logistica Multifattoriale (MLR). La capacità predittiva prognostica della LDH è stata valutata con la curva della caratteristica operativa del ricevitore (ROC). I livelli sierici di LDH nel gruppo dei casi erano notevolmente più alti rispetto a quelli del gruppo di controllo (p < 0,05). L'analisi dei sottogruppi ha rivelato che i livelli di LDH nei pazienti con diametro massimo tumorale ≥5 cm, bassa variazione, stadio III-IV e metastasi linfonodale erano significativamente più alti rispetto a quelli dei gruppi di riferimento equivalenti (tutti p < 0,05). Il gruppo con prognosi sfavorevole aveva livelli di espressione LDH e tassi di metastasi dei linfonodi più elevati rispetto al gruppo con prognosi buona (entrambi p < 0,05). La MLR ha rivelato che LDH (OR = 2,130, IC 95%: 1,312-3,465) e la metastasi linfatica erano predittori autonomi di una cattiva prognosi (entrambi p < 0,05). L'analisi ROC ha indicato che LDH prevedeva una prognosi con un AUC di 0,825 (IC 95%: 0,752-0,898), un valore critico ottimale di 280,5 U/L, una sensibilità del 75,0% e una specificità del 78,0%. I livelli sierici di LDH erano anormalmente elevati nei pazienti con LCNEC e significativamente correlati con caratteristiche tumorali maligne, che possono agire come valido marcatore biologico per valutare la prognosi della malattia.

Introduzione

In quanto sottotipo altamente maligno di cancro polmonare speciale (LC), il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) ha evidenziato una chiara tendenza allo sviluppo della frequenza nella diagnosi e nel trattamento clinico negli ultimi anni e ha attirato molta attenzione nei campi della ricerca clinicae scientifica. Secondo le statistiche, il LCNEC rappresenta dal 3% al 5% di tutti i tumori ai polmoni. Rispetto ad altri tipi di LC, il LCNEC presenta comportamenti biologici e caratteristiche cliniche uniche, come cellule tumorali poco distinte e uno sviluppo rapido, che spesso portano a una prognosi scadente e a un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 30%2. Tuttavia, ci sono ancora molte sfide nella diagnosi e nel trattamento della LCNEC, in particolare la mancanza di indicatori predittivi efficaci, che influisce significativamente sull'avanzamento dei piani di trattamento clinico e della prognosi del paziente.

In condizioni fisiologiche normali, i livelli sierici di lattato deidrogenasi (LDH) sono relativamente stabili e mantenuti entro un intervalloristretto 3,4. Tuttavia, quando si verificano cambiamentipatologici 5, specialmente nei tumori maligni, la proliferazione anomala delle cellule tumorali è spesso accompagnata da un aumento significativo dell'attività metabolica, e questo cambiamento patologico porta a una quantità significativa di LDH intracellulare, che a sua volta provoca un livello anormalmente alto di LDHsierica 6,7. Studi clinici recenti hanno confermato che i livelli di LDH nel siero sono strettamente associati ai comportamenti biologici di diversi tumori maligni. Le loro fluttuazioni non solo indicano l'invasività tumorale, ma servono anche come marcatori molecolari cruciali per misurare la progressione della malattia e prevedere gli esiti dei pazienti 8,9,10.

Nella ricerca sul cancro ai polmoni, l'importanza clinica della LDH è diventata sempre più riconosciuta. I dati di diversi studi clinici indicano che i livelli sierici di LDH nei pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e con cancro polmonare a piccole cellule (SCLC) sono significativamente più alti rispetto a quelli nelle persone sane. È importante notare che il livello di questo aumento è significativamente correlato alle caratteristiche clinicopatologiche del tumore, poiché i pazienti con carichi tumorali più elevati, stadi avanzati e metastasi più generali tendono a mostrare livelli sierici di LDH più elevati. Ancora più importante, i cambiamenti anomali di questo indice biochimico sono stati dimostrati strettamente correlati al prognosi della malattia neipazienti 11, 12, 13. Nello SCLC, il livello di LDH è incluso anche nel modello di valutazione prognostica, rendendolo una misura fondamentale per definire la prognosi dei pazienti. Questi risultati hanno gettato una base compatta per l'uso della LDH nella valutazione della prognosi LC.

Tuttavia, relativamente pochi studi sono stati condotti sulla LDH nei pazienti LCNEC e la sua rilevanza clinica nel valore prognostico della LCNEC è ancora poco chiara. Essendo un sottotipo di LC con caratteristiche di differenziazione neuroendocrina, il comportamento biologico cellulare e le caratteristiche metaboliche del LCNEC possono differire da quelli di altri tipi di cancro ai polmoni, e l'espressione e la funzione della LDH in essa possono essere ancheuniche 14. Pertanto, lo studio metodico dell'espressione sirica di LDH e del suo valore clinico nei pazienti LCNEC ha molteplici significati, che non solo arriccheranno l'importante comprensione teorica della LCNEC ma avranno anche un valore pratico essenziale per migliorare la gestione clinica dei pazienti.

Il lattato deidrogenasi (LDH) è un biomarcatore sistemico economico in termini di costo rispetto ad altri biomarcatori, poiché riflette il carico tumorale e l'attività glicolitica; tuttavia, non è preciso perché aumenta anche con malattie epatiche oemolisi 6,12. Altri marcatori orientati alla linea includono enolasi specifica neuronale (NSE), peptide pro-gastrino rilasciante (ProGRP). La NSE è meno coerente, più sensibile e specifica per tumori neuroendocrini di alto grado. I biomarcatori di imaging spazialmente risoluti, come le misurazioni di coloranti immunitari (FDG), pet/ct (SUVmax, MTV, TLG), propongono dati prognostici e sono costosi e interoperabili tra le piattaforme. Una stratificazione prognostica più efficace della LCNEC si ottiene combinando LDH con marcatori neuroendocrini e imaging11. Nella pratica clinica, la misurazione della LDH è influenzata dalle condizioni di test, come la sensibilità delle sostanze utilizzate e gli studi di correzione. I valori di soglia indicano variabilità inter-laboratorio e necessitano di intervalli di riferimento standardizzati. I fattori di confusione che sono sicuramente interpretabili includono emolisi, disfunzione epatica o infiammazione sistemica che può aumentare la LDH in sé, influenzando così la specificità nella prognosi oncologica.

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Protocollo

Questo studio ha rispettato rigorosamente i principi dell'etica medica ed è stato approvato dal comitato etico ospedaliero del Dipartimento di Chirurgia Toracica, Ospedale Toracico di Pechino, Capital Medical University, Istituto di Ricerca sulla Tubercolosi e Tumore Toracico di Pechino, Pechino, Cina. È stato ottenuto un consenso informato scritto dai partecipanti iscritti.

1. Soggetti di studio

  1. Utilizzare un disegno prospettico della coorte e selezionare 80 pazienti diagnosticati con LCNEC ricoverati tra febbraio 2022 e gennaio 2024, inclusi 55 pazienti maschi e 25 femmine con LCNEC di età compresa tra 45 e 75 anni (media 62,5 ± 10,3 anni) nella coorte dello studio. Contemporaneamente, hanno reclutato 80 individui sani, abbinati per età e genere, come gruppo di controllo, composto da 48 maschi (60%) e 32 femmine (40%), di età compresa tra 40 e 70 anni, con un'età media di 60,8 ± 9,5 anni.
  2. Includere individui di età ≥18 anni, con diagnosi di LCNEC confermata da testpatoistologico 15, non aver ricevuto alcuna terapia antitumorale (inclusa radioterapia, chemioterapia, immunoterapia e terapia mirata) alla diagnosi iniziale; e la disponibilità completa dei dati clinici e delle condizioni per il follow-up.
  3. Escludere le persone che presentano una combinazione di altri tumori maligni primari, gravi malattie organiche, malattie infettive attive, disturbi mentali o disfunzioni cognitive, e donne in gravidanza o allattante.
  4. Per la categorizzazione prognostica, suddividere i pazienti in due gruppi in base agli esiti di follow-up: quelli senza recidiva o metastasi, o con malattia stabile dopo il trattamento, con presentazione senza diffusione e sopravvissute fino alla fine del follow-up; e coloro con risultati scarsi, caratterizzati da ricaduta tumorale, metastasi a distanza o mortalità per qualsiasi causa (inclusa la morte dovuta alla progressione tumorale o altre cause durante il follow-up).

2. Metodologia della ricerca

  1. Raccolta dei dati clinici
    1. Raccogliere dati relativi ai casi clinici in modo standardizzato tramite un modulo di report di caso (CRF) appositamente progettato e effettuare l'inserimento e la verifica dei dati da parte di due medici con il titolo di medico responsabile o superiore. I dati generali includono caratteristiche demografiche: età, genere, altezza, peso (BMI); stile di vita: storia di fumo (definita come più di 6 mesi consecutivi con una media di 10 o più sigarette al giorno), bevitore di alcolici (definita come almeno 3 drink a settimana per almeno un anno); e comorbidità: ipertensione precedente, diabete mellito.
    2. Raccogliere dati clinicopatologici dei pazienti con LCNEC, inclusi caratteristiche tumorali, diametro tumorale. Misurare le misurazioni patologiche post-operatorie come base; il sito del tasso tumorale; il grado di differenza patologica: altamente differenziato, separato discretamente e poco differenziato; Stadamento TNM: la valutazione della stadiazione tumorale segue rigorosamentel'8ª edizione dei criteri 16 della TNM16 dell'International Association for the Study of Poll Cancer (IASLC) e adotta un modello di test multidisciplinare e completo; e metastasi dei linfonodi.
  2. Sviluppo del piano di trattamento
    1. Secondo i principi di individualizzazione e completezza, si testano trattamenti individualizzati e completi sotto la guida del team multidisciplinare di diagnosi e trattamento del cancro come descritto di seguito.
    2. Pazienti in fase iniziale (stadio I-II): Preferiscono la resezione chirurgica radicale con modalità chirurgica che include lobectomia + dissezione sistematica dei linfonodi. Decidi se la chemioterapia adiuvante (regime a doppio farmaco contenente platino, come cisplatino + pemetrexed) o la radioterapia in base ai risultati patologici successivi all'operazione. Eseguire pemetrexed o radioterapia per pazienti con margini positivi o metastasi linfonodiali.
    3. Pazienti localmente avanzati (stadio III): Per questi pazienti, eseguire un trattamento multidisciplinare e completo. Per i pazienti con buona prognosi, si tratta con chemioterapia neoadiuvante (2-4 cicli), seguita da una valutazione della fattibilità chirurgica e radioterapia post-operatoria adiuvante. Trattare i pazienti non resecabili con radioterapia simultanea.
    4. Pazienti avanzati (Stadio IV): Utilizzare il comportamento sistemico, inclusa chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia e radioterapia locale se necessario, per alleviare i sintomi. Registra in dettaglio il metodo di trattamento di tutti i pazienti nel sistema elettronico delle cartelle cliniche, inclusi il ciclo di trattamento, il dosaggio del farmaco, le reazioni avverse e le variazioni del dosaggio, per garantire la tracciabilità del programma di trattamento.

3. Rilevamento della LDH sierica

  1. Raccogliere campioni di sangue da tutti i soggetti dello studio e processarli secondo una procedura standardizzata. Per i pazienti del gruppo LCNEC, prelevare 5 mL di sangue venoso a stomaco vuoto la mattina delsecondo giorno di ricovero (07:00-08:00). Nel gruppo di controllo, effettuare il prelievo di sangue il giorno dell'indagine fisica.
  2. Raccogli il sangue usando tubi a vuoto (tubi K2-EDTA) e inverti delicatamente (8x-10x) per evitare coaguli. Centrifuga immediatamente i campioni a 1.000 x g per 15 minuti a 4 °C. Successivamente, rimuovi il siero e dividilo in due tubi di crioconservazione da 2 mL (1 mL per ciascuno), conservandoli in un frigorifero a temperatura ultra-bassa a -80 °C per evitare congelamenti e scongelamenti ripetuti durante tutto il processo.
  3. Allo stesso tempo, stabilire un sistema completo di gestione dei dati dei campioni per registrare la posizione e il tempo di conservazione dei campioni.
  4. Determina il livello di LDH nel siero usando il sandwich a doppio anticorpi ELISA. Scongelare il campione di siero sul ghiaccio e centrifugare a 10.000 x g a 4 °C.
  5. In ogni pozzo, aggiungere 20 μL di plasma con 200 μL di tampone reagente LDH (pH 7,4) e incubare a 37 °C, 5 minuti. Spettrofotometricamente, monitorare l'ossidazione del NADH ogni 2 minuti a 320 nm con letture cinetiche per 25,5 minuti. Utilizzare il coefficiente molare di estinzione del NADH (6,22 /mM/cm) per determinare l'attività del LDH (U/L) dividendo 6,22 mM per la lunghezza del percorso, con 0,3 cm come lunghezza del percorso.
  6. Per campioni superiori al range lineare, diluire e rifare il test per verificare che siano lineari (r 2 0,99). Eseguire test comparativi di biomarcatori NSE e ProGRP in duplicato con plasma diluito 1:10 utilizzando kit ELISA commerciali. Eseguire una procedura di lavaggio 3 volte con PBST e incubare la reazione per 1 ora a temperatura ambiente con anticorpi coniugati con HRP.
    NOTA: In questo studio, la LDH sierica è stata quantificata utilizzando il saggio immunosorbente legato agli enzimi (ELISA) perché ha una maggiore sensibilità e specificità analitica ed è applicato maggiormente negli studi di ricerca. ELISA può misurare quantitativamente con precisione anche a concentrazioni più basse rispetto agli analizzatori automatici di chimica clinica di routine, che quantificano l'attività complessiva della LDH e non le piccole differenze tra i diversi lotti. Inoltre, ELISA supporta l'identificazione di isoforme specifiche, qualora necessarie, ed è anche flessibile nell'elaborazione dei campioni, rendendosi quindi adattabile a studi prospettici accuratamente controllati. Sebbene gli analizzatori automatizzati siano rapidi e comodi nella pratica clinica, ELISA offre la capacità di controllare la riproducibilità e la coerenza del risultato durante la misurazione dei campioni in uno studio basato sulla ricerca, il che dovrebbe garantire che la misurazione non venga confusa da emolisi, lipemia o altri componenti sieri, essenziali nel confronto tra i livelli di LDH, le caratteristiche clinicopatologiche e le informazioni prognostiche nei pazienti LCNEC.
  7. Sviluppare per 15 minuti con substrato TMB, seguito dall'arresto della reazione con 2 MH 2SO4 prima di misurare l'assorbanza a 450 nm (riferimento 620/650 nm). Utilizzare la regressione logistica a quattro parametri per creare curve standard e mantenere i CV intra- e inter-saghi rispettivamente inferiori al 10% e al 15%.
  8. Condurre analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier e regressione dei rischi proporzionali di Cox come analisi supplementari per valutare il valore prognostico della LDH. Definisci variabili continue (LDH, NSE, ProGRP, dimensione del tumore, età, BMI) e variabili categoriche (sesso, fumo, alcol, stadio, differenziazione, stato linfonodale) in SPSS v26.0 cliccando su File > Open > Data e in R v4.3.1 (funzione read_csv).
  9. Normalizzare i valori di tutti i biomarcatori in unità SI, LDH a U/L (1 μkat/L = 60 U/L), NSE a ng/mL e ProGRP a pg/mL. Trasformare logaritmicamente i biomarcatori distribuiti sbilanciati (LN in SPSS, log in R), poi normalizzare a z scores per consentire un'analisi multivariata, mantenendo però i punteggi grezzi per consentire l'interpretazione clinica. Utilizzare SPS e R per condurre l'analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier, stratificata per i livelli di LDH (280,5 U/L), e utilizzare il test log-rank per confrontare i gruppi.
  10. Utilizzare LDH, stato linfonodicale, stadio, differenziazione, dimensione del tumore, età, sesso, fumo e alcol come covarie nella regressione dei rischi proporzionali di Cox. Imposta questi in SPSS cliccando su Analizza > Sopravvivenza > Regressione di Cox, e in R usa la funzione coxph. Usa il test dei rischi proporzionali di Cox (cox.zph in R) per testare le assunzioni del modello.
  11. Presentare tutti i risultati statistici sotto forma di rapporti di rischio con un intervallo di confidenza del 95% e considerare la cancellazione caso per caso dei dati mancanti tramite cancellazione, per preservare il livello di rigore analitico e riproducibilità. Livelli elevati di LDH sono stati significativamente associati a una riduzione della sopravvivenza complessiva (log-rank p < 0,01), e la regressione di Cox ha confermato la LDH come predittore indipendente di una cattiva prognosi dopo aggiustamento per le covariabili cliniche.

4. Protocollo di follow-up e raggruppamento prognostico

  1. Processo di follow-up
    1. L'orario di inizio del controllo (iniziato il 1° febbraio 2022) è la data della diagnosi o del ricovero dei pazienti, e il termine è il 31 gennaio 2024, con un periodo totale di follow-up di 2 anni. Utilizza un programma di follow-up multimodale per garantire la completezza dei dati.
    2. Per i pazienti postoperatori, utilizzare il follow-up standardizzato: organizzare un follow-up ambulatoriale ogni 3 mesi per i primi 2 anni, inclusi TAC toracico, ecografia addominale, marcatori tumorali (CEA, NSE) e esami della funzionalità emematica, epatica e renale; Per i pazienti con stadi avanzati, riduci l'intervallo di follow-up a ogni 2 mesi.
    3. Per i pazienti con mobilità ridotta, utilizzare il controllo telefonico ogni 1-2 mesi per registrare i cambiamenti nei segnali di allarme clinici, nella risposta al trattamento e nello stato di sopravvivenza. Concentrarsi sulle visite di follow-up sul tempo fino alla recidiva tumorale, sulla distribuzione delle metastasi, sull'adeguamento del regime di trattamento e sulla causa della morte (con distinzione netta per i decessi tumorili).
    4. Registra tutti i dati di follow-up in un foglio di calcolo utilizzando il metodo di inserimento a due persone e stabilisci un meccanismo di verifica regolare per garantire l'accuratezza dei dati.
  2. Raggruppamento prognostico
    1. Secondo i risultati del follow-up, i pazienti si dividono in 2 gruppi: nessuna recidiva o metastasi durante il follow-up, o recidiva ma stabile dopo il trattamento, senza segni di progressione della malattia e ancora vivi alla fine del follow-up; Gruppo con prognosi sfavorevole: recidiva tumorale, metastasi a distanza o morte per tutte le cause durante il periodo di follow-up (inclusa la morte per progressione tumorale e la morte per altre cause).
    2. Determina la causa della morte dei pazienti deceduti combinando dati clinici, il referto dell'autopsia (se presenti) e confermandola con due medici con il titolo di vice capo medico o superiore.

5. Analisi statistica

  1. Usa software per l'analisi statistica. Presentare i dati di misurazione come media ± deviazione figure-protocol-1standard. Per i confronti di gruppo, applicare il test t dei campioni indipendenti per i confronti a due gruppi e l'analisi della varianza (ANOVA) per i confronti a gruppi multipli, con confronti multipli post-hoc eseguiti dal test SNK-q. Esprimi le variabili categoriche come percentuali e, per i confronti di gruppo, usa il test del chi quadrato; quando necessario, si impiega il metodo esatto di probabilità di Fisher.
  2. Per esplorare i fattori che influenzano la prognosi del LCNEC, costruire un modello di regressione logistica multivariabile. Per valutare la capacità predittiva prognostica della LDH sierica, si utilizza la curva della caratteristica operativa del ricevitore (ROC), considerando l'area sotto la curva (AUC) e il suo intervallo di confidenza al 95%. Determina il valore di soglia ottimale, insieme a sensibilità e specificità. Tutti i test statistici erano a doppio verso, e un valore P < 0,05 è stato utilizzato per definire differenze statisticamente significative.
  3. Gestire i dati mancanti (<5%) utilizzando la cancellazione caso per caso ed escludere i soggetti con valori incompleti per variabili rilevanti da analisi specifiche. Data la bassa proporzione di mancanti, questo metodo minimizzava il bias e preservava la validità statistica senza influire in modo significativo sulla dimensione del campione, la capacità analitica o la robustezza dei risultati dello studio.

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Risultati

Confronto delle informazioni generali
I risultati hanno mostrato che la percentuale di fumatori nel gruppo LCNEC era nettamente più alta rispetto a quella del gruppo di controllo, e la discrepanza era clinicamente significativa (p < 0,05; Tabella 1). Non vi sono state differenze clinicamente significative tra i due gruppi in termini di età, genere e proporzione di consumo di alcol (p > 0,05).

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Discussione

Meccanismo biologico della LDH nello sviluppo della LCNEC
Il lattato deidrogenasi (LDH), un enzima fondamentale nella via della glicolisi, rende le cellule tumorali del LCNEC soggette all'effetto Warburg. Questo comporta il loro elevato supporto alla glicolisi per l'energia, un processo che provoca un rilascio significativo di LDH nellacircolazione. In questo studio, i livelli sierici di LDH nei pazienti LCNEC erano significativamente più alti ...

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno interessi concorrenti da divulgare.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Hardware
HDD da 2 TBSegante6G SATA 7.2k 3.5"(LFF) Stoccaggio
8 GB di RAMKingston Technology 4Rx4 DDR4 LRDIMM 2666 MT/s.Stoccaggio
Intel Core i5IntelIntel Core i7 Processore
NVIDIA GeForce RTX 4060 TiNvidia CorporationNAScheda grafica
Software
R  (versione 4.1.2) Linguaggio di programmazione 
SPSSIBM30Strumento di visualizzazione dei dati

Riferimenti

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