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Articolo di revisione

Gestione di precisione della dislipidemia nell'aterosclerosi: meccanismi, strategie terapeutiche e direzioni future

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DOI:

10.3791/69357

⸱

3 ottobre 2025

 ,  ,  , 
1School of Medicine, Qilu Institute of Technology, 2School of Health Preservation and Rehabilitation, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

In questo articolo

Sommario

La dislipidemia guida l'aterosclerosi: richiede ricerca meccanicistica, terapie emergenti, strategie di precisione, combinate con linee guida e tecnologie per ottimizzare la prevenzione e il trattamento.

Abstract

La dislipidemia è un fattore centrale nell'inizio e nella progressione dell'aterosclerosi (AS). L'infiammazione cronica e il danno endoteliale innescati dalla dislipidemia sono eventi patologici chiave nello sviluppo della SA. Chiarire la rete molecolare alla base della dislipidemia e sviluppare interventi precisi è fondamentale per ottenere una prevenzione e un trattamento di precisione dell'AS. Studi recenti hanno dimostrato che la proteina 1 legante gli elementi regolatori degli steroli (SREBP1) e la lipoproteina (a) [Lp(a)] svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della sintesi e del trasporto dei lipidi. Inoltre, i metaboliti derivati dal microbiota intestinale, come la trimetilammina N-ossido (TMAO) e gli acidi grassi a catena corta (SCFA), possono attivare le vie infiammatorie e promuovere la deposizione di lipidi attraverso gli assi di segnalazione interorgano, accelerando così la progressione dell'AS.

Tuttavia, studi clinici hanno rivelato che anche quando i livelli di colesterolo LDL-C (lipoproteine a bassa densità) rientrano nell'intervallo raccomandato, un numero significativo di pazienti continua a manifestare eventi cardiovascolari. Ciò indica la presenza diffusa di "rischio residuo". Tale rischio residuo è principalmente determinato da elevati livelli di colesterolo non HDL-C (lipoproteine ad alta densità), livelli anormali di Lp(a) e squilibri nel rapporto trigliceridi/HDL-C (TG/HDL-C), evidenziando i limiti delle terapie tradizionali nella gestione completa del profilo lipidico.

Le terapie mirate emergenti, tra cui gli inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kesina di tipo 9 (PCSK9), i trattamenti basati su piccoli RNA interferenti (siRNA) e gli agenti che abbassano la Lp(a) come pelacarsen, rappresentano strategie promettenti per una modulazione lipidica più precisa.

Con il continuo progresso della ricerca correlata, la gestione precisa dell'AS si baserà sempre più su intuizioni meccanicistiche più profonde e strategie terapeutiche individualizzate. Le attuali strategie per la prevenzione e il trattamento della SA si concentrano sulla comprensione dei percorsi chiave, tra cui il metabolismo dei lipidi, l'infiammazione e la disfunzione vascolare, per sviluppare terapie mirate. L'integrazione delle linee guida cinesi del 2023 per la gestione dei lipidi, l'imaging e il processo decisionale assistito dall'intelligenza artificiale promuoverà la medicina di precisione basata sui dati. La selezione personalizzata dei farmaci, il monitoraggio dell'efficacia e il follow-up a lungo termine ottimizzeranno i risultati clinici e miglioreranno le strategie di prevenzione per i pazienti ad alto rischio.

Introduzione

L'aterosclerosi (AS) è la principale base patologica delle malattie cardiovascolari ed è fondamentalmente riconosciuta come una condizione infiammatoria cronica1. Porta al restringimento arterioso o addirittura all'occlusione, con conseguente malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) come la malattia coronarica (CAD) e l'ictus 2,3. Secondo le stime globali, circa 17,6 milioni di decessi all'anno sono attribuiti all'ASCVD4. Nella sola Cina, il numero totale di pazienti con ASCVD ha raggiunto i 330 milioni, inclusi 11,39 milioni di individui con diagnosi di CAD, con una prevalenza in aumento a un tasso medio annuo del 20%5. Le malattie correlate all'AS non solo rappresentano una grave minaccia per la salute pubblica, ma impongono anche un notevole onere medico e socioeconomico. Pertanto, l'istituzione di un sistema più efficace per la prevenzione e la gestione della SA è diventata una sfida fondamentale nel campo della salute pubblica globale6.

Tra i molti fattori di rischio per l'AS, la dislipidemia è considerata il determinante più critico e modificabile. Sebbene le terapie ipolipemizzanti convenzionali, come le statine, abbiano dimostrato efficacia nel ridurre i livelli di lipidi, nella pratica reale rimangono prevalenti una notevole variabilità interindividuale nella risposta al trattamento e risultati clinici incoerenti. Queste limitazioni ostacolano l'inibizione completa della progressione della SA. Di conseguenza, il concetto di gestione della precisione, che si basa sulla comprensione meccanicistica e su misura per le differenze individuali, è emerso ed è sempre più visto come una direzione futura nella prevenzione e nel trattamento delle malattie cardiovascolari croniche 7,8. La gestione di precisione enfatizza l'identificazione dei fattori chiave che guidano la malattia a livello meccanicistico e l'implementazione di interventi mirati e personalizzati per migliorare sia l'efficacia terapeutica che la sicurezza9.

A livello patologico, il metabolismo lipidico disregolato costituisce la base per l'inizio e la progressione dell'AS. L'accumulo di lipidi mediato dal colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), insieme al danno endoteliale e alle risposte infiammatorie croniche indotte da metaboliti come la trimetilammina N-ossido (TMAO), costituiscono meccanismi chiave che guidano la formazione, l'ulteriore sviluppo e l'instabilità della placca10. Questi processi patologici sono strettamente associati a vari fenotipi di rischio clinico, tra cui il rischio di colesterolo residuo, il rischio infiammatorio e il rischio metabolico. L'identificazione della corrispondenza tra i meccanismi sottostanti e i profili di rischio facilita le terapie di precisione orientate alla malattia, superando così i limiti dei paradigmi di trattamento tradizionali che si concentrano su singoli biomarcatori. Questo approccio consente lo sviluppo di strategie di intervento più mirate e durature su misura per i singoli pazienti11.

Nel complesso, la gestione di precisione trasforma il tradizionale paradigma di prevenzione e trattamento della SA integrando profondamente i meccanismi molecolari con l'identificazione dei rischi residui. Questo approccio non solo migliora l'efficacia e la sicurezza terapeutica, ma guida anche il passaggio da una strategia "taglia unica" verso un'assistenza personalizzata, fornendo sia una base teorica che una guida pratica per la gestione scientifica dell'AS12,13.

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Revisione e prospettiva

Meccanismi patologici principali di As:

Fattori chiave di trascrizione nel metabolismo dei lipidi
Un segno distintivo dell'AS è l'accumulo anomalo di lipidi nella parete arteriosa, strettamente legato al controllo trascrizionale disregolato del metabolismo dei lipidi, compreso il metabolismo del colesterolo e degli acidi grassi. I regolatori chiave come i recettori X del fegato (LXR), i recettori attivati dal proliferatore dei perossisomi (PPAR) e gli SREBP controllano l'omeostasi dei lipidi. La disfunzione di questi fattori di trascrizione può contribuire direttamente ai disturbi metabolici lipidici, promuovendo la progressione dell'AS.

Recettori X del fegato (LXR)
Gli LXR, membri della famiglia dei recettori nucleari, risiedono nel nucleo e agiscono come fattori di trascrizione attivati dal ligando. I loro ligandi endogeni, come il 22-idrossicolesterolo, consentono agli LXR di percepire i livelli di colesterolo intracellulare. Dopo l'attivazione, gli LXR formano eterodimeri con i recettori X retinoidi (RXR)14, legandosi agli elementi di risposta LXR (LXRE) nei promotori del gene bersaglio, esercitando un duplice effetto regolatorio15.

Gli LXR attivano i trasportatori a cassetta A1 (ABCA1) e G1 (ABCG1) che legano l'ATP, promuovendo l'efflusso di colesterolo dai macrofagi alle HDL, riducendo l'accumulo di lipidi vascolari e inibendo la formazione di placche16. Gli LXR sovraregolano anche SREBP-1c e la sintasi degli acidi grassi (FASN), migliorando la sintesi degli acidi grassi epatici17.

Un'eccessiva attivazione di LXR può peggiorare l'accumulo di lipidi epatici, ma il suo ruolo nella clearance del colesterolo nella parete vascolare rimane un promettente bersaglio terapeutico per la prevenzione e il trattamento dell'AS16 (Figura 1).

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Figura 1: Diagramma schematico dei meccanismi patologici principali e della gestione di precisione della stenosi arteriosa. Questo diagramma delinea i meccanismi patologici centrali alla base dell'aterosclerosi, sottolineando l'accumulo di lipidi, il danno endoteliale e l'infiammazione cronica come fattori chiave dell'inizio e della progressione della malattia. Collega inoltre queste intuizioni meccanicistiche ai fenotipi di rischio clinico, come il colesterolo residuo, i rischi infiammatori e metabolici, illustrando così come le strategie di gestione di precisione possano allineare gli interventi mirati con i profili dei singoli pazienti. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Recettori attivati dal proliferatore dei perossisomi (PPAR)
I PPAR sono fattori di trascrizione nucleare attivati da ligandi della superfamiglia dei recettori degli ormoni steroidei, espressi principalmente nel fegato18. La famiglia PPAR comprende tre isoforme - PPARα, PPARβ/δ e PPARγ - che regolano l'ossidazione degli acidi grassi, l'utilizzo del glucosio e il metabolismo delle lipoproteine per mantenere l'omeostasi energetica.

Il PPARα, espresso principalmente nel fegato e nel muscolo scheletrico, promuove la β-ossidazione degli acidi grassi, riduce i livelli di trigliceridi (TG) e migliora la distribuzione dei lipidi. PPARβ/δ regola la sintesi degli acidi grassi, con la sua attivazione aberrante legata all'accumulo di lipidi nella parete arteriosa19. PPARγ, arricchito negli adipociti, migliora la sensibilità all'insulina e l'assorbimento del glucosio, inibendo indirettamente l'accumulo anomalo di lipidi20. Clinicamente, i tiazolidinedioni (ad es. rosiglitazone) modulano i livelli di glucosio e lipidi attraverso l'attivazione di PPARγ 21,22.

La disfunzione PPAR è strettamente legata all'obesità, all'insulino-resistenza e alla patogenesi dell'AS. Pertanto, il targeting di PPARα e PPARγ per lo sviluppo di farmaci offre un approccio promettente per la gestione dei lipidi di precisione.

Proteine leganti gli elementi regolatori degli steroli (SREBPs)
La famiglia SREBP comprende fattori di trascrizione chiave coinvolti nella sintesi del colesterolo e del recettore LDL (LDL-R)23. Include SREBP1 (isoforme 1a e 1c) e SREBP2, che regolano la biosintesi e l'esportazione dei lipidi. SREBP-1a e SREBP-1c controllano principalmente il metabolismo degli acidi grassi24 e la loro iperattivazione può portare all'accumulo di lipidi epatici e ad un aumento dei trigliceridi circolanti.

SREBP2 regola la biosintesi del colesterolo attivando enzimi come l'HMG-CoA reduttasi, migliorando l'espressione di LDL-R e promuovendo l'assorbimento di LDL nelle cellule. Ciò eleva il TC intracellulare negli epatociti mentre abbassa l'LDL plasmatico, mantenendo l'omeostasi del colesterolo cellulare25. La disregolazione di questa via aumenta il colesterolo LDL e accelera l'AS (Figura 2).

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Figura 2: Meccanismi molecolari di regolazione del metabolismo lipidico da parte della famiglia SREBP. Lo schema descrive come le isoforme di SREBP regolano il metabolismo dei lipidi. SREBP-1a e SREBP-1c controllano la sintesi degli acidi grassi, mentre SREBP2 promuove la biosintesi del colesterolo attraverso l'attivazione della HMG-CoA reduttasi e l'upregolazione dell'espressione del recettore LDL. Queste azioni coordinate mantengono l'equilibrio del colesterolo intracellulare ma, se disregolate, contribuiscono all'iperlipidemia e all'aterosclerosi. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Gli studi hanno dimostrato che gli SNP in SREBP1 sono collegati al rischio di SA coronarica. Studi caso-controllo indicano che gli individui con specifiche varianti di SREBP1 hanno un rischio ridotto di AS26 coronarica sinistra. Questi risultati suggeriscono che i polimorfismi di SREBP1 possono influenzare la patogenesi dell'AS coronarica attraverso la sintesi del colesterolo o le vie di trasporto dei lipidi. I portatori dell'allele protettivo hanno un rischio inferiore del 30-35% di deposizione lipidica e formazione di placche, evidenziando un potenziale bersaglio per la stratificazione del rischio cardiovascolare su base genetica e interventi personalizzati.

Sinergia e disregolazione nelle reti di fattori di trascrizione
Diversi studi hanno dimostrato che i fattori di trascrizione coinvolti nel metabolismo dei lipidi non agiscono in modo indipendente, ma si coordinano attraverso complesse reti di interazione. LXR-α, un regolatore chiave dell'omeostasi del colesterolo e della sintesi degli acidi grassi, sovraregola l'espressione di SREBP-1c, promuovendo la sintesi degli acidi grassi27. L'attivazione di SREBP-1c può anche essere mediata da un'aumentata attività di PPARγ28. Questo effetto regolatorio deriva dalle loro complesse interazioni, non da semplici cambiamenti additivi nei singoli fattori di trascrizione29.

Meccanismi attraverso i quali la disbiosi del microbiota intestinale contribuisce all'AS
Il microbiota intestinale, una comunità microbica simbiotica, è essenziale per il mantenimento dell'omeostasi dell'ospite. La sua abbondanza e composizione sono regolate dinamicamente per adattarsi ai cambiamenti interni ed esterni, sostenendo l'equilibrio fisiologico o innescando disturbi patologici30. Il microbiota intestinale influenza direttamente la patologia AS e promuove indirettamente la progressione della malattia modulando i fattori di rischio aterosclerotici31. I principali metaboliti microbici, tra cui TMAO, acidi grassi a catena corta (SCFA), BA secondari e LPS, sono strettamente legati allo sviluppo e alla progressione dell'AS 32,33,34,35.

Via TMAO nell'AS
Il TMAO, un metabolita indotto dalla dieta prodotto dal microbiota intestinale, è collegato ad un aumento del rischio di SA36. Aumenta l'espressione del recettore scavenger sui macrofagi, migliorando l'assorbimento di Ox-LDL e la formazione di cellule schiumogene37. Il TMAO influisce anche sulla secrezione epatica degli acidi biliari e inverte il trasporto del colesterolo. Nelle cellule endoteliali, promuove l'infiammazione, l'apoptosi, l'aumento della permeabilità e lo stress ossidativo, contribuendo alla disfunzione endoteliale38. Inoltre, il TMAO migliora la reattività piastrinica, aumenta l'espressione dei fattori tissutali e promuove l'adesione delle cellule vascolari, facilitando la trombosi39. Questi effetti sui macrofagi, sul fegato, sulle cellule endoteliali e sulle piastrine accelerano collettivamente la progressione dell'AS. Il TMAO aumenta anche l'instabilità della placca e ne promuove la rottura, portando a infarto del miocardio, ictus e altri eventi cardiovascolari, evidenziando il suo ruolo multiforme nella patogenesi dell'AS40. I principali meccanismi fisiopatologici coinvolti nella formazione della placca aterosclerotica sono illustrati nella Figura 3.

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Figura 3: Illustrazione meccanicistica di come il TMAO migliora lo sviluppo di AS e trombosi. Lo schema riassume le molteplici azioni del TMAO nell'aterosclerosi. Il TMAO promuove l'espressione del recettore scavenger dei macrofagi e la formazione di cellule schiumose, altera il metabolismo degli acidi biliari epatici e inverte il trasporto del colesterolo e induce infiammazione endoteliale, apoptosi e stress ossidativo, portando a disfunzione vascolare. Migliora anche la reattività piastrinica, l'espressione del fattore tissutale e l'adesione vascolare, accelerando collettivamente la progressione della placca, l'instabilità e la trombosi. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Disregolazione di SCFA e AS
Gli SCFA, tra cui acetato, propionato e butirrato, sono acidi carbossilici prodotti dai batteri intestinali attraverso la fermentazione delle fibre alimentari nel cieco e nel colon41. Come molecole di segnalazione, gli SCFA influenzano i processi metabolici, immunitari e infiammatori. I loro principali recettori, GPR43 e Olfr, attivano meccanismi dipendenti dalla fosfolipasi C (PLC), stimolando la secrezione di insulina e migliorando il metabolismo del glucosio e dei lipidi 42,43,44. Una ridotta produzione di SCFA può portare a dislipidemia, poiché gli SCFA inibiscono la lipogenesi epatica45. Gli SCFA sovraregolano anche i geni coinvolti nel metabolismo del colesterolo, come SREBP-2, LDL-R e CYP7A1, migliorando l'assorbimento del colesterolo e l'escrezione degli acidi biliari, abbassando così il colesterolo sierico46.

Inoltre, gli SCFA riducono l'attività degli enzimi che metabolizzano i lipidi epatici e regolano la distribuzione del colesterolo tra il fegato e il flusso sanguigno, abbassando i livelli sierici di trigliceridi e colesterolo. Migliorano anche la funzione della barriera intestinale, modulano la permeabilità epiteliale, aumentano la sazietà e influenzano il microambiente microbico intestinale47. La disbiosi del microbiota intestinale riduce i livelli di SCFA fecali (ad es. butirrato, acetato, propionato), compromettendo la regolazione del metabolismo lipidico.

Metabolismo degli acidi biliari (BA)
I BA sono molecole steroidee anfipatiche che formano micelle miste con lipidi, favorendo la solubilizzazione e l'assorbimento dei lipidi alimentari. Gli studi clinici hanno dimostrato una correlazione significativa tra i livelli sierici di acidi biliari e l'AS. Nei pazienti con malattia coronarica, i livelli sierici di acidi biliari totali a digiuno sono elevati e correlati positivamente con la gravità della malattia, predicendo anche in modo indipendente il rischio di insorgenza della malattia48.

I BA, oltre ad aiutare la digestione dei lipidi, fungono da importanti molecole di segnalazione. Si legano a recettori come FXR, TGR5 e S1PR249, partecipando alla trasduzione del segnale intracellulare. La sintesi BA è la principale via catabolica per il colesterolo, con due principali vie biosintetiche: la via classica (neutra) e la via alternativa (acida). La via classica, catalizzata dal CYP7A1, è limitante e responsabile di oltre il 75% della sintesi totale degli acidi biliari in condizioni fisiologiche50.

Nell'intestino, i BA aiutano la solubilizzazione e l'assorbimento dei grassi alimentari e delle vitamine liposolubili51. Gli studi suggeriscono che il microbiota intestinale influenza il metabolismo dei lipidi nel sangue e nei tessuti modulando la produzione secondaria di acidi biliari52. Pertanto, i BA sono potenziali modulatori di AS53 (Figura 4).

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Figura 4: Illustrazione schematica del funzionamento del microbiota intestinale come organo endocrino attraverso la produzione di metaboliti bioattivi che contribuiscono all'AS. Il diagramma evidenzia il ruolo degli acidi biliari (BA) sia come agenti digestivi che come molecole di segnalazione. I BA, sintetizzati attraverso vie classiche e alternative, facilitano l'assorbimento dei lipidi e agiscono su recettori come FXR, TGR5 e S1PR2 per regolare il metabolismo del colesterolo e la funzione vascolare. Il microbiota intestinale modula ulteriormente la composizione di BA generando acidi biliari secondari, collegando il metabolismo di BA alla progressione dell'aterosclerosi. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Il ruolo di FXR nell'AS
FXR, un membro della superfamiglia dei recettori nucleari, è espresso principalmente nel fegato e nell'intestino tenue, dove regola il metabolismo degli acidi biliari, dei lipidi e del glucosio54. L'FXR è fondamentale per mantenere l'omeostasi degli acidi biliari, del colesterolo e dei lipidi, con la sua disfunzione legata a malattie come la steatosi epatica55, i calcoli biliari di colesterolo56 e l'AS57.

Studi recenti dimostrano che l'FXR è attivato dagli acidi biliari. Dopo l'attivazione, FXR riduce la perossidazione lipidica sovraregolando i geni coinvolti nella ferroptosi58. Wu et al.59 hanno scoperto che l'espressione intestinale di FXR è correlata con la progressione di AS. L'inibizione di FXR può ridurre l'aterosclerosi modulando SMPD360. Inoltre, FXR promuove il trasferimento dei fosfolipidi tra le lipoproteine e regola il metabolismo delle HDL controllando la trascrizione del gene PLTP61.

Meccanismi di TGR5 in AS
TGR5, un mediatore chiave della segnalazione degli acidi biliari, è espresso in vari tessuti e svolge un ruolo cruciale nell'omeostasi metabolica, rendendolo un potenziale bersaglio per la AS e la prevenzione dell'infiammazione62. I suoi effetti protettivi sono principalmente mediati dalla regolazione delle cellule immunitarie, degli organi metabolici e delle cellule della parete vascolare63.

L'attività infiammatoria dei macrofagi è classificata in due fenotipi di polarizzazione: M1, che è proinfiammatorio, e M2, che è antinfiammatorio64. TGR5 sopprime l'infiammazione promuovendo la polarizzazione M265. Riduce anche l'espressione delle chemochine nei macrofagi, inibendo la loro migrazione e infiltrazione66.

TGR5 riduce l'attività proinfiammatoria dei macrofagi nell'AS attraverso la via di segnalazione cAMP-NF-κB67,68. L'attivazione di TGR5 riduce l'espressione di CD36 e SR-A nei macrofagi, suggerendo che potrebbe inibire l'assorbimento dei lipidi.

La compromissione della trasduzione del segnale TGR5 - dovuta a un'alterata composizione degli acidi biliari, a una ridotta espressione dei recettori o alla desensibilizzazione - ne indebolisce gli effetti antinfiammatori, l'efflusso di colesterolo e la regolazione metabolica. Questi deficit, combinati con ipercolesterolemia e infiammazione cronica, accelerano la formazione e la destabilizzazione della placca aterosclerotica69. Pertanto, l'attivazione mirata di TGR5 è una strategia terapeutica promettente, che offre un intervento multi-target per la malattia cardiovascolare aterosclerotica70. Oltre alle vie correlate agli acidi biliari, anche altri sensori metabolici contribuiscono alla protezione vascolare. In particolare, l'attivazione dell'asse di segnalazione AMPK/Sirt1/HIF-1α ha dimostrato di alleviare la disfunzione mitocondriale in condizioni di ipossia, offrendo così ulteriori intuizioni meccanicistiche sul mantenimento dell'omeostasi vascolare71. La Tabella 1 elenca i principali meccanismi molecolari e gli obiettivi nel metabolismo dei lipidi e nell'aterosclerosi.

Percorso/TargetRuolo nel metabolismo dei lipidi / aterosclerosiProve rappresentative
SREBP1/SREBP2Regolare la sintesi degli acidi grassi e del colesterolo; SREBP2 migliora l'espressione di LDL-R, influenzando l'assorbimento del colesteroloSNPs in SREBP1 legati al rischio di SA coronarica;
La disregolazione di SREBP2 accelera l'aumento del colesterolo LDL
LXRAttivare ABCA1/G1 per promuovere l'efflusso di colesterolo; un'attivazione eccessiva può peggiorare l'accumulo di lipidi epaticiRiduce la deposizione vascolare di lipidi e la formazione di placche
PPARα/γPPARα favorisce l'ossidazione degli acidi grassi; PPARγ migliora la sensibilità all'insulina; la disfunzione porta all'obesità e alla SAI tiazolidinedioni agiscono tramite PPARγ per modulare il metabolismo del glucosio e dei lipidi
Microbiota intestinale
(TMAO, SCFA, BA)		Il TMAO promuove la formazione di cellule schiumose e la disfunzione endoteliale; Gli SCFA migliorano l'assorbimento/escrezione del colesterolo; I BA regolano l'assorbimento dei lipidi e la segnalazione vascolareTMAO elevato legato all'instabilità della placca; Gli SCFA migliorano il metabolismo del colesterolo
Vie epigenetiche/infiammatorieABCA1-seRNA, mTORC1 regolano l'efflusso lipidico; L'attivazione di NF-κB accelera la progressione infiammatoriaI polimorfismi genetici e l'infiammazione modulano la suscettibilità all'AS

Tabella 1: Meccanismi molecolari chiave e bersagli nel metabolismo dei lipidi e nell'aterosclerosi. Questa tabella riassume i principali meccanismi molecolari e i bersagli coinvolti nella disregolazione del metabolismo lipidico e nella progressione dell'aterosclerosi. Evidenzia percorsi importanti come SREPP, LXR, PPAR e metaboliti del microbiota intestinale, che svolgono un ruolo cruciale nell'accumulo di lipidi, nell'omeostasi del colesterolo e nelle risposte infiammatorie. La tabella include anche prove rappresentative di studi recenti che collegano questi meccanismi molecolari allo sviluppo dell'aterosclerosi e potenziali bersagli terapeutici per una gestione di precisione.

Sfide cliniche e terapia farmacologica combinata:

Strategie di monoterapia

Agenti ipolipemizzanti
La base patologica della SA è l'anomala deposizione di lipidi nella parete vascolare, che rende essenziale la terapia ipolipemizzante72. Le statine, il trattamento di prima linea, inibiscono l'HMG-CoA reduttasi, riducendo l'LDL-C fino al 60% e aumentando modestamente l'HDL-C. Le statine stabilizzano anche le placche e riducono l'infiammazione vascolare73. Le statine comuni includono atorvastatina, rosuvastatina e simvastatina, con una terapia ad alta intensità che riduce ulteriormente il volume della placca74. Mentre la terapia con statine intensificata offre ulteriori benefici, le statine ad alte dosi possono causare effetti avversi, tra cui epatotossicità e miopatia75.

Per i pazienti intolleranti alle statine o per quelli che non riescono a raggiungere i livelli target di LDL-C, gli agenti non statinici sono alternative chiave76. Gli inibitori di PCSK9 riducono il colesterolo LDL di oltre il 50% prevenendo la degradazione del colesterolo LDL-R, riducendo il rischio cardiovascolare. Ezetimibe riduce il colesterolo LDL del 18% in monoterapia, con effetti migliorati se combinato con le statine. I fibrati, come il fenofibrato, attivano il PPARα, abbassando i trigliceridi del 30-50% e aumentando lievemente l'HDL-C, adatto per l'iperlipidemia mista77. La niacina può regolare i livelli di lipidi, ma è limitata da effetti collaterali come vampate di calore e aumento della glicemia. L'uso a lungo termine di niacina richiede il monitoraggio degli enzimi epatici e della creatinchinasi per rilevare gli effetti avversi correlati alle statine78.

Agenti antiaggreganti piastrinici
Nella progressione della SA, la rottura della placca innesca l'attivazione piastrinica e la trombosi, aumentando il rischio di eventi cardiovascolari acuti79. I farmaci antipiastrinici riducono l'attività piastrinica e prevengono la trombosi inibendo l'attivazione80. Questi agenti sono fondamentali per la prevenzione primaria e secondaria della malattia cardiovascolare aterosclerotica, migliorando la prognosi. Inibiscono l'attivazione, l'adesione e l'aggregazione piastrinica, ma è necessario trovare un equilibrio tra la prevenzione della trombosi e la gestione dei rischi di sanguinamento. È necessaria cautela nei pazienti anziani o in quelli con ulcera peptica o coagulopatia81.

Limitazioni della monoterapia tradizionale
Sebbene le statine riducano gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE)82, la monoterapia presenta dei limiti. Inibendo l'HMG-CoA reduttasi, aumentano l'attività di LDL-R e abbassanol'LDL-C 83,84, ma l'efficacia è limitata a ~60-70% di riduzione85. Dosi più elevate aumentano i rischi di disturbi muscolari e diabete86. Circa il 10-15% dei pazienti mostra intolleranza alle statine87 e l'uso a lungo termine è associato a disfunzione epatica, rabdomiolisi, deterioramento cognitivo e aumento del rischio di diabete (RR 1,25), probabilmente attraverso una ridotta sensibilità all'insulina o una disfunzione β-cellulare88.

Studi clinici dimostrano che la popolazione cinese ha una tolleranza significativamente più bassa alle statine ad alte dosi rispetto alle popolazioni occidentali89. Ogni raddoppio della dose di statine riduce l'LDL-C solo del 6% circa77. Questi risultati evidenziano l'importanza di considerare sia i rischi metabolici a lungo termine che la tolleranza ai farmaci specifica della popolazione quando si sviluppano strategie di trattamento ipolipemizzanti individualizzate90.

Gli agenti antiaggregantipiastrinici, come l'aspirina in monoterapia, hanno chiari limiti nella gestione dell'AS91. Pur riducendo il rischio trombotico, non riescono a intervenire nella progressione della placca, inibiscono l'infiammazione della placca, migliorano la funzione endoteliale o aumentano la stabilità della placca, limitando i loro benefici clinici92. Per affrontare questo problema, è stato dimostrato che la combinazione di statine con altri farmaci riduce significativamente il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE)93.

Efficacia ipolipemizzante della terapia di combinazione

Efficacia ipolipemizzante del fenofibrato in combinazione con le statine
La simvastatina, un inibitore della HMG-CoA reduttasi, è comunemente usata per abbassare il colesterolo inibendo la sua sintesi94. Tuttavia, la sua efficacia è limitata se usato da solo95. Il fenofibrato, un farmaco della classe dei fibrati, è spesso usato per l'abbassamento dei lipidi nei pazienti con ASCVD96. La combinazione di fenofibrato e simvastatina migliora i parametri lipidici e la funzione endoteliale, offrendo risultati migliori rispetto alla monoterapia con simvastatina.

Efficacia ipolipemizzante di ezetimibe in combinazione con statine
Ezetimibe inibisce l'assorbimento del colesterolo bloccando l'interazione tra il trasportatore di steroli NPC1L1 sugli enterociti e il complesso proteico adattatore attivato dal colesterolo AP-297. Questo riduce selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo senza influire sui nutrienti liposolubili. La diminuzione del trasferimento di colesterolo al fegato innesca un aumento dell'espressione di LDL-R, migliorando la clearance delle LDL dal flusso sanguigno98 (Figura 5).

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Figura 5: Diagramma dei meccanismi degli effetti ipolipemizzanti delle terapie di combinazione. Lo schema confronta due strategie di combinazione per l'abbassamento dei lipidi. Il fenofibrato combinato con simvastatina migliora il controllo dei lipidi e la funzione endoteliale oltre la monoterapia con statine. Ezetimibe combinato con statine riduce l'assorbimento intestinale del colesterolo attraverso l'inibizione di NPC1L1, portando a una sovraregolazione dei recettori LDL epatici e a una migliore clearance delle LDL. Questi meccanismi evidenziano approcci complementari per ottimizzare la gestione dei lipidi nei pazienti con ASCVD. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Uno studio condotto su 4.252 pazienti ha dimostrato che il passaggio dalla monoterapia con statine alla terapia di associazione con ezetimibe ha comportato un'ulteriore riduzione dei livelli di LDL-C dal 31,0% al41,0% 99. Uno studio di coorte di 6 anni ha rilevato che, tra i pazienti con sindrome coronarica acuta e comorbidità multiple, la terapia di combinazione ha ridotto il rischio di riospedalizzazione e rivascolarizzazione rispetto alla monoterapia con statine100.

Efficacia ipolipemizzante degli inibitori di PCSK9 combinati con statine

PCSK9, sintetizzato principalmente nel fegato, è prodotto anche dai reni, dall'intestino, dalle VSMC, dalle EC e dai macrofagi101. Induce LOX-1 nelle VSMC, formando un ciclo "PCSK9-LOX-1" che guida l'attivazione dei macrofagi, la formazione di cellule schiumogene e la deposizione di colesterolo102. Legando LDL-R sugli epatociti, PCSK9 promuove la degradazione del recettore ed eleva il colesterolo LDL-C plasmatico103,104. L'inibizione di questa interazione preserva l'LDL-R, abbassa l'LDL-C e previene l'ASCVD105.

Gli inibitori di PCSK9, come nuovi agenti ipolipemizzanti, bloccano specificamente il legame di PCSK9 a LDL-R, inibendo la degradazione di LDL-R, che si traduce in una sovraregolazione dell'espressione di LDL-R sulle membrane degli epatociti e ne migliora l'attività funzionale98. Questo meccanismo migliora significativamente la capacità del fegato di eliminare il colesterolo LDL plasmatico, riducendo così il rischio di eventi cardiovascolari 106,107,108,109. Uno studio clinico di 6 mesi ha dimostrato che gli inibitori di PCSK9 hanno ridotto significativamente il colesterolo totale, i non-HDL-C, LDL-C, i trigliceridi, l'apoB e la Lp(a), con tutti i cambiamenti che hanno raggiunto la significatività statistica (p < 0,001). In particolare, i livelli di LDL-C sono stati ridotti del 69,7% (59,1-78,3%)110. Se combinati con la terapia con statine, gli inibitori di PCSK9 forniscono un'ulteriore efficacia ipolipemizzante oltre alle sole statine, evidenziando il loro valore come strategia intensiva per la riduzione del rischio cardiovascolare.

Strategie terapeutiche innovative e gestione della precisione:

Nuovi farmaci mirati

Inibizione di PCSK9 attraverso il silenziamento dell'RNA
Inclisiran è un nuovo RNA interferente di piccole dimensioni (siRNA) che ha come bersaglio PCSK9103, inibendo la sua sintesi da mRNA a proteina negli epatociti111,112. PCSK9 è una proteina regolatrice chiave che media la degradazione dei recettori LDL sulla superficie degli epatociti. L'inibizione di questo processo fa sì che i recettori LDL rimangano sulla superficie cellulare, migliorando significativamente l'assorbimento di LDL-C e riducendo così i livelli sierici di LDL-C113,114. L'efficacia di Inclisiran è stata convalidata in diversi studi clinici, in particolare nella serie di studi ORION. Nello studio di Fase II ORION-1, i pazienti che hanno ricevuto due dosi da 300 mg (il giorno 1 e il giorno 90) hanno mostrato una riduzione media del colesterolo LDL del 52,6% (intervallo di confidenza: 48,1-57,1%) al giorno 180115.

Pertanto, Inclisiran, una terapia con siRNA che inibisce la produzione di PCSK9, è adatta per i pazienti con ASCVD o ipercolesterolemia familiare (HeFH) che richiedono un'ulteriore riduzione delle LDL. Può essere utilizzato insieme alle statine alla dose massima tollerata o in combinazione con ezetimibe. Per i pazienti intolleranti alle statine, Inclisiran offre un'alternativa efficace, sfruttando il suo meccanismo unico di captazione mirata degli epatociti116.

Inibitori della Lp(a)
Lp(a) è un fattore di rischio residuo chiave per le malattie cardiovascolari. La randomizzazione mendeliana e gli studi genetici confermano la sua forte associazione con l'ASCVD e la stenosi calcifica della valvola aortica117,118. Lp(a) promuove l'aterotrombosi attraverso la sua particella simile a LDL, i fosfolipidi ossidati (OxPL) e gli effetti antifibrinolitici105. Livelli elevati, come l'LDL-C, aumentano il rischio di ASCVD119. Le linee guida internazionali ora riconoscono l'elevata Lp(a) come un importante fattore di rischio e ne raccomandano la misurazione per una migliore stratificazione del rischio120. Le statine abbassano l'LDL-C ma hanno scarso effetto su Lp(a)121, suscitando un crescente interesse per terapie specificamente mirate a Lp(a).

Nicholls et al.122 hanno riportato i risultati di Fase I di Murapavaparina, il primo inibitore orale di Lp(a). Ha mostrato farmacocinetica dose-dipendente con picchi plasmatici a 2-5 ore, emivita 12-67 ore e nessun accumulo dopo dosi ripetute. Una dose di 100 mg o superiore per 14 giorni ha ridotto la Lp(a) del 63-65%, con effetti che durano quasi 2 mesi, senza cambiamenti significativi nel colesterolo totale, LDL-C o apoB. Le variazioni di Lp(a) e apoB sono moderatamente correlate con LDL-C, supportando la sicurezza e l'efficacia della riduzione di Lp(a)123. Essendo il primo agente orale mirato alla biosintesi epatica di Lp(a), ha mostrato una buona tollerabilità senza effetti avversi importanti.

Fibrati per abbassare la TG
Studi epidemiologici, genetici e clinici forniscono una forte evidenza che collega livelli elevati di trigliceridi plasmatici (TG) con un aumento del rischio di ASCVD105. Livelli elevati di TG sono un marcatore biologico chiave per questo rischio, in particolare per quanto riguarda le particelle residue aterogene.

I fibrati sono efficaci nell'abbassare i livelli di TG e nell'aumentare modestamente i livelli di HDL-C. Attivano il PPARα e la lipoproteina lipasi (LPL), che contribuiscono entrambi ad abbassare la TG sierica e ad aumentare i livelli di HDL-C. I fibrati comunemente usati includono fenofibrato, bezafibrato e gemfibrozil. Tuttavia, il gemfibrozil deve essere evitato in combinazione con statine a causa dei potenziali effetti collaterali124.

Gli studi clinici sui fibrati hanno mostrato esiti variabili, ma la maggior parte suggerisce una riduzione degli eventi cardiovascolari (CV). Una meta-analisi di 18 studi con 45.058 partecipanti ha rilevato che i fibrati hanno ridotto il rischio relativo (RR) di eventi coronarici del 13% (p<0,0001)125. La Tabella 2 mostra le terapie cliniche per la dislipidemia nell'aterosclerosi.

TerapiaMeccanismo d'azioneBenefici cliniciLimitazioni
StatineInibisce la HMG-CoA reduttasi → ↓ sintesi del colesterolo, ↑ LDL-R↓ LDL-C fino al 60%, stabilizzazione della placcaIntolleranza alle statine, rischio residuo, rischio diabete
EzetimibeBlocca NPC1L1, ↓ assorbimento intestinale del colesteroloInoltre ↓ LDL-C del 18% (monoterapia) o ~31% se combinato con statineLimitato come monoterapia
Inibitori di PCSK9
(Evolocumab, Alirocumab)		Prevenire la degradazione delle LDL-R, ↑ Clearance delle LDL↓ LDL-C 50-70%, riduce gli eventi CVCosto elevato, via di iniezione
Inclisiran (siRNA)Inibisce la sintesi di PCSK9 negli epatocitiLunga durata d'azione, buona complianceLa sicurezza a lungo termine è ancora in fase di studio
FibratiAttiva PPARα, ↓ TG, ↑ HDL-CRidurre il rischio CV nell'ipertrigliceridemiaRisultati variabili; gemfibrozil + statine non sicuro
Inibitori della Lp(a)
(Pelacarsen, Muvalaplin)		Obiettivo della biosintesi di Lp(a)↓ Lp(a) del >60%, riduce il rischio residuoAncora in fase di sperimentazione clinica

Tabella 2: Terapie cliniche per la dislipidemia nell'aterosclerosi. Questa tabella confronta varie terapie ipolipemizzanti utilizzate nel trattamento della dislipidemia associata all'aterosclerosi. Include terapie convenzionali come statine ed ezetimibe, nonché trattamenti emergenti come gli inibitori di PCSK9 e Inclisiran (siRNA). La tabella fornisce un riepilogo dei loro meccanismi d'azione, dei benefici clinici e dei limiti, offrendo una panoramica completa delle opzioni di trattamento attuali e potenziali future per i pazienti con ASCVD.

Strategie di gestione clinica dei lipidi nel sangue:

La strategia cinese di gestione dei lipidi nel sangue
Le linee guida cinesi per la prevenzione e il trattamento della dislipidemia negli adulti (edizione rivista 2016)126 definivano in precedenza i seguenti valori target per i livelli di lipidi nel sangue: TC < 6,2 mmol/L, TG < 2,3 mmol/L, HDL-C > 1,03 mmol/L e LDL-C < 2,6 mmol/L. Tuttavia, con il progresso della ricerca clinica su larga scala e l'accumulo di prove cliniche di alta qualità negli ultimi anni, le "Linee guida cinesi per la gestione dei lipidi nel sangue (2023)" si sono evolute. Le nuove linee guida hanno ridefinito i valori target di LDL-C per individui a diversi livelli di rischio, con l'obiettivo di ridurre efficacemente il rischio di ASCVD, aggiornando e iterando così gli standard di gestione dei lipidi nel sangue127 (Tabella 3 e Figura 6).

Categoria di rischioBersaglio LDL-C (mmol/L)Considerazioni speciali
Basso rischio<3.4Enfatizzazione della modifica dello stile di vita
Rischio Medio/Alto<2.6Statine come terapia di prima linea; Prendere in considerazione la combinazione se l'obiettivo non viene raggiunto
Rischio molto alto<1,8 e riduzione > 50% rispetto al basaleinibitori di PCSK9 o Inclisiran; farmacocinetica nei pazienti cinesi importante

Tabella 3: Valori target di LDL-C nelle categorie di rischio nelle linee guida cinesi per la gestione dei lipidi nel sangue (2023). Questa tabella presenta i valori target di LDL-C raccomandati dalle Linee guida cinesi per la gestione dei lipidi del 2023, stratificati per categorie di rischio cardiovascolare. Descrive in dettaglio gli obiettivi specifici del colesterolo LDL per individui a basso, medio/alto rischio e molto alto, sottolineando l'importanza di approcci terapeutici individualizzati. La tabella evidenzia anche considerazioni speciali per la popolazione cinese, come le variazioni farmacocinetiche e le strategie terapeutiche personalizzate.

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Figura 6: Valori target raccomandati per le LDL-C nelle categorie di rischio nelle Linee guida cinesi per la gestione dei lipidi nel sangue (2023). Questa heatmap illustra visivamente la riduzione graduale degli obiettivi di LDL-C con l'aumento del rischio cardiovascolare. Si consiglia agli individui a basso rischio di mantenere il colesterolo LDL <3,4 mmol/L, ai gruppi a rischio medio/alto <2,6 mmol/L e ai pazienti ad alto rischio <1,8 mmol/L insieme a una riduzione del ≥50% rispetto al basale. Dati delle linee guida della Società cinese di cardiologia (2023)127. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che per ogni riduzione di 1 mmol/L dei livelli di colesterolo LDL-C (lipoproteine a bassa densità), il rischio di eventi cardiovascolari (CV) si riduce di circa il 21%128.

Strategie internazionali di gestione dei lipidi nel sangue
Numerosi studi internazionali dimostrano che l'abbassamento del colesterolo LDL a livelli molto bassi riduce notevolmente gli eventi di ASCVD senza effetti avversi, sottolineando i suoi doppi benefici per l'efficacia e la sicurezza. Le analisi post-hoc degli studi FOURIER e ODYSSEY OUTCOMES confermano la sicurezza dell'inibizione di PCSK9 nei pazienti ad alto rischio, raggiungendo < LDL-C 10 mg/dL con una continua riduzione degli eventi. Tuttavia, non tutti i pazienti con eventi cardiovascolari ricorrenti richiedono livelli di LDL-C così bassissimi129.

La Lipid Association of India (LAI) raccomanda l'LDL-C come bersaglio lipidico primario, il non-HDL-C come bersaglio co-primario e l'Apo-B come secondario. Il non-HDL-C, misurabile nello stato non a digiuno, dovrebbe integrare il LDL-C nella gestione. Gli obiettivi del trattamento variano in base al rischio: per basso rischio, LDL-C < 100 mg/dL, non-HDL-C < 130 mg/dL, Apo-B < 90 mg/dL; per il rischio moderato, l'LDL-C < 100 mg/dL (opzionale < 70 mg/dL), il non-HDL-C < 130 mg/dL (opzionale < 100 mg/dL) e l'Apo-B < 90 mg/dL, con soglie progressivamente più basse nei gruppi a rischio più elevato130.

Sfide e direzioni future:

Rischio cardiovascolare (CV) residuo
Data la forte associazione tra colesterolo LDL-C (lipoproteine a bassa densità) e incidenza e mortalità dell'ASCVD, le attuali linee guida sottolineano la riduzione del colesterolo LDL come strategia centrale per la gestione del rischio131,132. Sebbene l'LDL-C sia stato a lungo l'obiettivo principale, molti studi dimostrano che, anche all'interno degli intervalli target, i pazienti possono ancora sperimentare una progressione dell'aterosclerosi e eventi cardiovascolari. Pertanto, la misurazione del colesterolo LDL da sola non è sufficiente per valutare il rischio residuo, suscitando interesse per marcatori lipidici alternativi133. L'evidenza indica inoltre che anche ai target raccomandati (<1,4 mmol/L), persiste un sostanziale rischio vascolare residuo134. Oltre alle LDL-C, il colesterolo non HDL-C e le lipoproteine (a) [Lp(a)] sono fortemente legati al rischio residuo135,136. Il non-HDL-C riflette tutte le lipoproteine aterogene ad eccezione dell'HDL-C, comprese le lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e le lipoproteine a densità intermedia (IDL)137,138, che svolgono un ruolo chiave nell'aterosclerosi e nella malattia coronarica, specialmente quando il colesterolo LDL è ben controllato. L'elevata Lp(a) è un altro fattore non adeguatamente affrontato, che contribuisce alla progressione della malattia, all'instabilità della placca e alla trombogenesi attraverso la sua particella simile alle LDL, i fosfolipidi ossidati e l'attività antifibrinolitica139.

Di conseguenza, il non-HDL-C e la Lp(a) sono considerati due fattori di rischio residui critici oltre al LDL-C. Un numero crescente di ricerche supporta l'integrazione di questi marcatori nella valutazione del rischio clinico per stabilire obiettivi di trattamento più precisi insieme alla gestione convenzionale del colesterolo LDL.

Significato del rapporto TG/HDL-C
Studi recenti indicano che il rapporto trigliceridi/colesterolo HDL (TG/HDL-C) è fortemente associato all'AS e ne predice la progressione meglio rispetto all'LDL-C. Tra i parametri lipidici, mostra la più forte correlazione con la gravità CAD140. Anche con un rigoroso controllo del colesterolo LDL, il rischio residuo persiste, spesso legato a un elevato TG/HDL-C141,142. Diversi studi dimostrano la sua superiorità rispetto ad altri marcatori lipidici nel predire il rischio di ASCVD143. All'aumentare del rapporto, le particelle LDL diventano più piccole e più dense, accelerando la progressione di AS144. Weinstein et al.140 hanno riportato che un TG/HDL-C più elevato è associato a diverse condizioni cardiovascolari ed esiti avversi, supportando il suo ruolo come biomarcatore. Una coorte prospettica di 9.368 partecipanti seguiti per 20 anni ha ulteriormente confermato questa associazione positiva con il rischio di ASCVD. Un limite chiave, tuttavia, è l'assenza di un cutoff universalmente accettato145. Mentre alcuni studi propongono >2, altri raccomandano >2,5 o >3, limitandone l'applicabilità clinica come biomarcatore standardizzato141,146.

Al di là dell'epidemiologia, un elevato rapporto TG/HDL-C indica un fenotipo aterogeno con residui ricchi di trigliceridi, alterato efflusso di HDL e particelle LDL più piccole e dense inclini alla penetrazione arteriosa e all'ossidazione147. Clinicamente, identifica il rischio residuo anche quando LDL-C e non-HDL-C sono controllati, essendo associato a eventi, progressione della placca ed esiti avversi, migliorando così la stratificazione del rischio di prevenzione secondaria148. In pratica, può essere misurato in uno stato non a digiuno e facilmente calcolato da pannelli lipidici di routine, supportando il suo uso come marcatore complementare con LDL-C e Lp(a) nella pratica quotidiana.

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Conclusioni

La disregolazione del metabolismo lipidico è strettamente associata all'inizio e alla progressione dell'aterosclerosi (AS) e la dislipidemia rimane uno dei fattori di rischio più modificabili per questa condizione. Questa revisione ha delineato i meccanismi molecolari alla base dell'AS, i bersagli chiave coinvolti nelle anomalie lipidiche e le diverse strategie di intervento clinico. La ricerca attuale evidenzia il ruolo fondamentale della regolazione genica (ad esempio, SREBP1, LPA) e de...

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Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse. Gli autori rivelano l'utilizzo di un modello linguistico di intelligenza artificiale (ChatGPT) solo per la lucidatura del linguaggio nella preparazione di questo manoscritto di revisione. Tutti i risultati sono stati accuratamente rivisti e modificati dagli autori. ChatGPT si limitava strettamente a migliorare la chiarezza e l'espressione linguistica, senza coinvolgimento nella generazione di idee, nell'analisi dei dati, nell'interpretazione o nella stesura delle conclusioni. Gli autori hanno condotto tutte le citazioni della letteratura, la sintesi delle prove e le conclusioni in modo indipendente sulla base degli studi di riferimento, garantendo sia l'accuratezza che la conformità agli standard accademici. Pertanto, l'uso di ChatGPT è stato limitato alla sola ottimizzazione del linguaggio, mentre il contenuto scientifico e il contributo intellettuale rimangono interamente a carico degli autori.

Ringraziamenti

Gli autori dichiarano di non avere finanziamenti o sostegno finanziario per questo lavoro.

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