Articolo metodologico

Induzione standardizzata e valutazione della plasticità corticale simile al potenziamento a lungo termine mediante stimolazione magnetica transcranica

DOI:

10.3791/69425

⸱

7 novembre 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Rehabilitation Medicine, The First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University, 2School of Rehabilitation Medicine, Nanjing Medical University

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Questo articolo descrive l'induzione standardizzata della plasticità corticale simile al potenziamento a lungo termine utilizzando protocolli di stimolazione ripetitiva, seguita dall'applicazione di una stimolazione magnetica transcranica a impulso singolo guidata da un sistema di neuronavigazione per valutare la plasticità sinaptica.

Abstract

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Negli ultimi anni, la stimolazione magnetica transcranica (TMS) è emersa come una tecnica non invasiva, a basso costo ed efficace per valutare i cambiamenti sinaptici nel cervello. La plasticità sinaptica è un meccanismo fondamentale della plasticità neurale che riflette la capacità del cervello di modificare la forza e l'efficacia delle connessioni sinaptiche in risposta all'esperienza o a stimoli ambientali. Il potenziamento a lungo termine (LTP) funge da modello sperimentale predominante per lo studio dei meccanismi di plasticità sinaptica, svolgendo un ruolo fondamentale nella comprensione della plasticità sinaptica e della funzione cerebrale complessiva. Specifici modelli di stimolazione, in particolare modelli ripetitivi o burst di impulsi come la stimolazione intermittente theta burst (iTBS), potrebbero indurre plasticità corticale simile a LTP, fornendo un approccio fattibile non invasivo per valutare la plasticità sinaptica. Tuttavia, l'applicazione di queste tecniche richiede il rigoroso rispetto di protocolli standardizzati per garantire l'accuratezza e l'affidabilità dei risultati. Pertanto, questo articolo mira a dimostrare un approccio standardizzato per indurre plasticità LTP-like utilizzando iTBS, seguito dalla valutazione della plasticità sinaptica con TMS a impulso singolo, con entrambe le procedure guidate da un sistema di neuronavigazione. Il focus di questo articolo sarà sulle procedure tecniche essenziali e sulle considerazioni operative necessarie per ottenere misurazioni precise e affidabili della plasticità corticale.

Introduzione

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Negli ultimi anni, la stimolazione magnetica transcranica (TMS) è emersa come una tecnica non invasiva, economica ed efficiente per sondare e modulare l'attività neurale nel cervello umano1. Tra i vari paradigmi di stimolazione, la stimolazione intermittente theta burst (iTBS) ha attirato un'attenzione significativa per la sua capacità di indurre plasticità simile al potenziamento a lungo termine (LTP) nella corteccia motoria umana2. In particolare, iTBS fornisce burst ad alta frequenza a intervalli theta, imitando i modelli di accoppiamento theta-gamma endogeni associati alla plasticità sinaptica3. Induce plasticità LTP-like attivando i recettori N-metil-D-aspartato (NMDAR)4, che allevia il blocco Mg2+ e consente al Ca2+ di entrare nel neurone postsinaptico5. Questo afflusso di Ca2+ innesca cascate di segnalazione a valle, tra cui l'attivazione della proteina chinasi II stimolata da calcio/calmodulina (CaMKII), che promuove la fosforilazione6 e l'inserimento dei recettori dell'acido α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolopropionico (AMPAR), migliorando così la trasmissione sinaptica7. Rispetto ad altri approcci non invasivi, come la stimolazione magnetica transcranica ripetuta (rTMS) o la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS), iTBS può indurre plasticità corticale simile a LTP con una durata di stimolazione più breve e un'intensità inferiore, rendendola un'opzione meglio tollerata nei soggetti 8,9,10. Per valutare gli effetti neuroplastici indotti da iTBS, i ricercatori misurano comunemente i cambiamenti nelle ampiezze del potenziale evocato motorio (MEP) registrate attraverso l'elettromiografia (EMG), che riflettono una maggiore eccitabilità corticospinale11. Gli studi hanno dimostrato che questi miglioramenti della MEP possono persistere fino a 60 minuti dopo la stimolazione, indicando una modulazione transitoria ma robusta dell'eccitabilità corticale10,12. Grazie al breve tempo di somministrazione e al profilo di sicurezza ben consolidato, iTBS è particolarmente adatto per applicazioni ripetute sia in contesti sperimentali che clinici10. In particolare, un protocollo iTBS standard (600 impulsi, 192 s), così come i protocolli rTMS convenzionali a 10 Hz (1.200-1.500 impulsi, 15-20 min), inducono in modo affidabile effetti di plasticità simili a LTP 8,13. In quanto tale, è stato sempre più utilizzato per sondare la plasticità sinaptica in individui sani e popolazioni di pazienti, fornendo preziose informazioni sui deficit correlati alla plasticità in disturbi neurologici come il morbo di Alzheimer (AD), l'ictus e la depressione.

La plasticità sinaptica, un meccanismo fondamentale della plasticità neurale, è alla base di processi critici come l'apprendimento e la memoria. Riflette la capacità del cervello di modificare la forza e l'efficacia delle connessioni sinaptiche in risposta all'esperienza o agli stimoli ambientali14. Tra le varie forme di plasticità sinaptica, l'LTP è un modello consolidato per l'apprendimento e la memoria attraverso il potenziamento della trasmissione sinaptica15. Prove crescenti indicano che le menomazioni della plasticità LTP-like sono strettamente associate a deficit cognitivi e comportamentali nei disturbi neurologici come l'AD16. Queste menomazioni possono riflettere interruzioni specifiche della malattia nella segnalazione sinaptica e nelle vie molecolari correlate alla plasticità, comprese alterazioni nell'induzione, nell'espressione o nel mantenimento di LTP17. Pertanto, comprendere e quantificare la plasticità sinaptica è essenziale per far avanzare strategie terapeutiche per ripristinare la funzione cognitiva, il controllo motorio, l'integrazione sensoriale e la regolazione emotiva e per facilitare un'efficace neuroriabilitazione.

Sebbene tecniche come l'iTBS per indurre la plasticità LTP-like e la TMS a impulso singolo per la valutazione della plasticità corticale offrano un potenziale entusiasmante, la loro applicazione richiede una stretta aderenza a protocolli standardizzati per garantire accuratezza e riproducibilità. Metodi incoerenti possono portare a variabilità, che può ostacolare l'affidabilità dei risultati. Inoltre, le incongruenze metodologiche tra gli studi, comprese le differenze nell'intensità della stimolazione, nel posizionamento della bobina e nella tempistica delle misurazioni degli esiti, limitano la riproducibilità dei risultati di plasticità indotta da TMS. In pratica, l'iTBS viene tipicamente somministrato all'80% della soglia del motore a riposo (RMT)18 e l'induzione affidabile della plasticità simile all'LTP dipende ulteriormente dal posizionamento preciso della bobina, più comunemente ottenuto attraverso la guida alla neuronavigazione19. Di conseguenza, questo articolo mira a dimostrare un protocollo standardizzato guidato dalla neuronavigazione per indurre plasticità LTP-like attraverso iTBS, seguito dalla valutazione della plasticità corticale utilizzando TMS a impulso singolo. Il focus di questo articolo sarà sulle procedure tecniche essenziali e sulle considerazioni operative necessarie per ottenere misurazioni precise e affidabili della plasticità corticale.

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Protocollo

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Il Comitato Etico del Primo Ospedale Affiliato con l'Università di Medicina di Nanchino ha approvato i protocolli (numero 2023-SR-789) e il protocollo è stato registrato nel Registro cinese degli studi clinici (numero ChiCTR2400082549). Tutte le procedure sono state condotte in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Il consenso informato scritto è stato ottenuto prima dell'arruolamento nello studio.

1. Procedura di consenso

  1. Prima di qualsiasi valutazione, spiegare l'obiettivo o gli obiettivi della valutazione, le principali procedure sperimentali e gli eventuali potenziali fattori di rischio associati allo studio. Rispondi a qualsiasi domanda o dubbio. Richiedi la conferma del processo di consenso e la firma sul modulo di consenso informato.
  2. Il mancato rispetto dei criteri di sicurezza TMS costituisce motivo di esclusione. Poni le seguenti domande con le risposte documentate. Una risposta affermativa a qualsiasi criterio costituisce motivo di esclusione:
    Hai impianti metallici o dispositivi incompatibili con la TMS (ad es. pacemaker, impianti cocleari, clip per aneurisma)?
    Hai una storia di epilessia o convulsioni o una storia familiare di epilessia?
    Stai attualmente assumendo farmaci che possono indurre convulsioni?
    Hai gravi deficit cognitivi o di comunicazione che impedirebbero la partecipazione allo studio?
    Ha gravi disturbi del rachide cervicale (ad esempio, stenosi cervicale o instabilità spinale)?
    Hai lesioni dirette o difetti del cranio nell'area di stimolazione?
    Se sei una donna in età fertile: sei incinta o forse incinta? Se si sospetta una gravidanza, eseguire un test HCG nel sangue o nelle urine ed escludere i casi positivi.

2. Preparazione del modello di testa utilizzando un sistema di neuronavigazione

  1. Utilizza il sistema di neuronavigazione (versione 2.5.3.50294) in tutto il protocollo per guidare il posizionamento della bobina, registrare i punti di riferimento anatomici, calibrare la bobina e mantenere un posizionamento coerente della bobina durante la determinazione RMT e la stimolazione iTBS.
  2. Configurazione del sistema di neuronavigazione: utilizzare il sistema per ottenere un feedback visivo in tempo reale sulla posizione della bobina TMS e sul suo allineamento rispetto ai punti di riferimento anatomici, garantendo un targeting accurato durante l'identificazione funzionale dell'hotspot motorio nella corteccia motoria primaria (M1) corrispondente al muscolo bersaglio controlaterale20.
  3. Definizione del modello tridimensionale (3D) della testa: Generare il modello 3D della testa utilizzando i modelli cerebrali standard forniti all'interno del software di neuronavigazione o costruito da singole scansioni di risonanza magnetica (MRI). Selezionando la modalità RM individuale o la modalità modello standard, è possibile registrare i punti di riferimento anatomici sui piani assiale, sagittale e coronale. Esegui la segmentazione della superficie del cuoio capelluto per generare un modello tridimensionale della testa.
  4. Calibrazione della bobina
    1. Dopo aver completato la registrazione del modello di testa, eseguire la calibrazione della bobina per garantire un tracciamento preciso in tempo reale all'interno del sistema di neuronavigazione. Navigare tra le impostazioni TMS, fare clic su Selezione bobina> Calibra facce utensile. Posizionare la bobina TMS, dotata di marcatori riflettenti, su un blocco di calibrazione designato. Allineare i punti fiduciali sulla bobina fisica con i punti corrispondenti sul blocco di calibrazione sotto la guida del software.
    2. Dopo la calibrazione iniziale, seguire le istruzioni del sistema per posizionare la bobina sopra il blocco di calibrazione per confermare la precisione. Fare clic su Calibra per avviare la calibrazione automatica. Accettare solo calibrazioni con un errore spaziale inferiore a 3 mm21. In caso contrario, eseguire la ricalibrazione. Assicurati che la posizione, l'orientamento e l'angolo di inclinazione della bobina possano essere monitorati in modo affidabile durante l'intera sessione TMS22.

3. Identificazione dell'hotspot del motore

  1. Posizionamento del partecipante: chiedi al partecipante di sedersi su una sedia comoda con supporto per la schiena e le braccia per ridurre al minimo il movimento della testa e del corpo. Tenere entrambe le mani completamente rilassate e ferme durante la procedura. Evitare movimenti della mano non mirati che potrebbero confondere le misure.
  2. Configurazione del tracciamento della testa: Attacca i marcatori riflettenti a infrarossi sulla fronte per consentire il monitoraggio in tempo reale della posizione della testa durante la sessione. Fissare i marcatori con toppe adesive e assicurarsi che siano riconosciuti dal sistema di neuronavigazione, indicato da marcatori verdi (i marcatori non riconosciuti appaiono in rosso).
  3. Registrazione del punto di riferimento: utilizzare un puntatore tracciato per contrassegnare in sequenza tre punti di riferimento anatomici sul cuoio capelluto: la nasion, la tacca sopratragica sinistra e la tacca sopratragica destra. Consentire al sistema di neuronavigazione di registrare spazialmente la posizione effettiva della testa con il modello 3D della testa23.
  4. Campionamento della forma della testa: utilizzare il puntatore per raccogliere da 200 a 300 punti aggiuntivi sul cuoio capelluto per migliorare la precisione della registrazione24. Consenti al software di adattare automaticamente un modello di forma della testa personalizzato basato su questi punti per ottimizzare l'allineamento tra le immagini MRI e il sistema di coordinate effettivo25.
  5. Registrazione EMG: posizionare l'elettrodo di registrazione sopra la pancia del muscolo abduttore breve del pollice (APB) bersaglio e l'elettrodo di riferimento vicino all'articolazione interfalangea del pollice, a circa 2 cm di distanza26. Registrare i MEP a una frequenza di campionamento di 100 kHz con una risoluzione minima di <0,2 μV e un intervallo di risposta in frequenza di 1-25 kHz, mentre le impedenze degli elettrodi sono state mantenute al di sotto di 5 kΩ. Assicurarsi che il segnale EMG di base mostri un rumore minimo, una forma d'onda stabile e nessuna deriva evidente o interferenza elettrica prima di procedere27.
  6. Determinare l'hotspot del motore
    1. Determinare le coordinate M1 somministrando TMS a impulsi singoli (bobina a forma di otto, 70 mm) a circa 5 cm lateralmente e 0-1 cm anteriormente rispetto al vertice28, controlaterale al muscolo bersaglio per ottenere la massima ampiezza MEP, facilitando la localizzazione precisa del punto caldo motorio. Tenere la mano completamente rilassata per evitare la contrazione muscolare volontaria che potrebbe interferire con le misurazioni MEP.
    2. Orientare l'impugnatura della bobina di 45° posteriormente alla linea mediana per trasmettere la corrente elettromagnetica perpendicolarmente al solco centrale29. Muovere sistematicamente la bobina a passi di 1 cm attorno alla regione M1 contrassegnata in tutte le direzioni, comprese la parte anteriore, posteriore, mediale e laterale30, a intervalli di 5 s31. Definisci l'hotspot motorio come il sito che produce la massima ampiezza MEP nell'APB32 rilassato.
  7. Marcatura dell'hotspot motorio: una volta identificato l'hotspot motorio funzionalmente definito, contrassegnarlo immediatamente all'interno del sistema di neuronavigazione. Al momento della marcatura, consentire al sistema di registrare automaticamente i parametri spaziali chiave, tra cui la distanza tra la bobina e il punto di destinazione, la deviazione di inclinazione e la deviazione di rotazione. Utilizzare queste metriche per garantire un posizionamento preciso e riproducibile della bobina durante la procedura di stimolazione33.

4. Determinazione dell'RMT

  1. Misurare l'ampiezza picco-picco utilizzando i dati EMG di superficie per ottenere il MEP, applicando la stessa configurazione EMG e gli stessi parametri descritti nel passaggio 3.5. Definire l'RMT come l'intensità minima dello stimolo che suscita un MEP con ampiezze picco-picco superiori a 50 μV in almeno cinque dei dieci studi consecutivi di TMS a impulso singolo28.

5. Valutazione della plasticità LTP-like

  1. Valutazioni di base: Registrare 20 MEP consecutivi evocati da TMS a intervalli di 5 s nell'hotspot motorio. Impostare l'intensità dello stimolo dei MEP al 120% RMT, che evoca MEP di circa 1 mV34.
  2. Induzione della plasticità LTP-like: Erogare la stimolazione utilizzando un dispositivo TMS (bobina a forma di otto, 70 mm). Applicare iTBS sull'hotspot del motore a un'intensità dell'80% RMT per indurre una plasticità simile a LTP. Utilizzare il protocollo iTBS che consiste in raffiche di tre stimoli a 50 Hz ripetuti a 5 Hz. Ripetere un treno di 2 s di questo stimolo a impulsi seguito da 8 s di riposo per un totale di 200 s (600 impulsi)10.
  3. Valutazione della plasticità: registrare 20 MEP a 5 minuti, 10 minuti, 15 minuti e 30 minuti dopo l'intervento iTBS utilizzando la stessa intensità di stimolazione (120% RMT) per valutare la plasticità35.
  4. Quantificazione della plasticità LTP-like: calcolare l'ampiezza media picco-picco dei 20 MEP registrati in ogni punto temporale (basale, 5 min, 10 min, 15 min e 30 min post-iTBS) per riflettere quantitativamente l'eccitabilità corticale36. Le ampiezze MEP post-stimolazione sono espresse come rapporto normalizzato rispetto al basale per standardizzare le misure di eccitabilità tra sessioni e individui. Il risultato è l'ampiezza MEP grezza e l'ampiezza MEP normalizzata al punto temporale finale post-iTBS, che rappresenta l'effetto del trattamento37.
  5. Calcola l'ampiezza MEP normalizzata in ogni punto temporale come:
    Equazione 1
    Classificare gli individui con un valore MEP normalizzato medio generale >1,1 come facilitato, <0,9 come inibito e tra 0,9 e 1,1 come invariato dopo ciascuna condizioneiTBS 38.

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Risultati

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Durante la dimostrazione, è stato utilizzato un sistema di neuronavigazione per guidare il posizionamento accurato della bobina TMS sul punto caldo del motore, fornendo un feedback spaziale in tempo reale e riducendo al minimo la variabilità del posizionamento della bobina. Un dispositivo TMS (bobina a forma di otto, 70 mm) ha fornito la stimolazione per tutta la sessione. Per illustrare la procedura, di seguito vengono presentati i risultati rappresentativi di un partecipante. Le ampiezze MEP registrate hanno mostrato r...

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Discussione

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L'applicazione della TMS per studiare la plasticità sinaptica ha un grande potenziale per far progredire la ricerca neurofisiologica. In particolare, la TMS a impulso singolo può essere utilizzata per valutare la plasticità simile all'LTP, mentre la rTMS offre un metodo pratico e non invasivo per indurla. Tuttavia, l'accuratezza e la riproducibilità di questi risultati dipendono fortemente dalla standardizzazione dei parametri procedurali. Di conseguenza, questo protocollo fornisce un ap...

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Dichiarazioni

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Gli autori non hanno interessi finanziari concorrenti o altri conflitti di interesse ai sensi di questo lavoro.

Ringraziamenti

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Questo studio è stato sostenuto dalla National Natural Science Foundation of China (No.82372582, 82503067), il progetto competitivo del programma chiave di ricerca e sviluppo della provincia di Jiangsu (n. BE2023034).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Bobina TMS da 70 mmYiruide Co., Wuhan, Cina
Elettrodi superficiali per elettromiografiaCathay, Shanghai, CinaCM25R
Sistema elettromiograficoYiruide Co., Wuhan, Cina
Puntatore di neuronavigazioneANT Neuro, Germania
Marcatori riflettenti per la neuronavigazioneANT Neuro, Germania
Sistema di neuronavigazioneANT Neuro, GermaniaVisor2, versione 2.5.3.50294
Stimolatore TMSYiruide Co., Wuhan, CinaNS5000

Riferimenti

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