Articolo metodologico

Valutazione dei biomarcatori per il cancro al seno utilizzando ultrasuoni con contrasto e elasografia a onde di taglio

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DOI:

10.3791/69452

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23 giugno 2026

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1Department of Ultrasound, The Third Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University, 2Department of General Surgery, The Third Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University

In questo articolo

Sommario

Questo protocollo dimostra l'applicazione combinata di ultrasuoni con contrasto e elastografia a onda di taglio per valutare fattori prognostici biologici, inclusi Ki-67, HER2 e ER nelle pazienti oncologici al seno.

Abstract

Lo scopo di questo protocollo era valutare la relazione tra i parametri quantitativi derivati dall'elassografia a onda di taglio (SWE) e dall'ecografia con contrasto (CEUS) e i marcatori prognostici biologici nel cancro al seno. Lo studio ha incluso 68 pazienti con cancro al seno e 68 controlli sani. Tutte le pazienti sono state sottoposte a imaging SWE e CEUS, e campioni chirurgici del gruppo oncologico al seno sono stati analizzati tramite immunoistochimica per valutare l'espressione del recettore degli estrogeni (ER), del recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) e del Ki-67.

I risultati hanno dimostrato che il tessuto tumorale al seno presentava caratteristiche elastiche e di perfusione significativamente diverse rispetto al tessuto mammario normale. In particolare, il gruppo oncologico ha mostrato valorimedi di E più bassi e valori più alti diE max, Emin, intensità massima e tempo medio di transito (MTT). L'analisi di correlazione ha rivelato che l'espressione di Ki-67 era positivamente correlata conla media di E, Emax, picco e MTT, mentre ER era negativamente correlato con tutti i parametri tranne l'intensità di picco. L'espressione di HER2 ha mostrato correlazioni positive con tutti i parametri di imaging misurati. Questi risultati suggeriscono che SWE e CEUS possono fornire intuizioni non invasive e complementari per supportare la caratterizzazione molecolare e la valutazione clinica del cancro al seno.

Introduzione

Il cancro al seno è uno dei tumori più diffusi che colpiscono le donne a livello mondiale, con tassi di incidenza in costanteaumento. Studi epidemiologici recenti mostrano che il cancro al seno è superato solo per incidenza dal cancro cervicale e rimane la principale causa di mortalità correlata al cancro nelle donne in generale 2,3. La patogenesi del cancro al seno coinvolge molteplici fattori interagenti, tra cui tratti ereditari, influenze endocrine ed esposizioniambientali 4. Con i progressi nella medicina di precisione, cresce l'interesse nel comprendere le relazioni tra fenotipi di imaging e caratteristiche molecolari nella gestione del cancroal seno 5.

Lo scopo di questo studio era indagare se l'elassografia a onda di taglio (SWE) e l'ecografia con contrasto aumentato (CEUS) possano fungere da biomarcatori di imaging non invasivi per caratterizzare i principali marcatori molecolari del cancro al seno, tra cui il recettore degli estrogeni (ER), il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) e il Ki-67. Questa indagine ha mirato a determinare se l'imaging possa correlarsi con questi biomarcatori, che guidano le decisioni terapeutiche e hanno un significato prognostico, e potenzialmente fungono da complemento o alternativa alla biopsia. La convalida di questa correlazione potrebbe fornire un metodo accessibile e riproducibile per valutare il cancro al seno a livello molecolare attraverso tecnologie avanzate di imaging.

La presentazione clinica inizia tipicamente con la scoperta di una massa mammaria indolore, che si verifica in circa l'80% delle donne6. Con l'avanzare della malattia, ulteriori segni possono includere secrezione del capezzolo, fossette della pelle causate dalla trazione dei legamenti di Cooper, pelle d'arancio dovuta a occlusione linfatica e, nei casi avanzati, ritrazione del capezzolo accompagnata da cambiamenti cutanei come prurito, vesiculazione eulcerazione 7.

Le modalità di imaging attuali utilizzate nella diagnosi del tumore al seno includono ecografia, mamografia, risonanza magnetica (MRI) e tecniche di medicinanucleare 8,9,10. Tra queste, l'ecografia rimane la più diffusa perché non invasiva, non espone i pazienti alle radiazioni e offre un'elevata riproducibilità e risoluzione per distinguere tra tessuti glandulari adiposi e densi. SWE migliora l'ecografia tradizionale fornendo misurazioni quantitative di rigidità basate sul modulo di Young, derivato dalla velocità delle onde di taglio11. Riduce la dipendenza dall'operatore utilizzando la forza di radiazione acustica per indurre onde di taglio, migliorando la riproducibilità12. CEUS visualizza la vascolarizzazione tumorale e i modelli di perfusione, contribuendo alla rilevazione e caratterizzazione delle lesioni, e aiutando nella differenziazione di tumori benigni emaligni 13.

L'utilità dei marcatori immunoistochimici molecolari è fondamentale per determinare la prognosi e guidare il trattamento nel cancro alseno 14. ER, recettore del progesterone (PR), Ki-67 e HER2 sono indicatori chiave con ruoli consolidati nel processo decisionaleclinico 15. Studi precedenti suggeriscono che le caratteristiche di imaging a ultrasuoni possano riflettere l'espressione di questi marcatori molecolari, supportando l'idea che i fenotipi di imaging rispecchino la biologia tumoralesottostante 16,17,18. Questo studio mirava ad applicare un protocollo appropriato per valutare le correlazioni tra i parametri di imaging CEUS e SWE e una serie di marcatori prognostici biologici, contribuendo all'evoluzione del campo della radiogenomica.

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Protocollo

La ricerca è stata completata in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e le linee guida istituzionali per le indagini cliniche. Il protocollo per questa ricerca è stato presentato e approvato dal Comitato di Revisione Etica Istituzionale del Terzo Ospedale Affiliato dell'Università Medica di Jinzhou.

Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti prima dell'iscrizione, incluso il permesso di utilizzare informazioni cliniche, di imaging e patologiche de-identificate per pubblicazioni future. Durante tutta questa ricerca, la riservatezza del paziente è stata mantenuta in ogni momento.

Il processo di reclutamento e valutazione per la partecipazione dei pazienti ha inoltre rispettato l'edizione 2021 delle Linee guida dell'Associazione Cinese Anti-Cancer.

1. Selezione e preparazione dei pazienti

  1. Includere pazienti con una diagnosi definitiva di cancro al seno, qualità dell'immagine ecografica adeguata e dati clinici completi.
  2. Escludere pazienti con uno dei seguenti sintomi: chirurgia al seno recente, aumento del seno, mastite, cancro al seno ricorrente, lesioni adiacenti a cicatrici, malattie cardiovascolari o epatorenali, gravidanza o se esami patologici sono avvenuti più di 30 giorni prima dell'esame di imaging.
  3. Annota l'età, la massa corporea e la storia clinica di ogni partecipante prima dell'esame di immagini.
  4. Posiziona il paziente supino con entrambe le braccia sollevate sopra la testa.
  5. Applica generosamente il gel accoppiante sul seno per garantire una trasmissione acustica ottimale e una chiarezza dell'immagine.

2. Esame dell'elastografia a onda di taglio (SWE)

NOTA: Vedi la Tabella dei Materiali per l'impianto ecografico e la sonda.

  1. Inizia con un'ecografia di routine in modalità B per localizzare e caratterizzare la lesione.
  2. Attiva la modalità SWE e posiziona la sonda perpendicolare alla pelle direttamente sopra la lesione, senza applicare pressione esterna.
  3. Regolare il frame di campionamento per includere completamente la lesione e un margine adeguato del tessuto circostante.
  4. Monitorare la mappa di controllo qualità del sistema per garantire una propagazione sufficiente delle onde di taglio.
  5. Dopo che l'immagine è stata stabilizzata, istruisci il paziente a trattenere il respiro per 3-5 secondi.
  6. Tieni ferma la sonda durante questo tempo per stabilizzare l'immagine.
  7. Salva l'immagine elastografia codificata a colori e contorna la lesione utilizzando lo strumento di analisi quantitativa del sistema.
  8. Registra i valori massimi (Emax), minimi (Emin) e medi (Emean) dei moduli di elasticità per la lesione.
  9. Ripeti ogni misura tre volte e calcola la media.
  10. Segui le linee guida internazionali pubblicate per l'acquisizione dell'elastografia a onda di taglio e il controllo qualità per garantire la consistenza e la riproducibilità dellemisurazioni 19.

3. Valutazione con ecografia con contrasto (CEUS)

  1. Identificare il piano di imaging ottimale che mostra l'area di sezione trasversale massima della lesione.
  2. Ricostituisci l'agente di contrasto secondo le istruzioni del produttore: aggiungi 5 mL di soluzione salina e preleva 2,4 mL in una siringa.
  3. Stabilire l'accesso venoso nella vena antecubitale con una cannula appropriata.
  4. Imposta l'ecografia su modalità di imaging a confronto con l'indice meccanico regolato per la visualizzazione delle microbolle.
  5. Somministrare 2,4 mL di agente di contrasto tramite bolo rapido, seguito da 5 mL di lavaggio salino.
  6. Inizia immediatamente la registrazione digitale continua per catturare le fasi di lavaggio e lavaggio.
  7. Registra per almeno 3 minuti per documentare la dinamica completa del miglioramento.
  8. Identificare il massimo di valore e posizionare quattro punti di misura (superiore, inferiore, mediale, laterale) attorno alla lesione a intervalli di circa 3-4 mm.
  9. Analizza le curve tempo-intensità utilizzando il software di quantificazione.
  10. Genera metriche di intensità di picco e tempo medio di transito (MTT) dall'analisi di quantificazione.
  11. Seguire le metodologie di acquisizione e analisi quantitative a ultrasuoni con contrasto (CEUS) validate e sviluppate in precedenti studi clinici per garantire coerenza e riproducibilità15.
  12. Utilizzare l'imaging CEUS e l'analisi quantitativa per integrare l'imaging mammario standard valutando vascolarità e perfusione.

4. Campionamento tissutale e analisi immunoistochimica

  1. Prelevate campioni di tessuto tramite biopsia con ago a carote o escissione chirurgica secondo gli standard clinici.
  2. Fissare i campioni in formalina tamponata al 10% di neutro per 6-24 ore a temperatura ambiente.
  3. Disidratare, trasparire e immergere i campioni nella paraffina secondo i protocolli standard di elaborazioneistopatologica 20.
  4. Taglia i blocchi di tessuto immersi nella paraffina in sezioni da 4 μm utilizzando un microtomo.
  5. Monta le sezioni su vetrine in vetro caricate positivamente.
  6. Deparafinizzare i vetrini in xilene (2 x 10 min ciascuno) a temperatura ambiente, seguita da una reidratazione tramite una serie di etanolo graduato (100%, 95%, 85% e 70% etanolo; 5 min per passaggio) e risciacquare in acqua distillata.
    NOTA: Tutti i passaggi sono stati eseguiti a temperatura ambiente senza agitazione.
  7. Eseguire il prelievo dell'antigene utilizzando tampone citrato (pH 6,0) o tamponamento EDTA (pH 9,0).
  8. Per bloccare l'attività endogena della perossidasi, incubare le sezioni del tessuto in una soluzione di perossido di idrogeno al 3% per 10 minuti.
  9. Applicare anticorpi primari contro ER, HER2 e Ki-67 diluiti in PBS contenente l'1% di BSA (ER 1:100; HER2 1:200; Ki-67 1:200) e incubare durante la notte a 4 °C in una camera umidificata senza agitazione, secondo le istruzioni del produttore.
  10. Incubare con anticorpi secondari coniugati con perossidasi di rafano e diluiti in PBS contenente l'1% di BSA (1:200) per 30 minuti a temperatura ambiente in una camera umidificata senza agitazione.
  11. Visualizza il legame degli anticorpi usando il cromogeno 3,3'-diaminobenzidina (DAB) e controcolora con l'ematossilina per 30 secondi.
  12. Valutare la colorazione sotto il 400× ingrandimento utilizzando criteri standard: positività ER >10% colorazione nucleare; HER2 valutato secondo le linee guida ASCO/CAP; e Ki-67 espresso come percentuale di nuclei tumorali positivi.
  13. Eseguire immunoistochimica utilizzando un protocollo standardizzato, che include il recupero di antigeni indotto dal calore (tampone citrato, pH 6,0, o tampone EDTA, pH 9,0, 95-98 °C per 20 minuti), blocco della perossidasi endogena con perossido di idrogeno al 3% per 10 minuti a temperatura ambiente, incubazione con anticorpi primari seguita da anticorpi secondari coniugati con perossidasi di rafano, rilevamento cromogenico con 3,3′-diaminobenzidina (DAB), controcolorazione dell'ematossilina, disidratazione tramite etanolo graduato, e coverslipping, applicato identicamente a tutti i campioni, in conformità con la metodologia immunoistochimicaconsolidata 21,22.

5. Analisi statistica

  1. Esprimi le variabili continue come media ± deviazione standard (SD).
  2. Utilizzare i test t dei campioni indipendenti per confrontare i parametri SWE e CEUS tra i gruppi oncologici e di controllo dopo la valutazione della normalità.
  3. Eseguire l'analisi di correlazione di Spearman per valutare le associazioni tra parametri ecografici e marcatori immunoistochimici (ER, HER2, Ki-67).
  4. Generare curve di caratteristiche operative del ricevitore (ROC) per ogni parametro dell'ecografia utilizzando lo stato del cancro come variabile di classificazione.
  5. Calcolare l'area sotto i valori della curva (AUC) e derivare sensibilità e specificità al cutoff ottimale determinato dall'indice di Youden (J = sensibilità + specificità − 1).
  6. Calcola il valore predittivo positivo (PPV) e il valore predittivo negativo (NPV). basato sui valori di cutoff selezionati.
  7. Consideriamo un valore P bilaterale < 0,05 come statisticamente significativo. Presentare i risultati in tabelle e figure.

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Risultati

Caratteristiche del paziente

L'implementazione di questo protocollo in 68 pazienti con cancro al seno e 68 controlli sani ha mostrato differenze significative nei parametri elastografici e di perfusione tra i gruppi. Tutti i casi di cancro al seno si sono presentati come lesioni unilaterali, con un diametro medio di 20,78 ± 5,37 mm. L'analisi istopatologica ha rivelato 49 casi di carcinoma conduttale invasivo, 9 casi di carcinoma lobulare, 6 c...

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Discussione

Questo protocollo dimostra chiaramente la relazione tra parametri quantitativi dell'ecografia e marcatori prognostici molecolari nel cancro al seno, fornendo un quadro ben definito per la caratterizzazione delle malattie non invasive. Le correlazioni tra parametri di imaging e marcatori immunoistochimici riflettono cambiamenti biologici sottostanti che influenzano sia le proprietà meccaniche (rigidità tissutale) sia le caratteristiche di perfusione osservate durante l'imaging.

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Ringraziamenti

Gli autori ringraziano i tecnici ecografici e il personale di patologia del Terzo Ospedale Affiliato dell'Università Medica di Jinzhou per il loro supporto tecnico.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Buffer di citrato (pH 6.0)12364Thermo Fisher Scientificwww.thermofisher.com
Buffer EDTA (pH 9.0)88763Thermo Fisher Scientificwww.thermofisher.com
Perossido di idrogeno (3%)998765Sigma-Aldrichwww.sigmaaldrich.com
Sonda L11-3 (ecografia)ABC987Myriad Ultrasoundwww.myriad.com, 4-15 MHz
SonoVue (mezzo di contrasto)12345Bracco Diagnosticswww.bracco.com
Software statistico SPSSN/AIBMwww.ibm.com

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