Articolo di ricerca

Farmacologia di rete e studio sperimentale cellulare in vitro per esplorare il potenziale terapeutico dei derivati del tiazolone nel rabdomiosarcoma

DOI:

10.3791/69464

⸱

14 novembre 2025

 ,  ,  ,  , 
1Research Institute for Doping Control, Shanghai University of Sport, 2Drug and Food Anti-doping Laboratory, China Anti-Doping Agency

In questo articolo

Sommario

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Presentiamo uno studio che indaga sistematicamente il potenziale terapeutico dei derivati del tiazolone contro il rabdomiosarcoma basato sulla farmacologia di rete e sulla chimica computazionale, con validazione e valutazione eseguite attraverso esperimenti cellulari in vitro .

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Il rabdomiosarcoma (RD) è un tumore maligno originato dai rabdomiosblasti, che rappresenta una seria minaccia per la salute di bambini e adolescenti. Sulla base del potenziale dei derivati del tiazolone in una varietà di attività biologiche, questo studio intende esplorare sistematicamente i meccanismi dei derivati del tiazolone nel trattamento della RD combinando la farmacologia di rete e gli esperimenti cellulari in vitro . Attraverso la farmacologia di rete, sono stati integrati dati ad alto rendimento per prevedere i potenziali bersagli del tiazolone. Inoltre, il software AutoDock Vina è stato utilizzato per calcolare l'energia di legame del composto e della molecola proteica bersaglio, rivelando la sua via di segnalazione correlata alla RD. Infine, esperimenti in vitro su cellule hanno ulteriormente verificato l'effetto soppressivo del tumore dei composti. La farmacologia di rete è stata utilizzata per analizzare i bersagli dei derivati del tiazolone nel trattamento della RD e 172 geni bersaglio sono stati infine ottenuti mediante combinazione e deduplicazione. Cinque bersagli proteici con bassa energia di legame sono stati sottoposti a screening mediante docking tra il composto e la molecola proteica bersaglio, PIK3CD, AKT1, GSK3B, HSP90AB1 e ITGB1. I risultati degli esperimenti in vitro su colture cellulari hanno dimostrato che uno specifico derivato del tiazolone ha un significativo effetto inibitorio sulle linee cellulari RD, fornendo una base scientifica per la scoperta di nuovi bersagli e composti efficaci per il trattamento della RD. Questo studio ha rivelato i meccanismi dei derivati del tiazolone nel trattamento della RD attraverso una combinazione di farmacologia di rete ed esperimenti in vitro e ha fornito una nuova prospettiva per lo sviluppo futuro di farmaci e strategie di trattamento.

Introduzione

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Rabdomiosarcoma (RD), un sarcoma pediatrico dei tessuti molli altamente aggressivo che rappresenta una minaccia significativa per la salute pediatrica, con opzioni terapeutiche limitate. Studi epidemiologici indicano che, sebbene la RD mostri tassi di incidenza relativamente bassi, la sua elevata malignità e la prognosi infausta presentano notevoli sfide cliniche. La RD è classificata in quattro distinti sottotipi istologici: embrionale, alveolare, a cellule fusiformi/sclerosante e pleomorfa, con il rabdomiosarcoma embrionale (ERMS) che è la forma più diffusa 1,2,3. Le attuali strategie terapeutiche per i pazienti con ERMS a basso rischio di nuova diagnosi prevedono principalmente la resezione chirurgica di tumori localizzati combinati con agenti chemioterapici, tra cui vincristina, dactinomicina e ciclofosfamide. I pazienti ad alto rischio ricevono in genere regimi chemioterapici multi-agente intensificati che includono ifosfamide ed etoposide 4,5. Sebbene l'approccio multimodale che combina chirurgia, chemioterapia e radioterapia abbia dimostrato efficacia nel raggiungere il controllo locale del tumore e nell'eradicare le micrometastasi5, permangono sfide significative. I sostanziali profili di tossicità degli attuali agenti chemioterapici, tra cui la neurotossicità e il danno renale e vescicale irreversibile6, pongono rischi particolari per i pazienti pediatrici e adolescenti. Inoltre, l'intrinseca eterogeneità della RD e la sua propensione alla recidiva sottolineano la necessità critica di sviluppare agenti terapeutici più efficaci e mirati7.

In questo contesto, la ricerca si concentra su una classe di derivati del tiazolone con spiccate proprietà farmacologiche. I derivati del tiazolone mostrano significative attività antinfiammatorie, antiossidanti e regolatrici dell'apoptosi8, dimostrando un'ampia attività biologica e un promettente potenziale per lo sviluppo di farmaci 9,10. Le simulazioni di docking molecolare di Elgubbi et al. hanno rivelato forti affinità di legame dei derivati del tiazolone a bersagli chiave come l'anidrasi carbonica umana IX (CA IX), un enzima inducibile dall'ipossia sovraespresso nei tumori aggressivi, suggerendo un meccanismo per i loro effetti antiproliferativi11. Lo studio computazionale chiarisce le interazioni molecolari tra i derivati del tiazolone e le proteine associate al cancro. Nel 2024, El-Helw et al. hanno riferito che i derivati del tiazolone a base di benzochinolina mostrano una potente attività contro le linee cellulari tumorali, con gli analoghi del tiazoletione e del tiazolo che dimostrano la massima efficacia12. Studi meccanicistici10,13 suggeriscono che questi composti interrompono la vitalità delle cellule tumorali attraverso due vie: (1) induzione dello stress ossidativo attraverso la modulazione della via antiossidante e (2) inibizione diretta della proliferazione. Questi risultati hanno sottolineato l'ampio profilo farmacologico dei tiazoloni, comprese le proprietà antinfiammatorie e antimicrobiche. In particolare, composti come pioglitazone14 e troglitazone15 sono impiegati principalmente nel trattamento del diabete di tipo 216, mentre i derivati del 4-tiazolone mostrano effetti antiproliferativi contro le cellule leucemiche17 (Figura 1). Questi composti non solo dimostrano una significativa promessa terapeutica negli studi clinici, ma mirano anche specificamente a molteplici vie di segnalazione cellulare, tra cui l'inibizione della proliferazione delle cellule tumorali, l'induzione dell'apoptosi e la regolazione del ciclo cellulare. I meccanismi antitumorali dei derivati del tiazolone coinvolgono diverse vie di segnalazione che ostacolano efficacemente la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali modulando le vie critiche, come le vie PI3K/Akt e NF-κB. Inoltre, i derivati del tiazolone hanno anche mostrato effetti regolatori sul microambiente tumorale, tra cui l'inibizione dell'angiogenesi e la modulazione delle risposte immunitarie18. Le molteplici azioni meccanicistiche dei derivati del tiazolone li posizionano come candidati ideali per lo sviluppo di nuove terapie antitumorali.

In ricerche precedenti, abbiamo costruito in modo efficiente derivati del tiazolone con centri chirali adiacenti attraverso una reazione di propaggilazione asimmetrica distale catalizzata dal rame. Utilizzando esteri propargilici e tiazoloni come substrati, la reazione è stata catalizzata da CuI in presenza di un ligando piridina bis(ossazolina) fenil-sostituito. Ottimizzando le condizioni di reazione, abbiamo ottenuto un'elevata efficienza nella sintesi di questi derivati del tiazolone19. La farmacologia di rete, come approccio di biologia dei sistemi, rivela interazioni complesse tra farmaci, bersagli e percorsi di malattia, rivoluzionando la comprensione e lo sviluppo di terapie per malattie complesse come il cancro20. Questo studio mira preliminarmente a rivelare il potenziale valore terapeutico di nuovi derivati del tiazolone nel trattamento della RD. Attraverso la farmacologia di rete integrata e gli esperimenti cellulari, verranno identificati composti con attività superiore, che possono esercitare effetti terapeutici multi-target regolando in modo coordinato cinque bersagli principali, tra cui PIK3CD e AKT1, influenzando così le principali vie di segnalazione come PI3K-Akt. Il docking molecolare e le simulazioni di dinamica molecolare saranno utilizzate per dimostrare le caratteristiche di legame tra il composto e le proteine bersaglio. Inoltre, verrà stabilito un modello preliminare di relazione struttura-attività, che fornirà un riferimento per la successiva ottimizzazione strutturale. Questo lavoro non solo offre nuove molecole candidate per lo sviluppo farmacologico del rabdomiosarcoma, ma evidenzia anche il ruolo positivo delle strategie multidisciplinari nell'esplorazione dei meccanismi terapeutici multi-target dei farmaci.

Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.

Protocollo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Tutte le procedure di farmacologia di rete sono state eseguite in conformità con le Linee guida per i metodi di valutazione della farmacologia di rete21. Il flusso di lavoro completo della farmacologia di rete adottato in questo studio è illustrato schematicamente nella Figura 2.

Sintesi di derivati del Tiazolone
I derivati del tiazolone in questo studio sono stati sintetizzati nel nostro precedente lavoro19, attraverso una reazione di propaggilazione asimmetrica remota catalizzata dal rame. La reazione ha utilizzato CuI come catalizzatore e un ligando chirale Pybox (L1) come nucleo di stereocontrollo, in un sistema di solvente a base DIPEA e metanolo a -10 °C per 48 ore, ottenendo un elevato accoppiamento enantioselettivo tra esteri propargilici e tiazoloni. Il prodotto target è stato ottenuto con una resa fino all'89%, un rapporto enantiomero (er) di 97,8:2,2 e un rapporto diastereomerico (dr) di 17,8:1. Per informazioni dettagliate sui metodi di sintesi di questa serie di composti, fare riferimento a studi precedenti19. Questo metodo ha dimostrato un'ampia applicabilità del substrato, ospitando arili (orto-, meta-, para-sostituenti), catene alifatiche ed esteri propargilici ad anello fuso, nonché vari tiazoloni sostituiti, con rese comprese tra il 51% e il 98%. Questa strategia costruisce per la prima volta in modo efficiente strutture multi-chirali-centro di tiazolone in un processo in un'unica fase, fornendo un approccio altamente selettivo e diretto per la sintesi di molecole di farmaci chirali con significative potenziali applicazioni in chimica farmaceutica.

Predizione farmacologica di rete
Previsione del target del derivato del tiazolone: le rappresentazioni strutturali dei derivati del tiazolone sono state generate utilizzando il software KingDraw e i file strutturali corrispondenti sono stati successivamente convertiti in ID SMILES tramite il software Open Babel. Per prevedere potenziali bersagli terapeutici contro la RD, abbiamo impiegato un approccio computazionale completo utilizzando tre distinti database di previsione dei bersagli: SwissTargetPrediction (http://swisstargetprediction.ch/), TargetNet (http://targetnet.scbdd.com) e SuperPred (https://prediction.charite.de). Per l'analisi TargetNet, abbiamo implementato un rigoroso criterio di filtraggio selezionando geni con probabilità > 0. Nel database SuperPred, abbiamo applicato parametri di selezione più rigorosi, mantenendo solo quei geni che mostrano un'accuratezza del modello > 90% e una probabilità > 60%, garantendo previsioni target ad alta confidenza.

Previsione degli obiettivi RD: Sulla base del database GeneCards (https://www.genecards.org/) e del database OMIM (https://omim.org/), abbiamo condotto una ricerca per il rabdomiosarcoma. Per i dati provenienti dal database GeneCards, abbiamo filtrato i risultati con un punteggio superiore a 20 per ottenere i geni associati al rabdomiosarcoma.

Costruzione e analisi di reti di interazione proteina-proteina (PPI): sono stati intersecati i potenziali bersagli dei derivati del tiazolone e i geni associati alla RD. I potenziali bersagli per il trattamento del rabdomiosarcoma embrionale umano mediante derivati del tiazolone sono stati caricati nel database STRING (https://www.string-db.org/) per l'analisi delle relazioni PPI (interazione proteina-proteina) target ad alta confidenza. La rete PPI è stata costruita con il software Cytoscape (http://www.cytoscape.org/) e gli obiettivi principali sono stati selezionati in base ai valori dei gradi.

Costruzione della rete di percorsi composto-malattia-bersaglio: la rete farmaco-bersaglio-percorso può vedere chiaramente i bersagli di composti e malattie e i percorsi coinvolti in questi bersagli, in modo da identificare possibili bersagli chiave e percorsi per la terapia composta per la RD. Innanzitutto, crea la tabella di rete e la tabella degli attributi nel foglio di calcolo. Il contenuto della tabella di rete include principalmente la corrispondenza tra il composto e il bersaglio principale, la corrispondenza tra il bersaglio principale e la via coinvolta e la corrispondenza tra RD e la via principale. Il contenuto della tabella degli attributi è principalmente quello di classificare e denominare tutte le informazioni nella tabella di rete. Successivamente, apri il software Cytoscape, carica la netlist nella posizione di caricamento, imposta il punto di inizio, il punto di fine, carica la tabella degli attributi e infine modifica la forma dell'immagine.

Annotazione funzionale integrata e analisi farmacologica di rete - Construction Gene Ontology (GO) Enrichment, Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): l'analisi dell'arricchimento GO e KEGG dei bersagli principali è stata eseguita dal database DAVID (https://david.ncifcrf.gov/). In base all'ordine del valore P da piccolo a grande, sono stati selezionati per l'analisi i primi 10 elementi del processo biologico (BP), della componente cellulare (CC) e della funzione molecolare (MF) nel OB, mentre i primi 20 elementi nel KEGG sono stati analizzati e le mappe delle bolle GO e KEGG dei bersagli principali sono state create sulla base della piattaforma di micro-bioinformazione online.

Docking molecolare: le proteine bersaglio principali sono state selezionate dal database PDB (https://www.rcsb.org/) e sono stati scaricati i file strutturali dei bersagli principali. Inizialmente, le proteine sono state disidratate utilizzando il software PyMol, seguito dalla separazione di ligandi e recettori. Successivamente, le proteine sono state idrogenate utilizzando il software ADFRSuite e sono stati ottenuti i parametri della grid box per il software di docking molecolare AutoDock. I file pdbqt dei derivati del tiazolidinone e delle proteine bersaglio principali sono stati preparati utilizzando il software AutoDock Vina. Sono state quindi condotte simulazioni di docking molecolare dei derivati del tiazolone e delle proteine bersaglio principali. Infine, i modelli di docking molecolare sono stati visualizzati utilizzando il software PyMol.

Simulazione di dinamica molecolare: il file PDB è stato convertito in formato GRO compatibile con GROMACS utilizzando il campo di forza amber99sb-ildn e il modello dell'acqua TIP3P:
gmx pdb2gmx -f Pro.pdb -o Pro_temp_H.gro -ff amber99sb-ildn -water tip3p -ignh
È stato aggiunto un riquadro di confine periodico cubico con una distanza di 1,2 nm dalla proteina:
GMX editconf -f Pro_temp_H.gro -o Pro_temp_H_box.gro -c -d 1.2 -bt cubico
La scatola è stata riempita con molecole d'acqua TIP3P:
gmx solvato -cp Pro_temp_H_box.gro -o Pro_temp_H_box_water.gro -p topol.top
Il sistema è stato neutralizzato aggiungendo ioni Na:
gmx grompp -f ioni.mdp -c Pro_temp_H_box_water.gro -p topol.top -ioni.tpr
gmx genion -s ioni.tpr -o Pro_temp_H_box_water_ion.gro -p topol.top -neutro
La minimizzazione dell'energia è stata eseguita:
gmx grompp -f minimo.mdp -c Pro_temp_H_box_water_ion.gro -p topol.top -o em.tpr
gmx mdrun -v -deffnm em
L'equilibratura NVT è stata effettuata:
gmx grompp -f nvt.mdp -c em.gro -r em.gro -p topol.top -o nvt.tpr
gmx mdrun -deffnm nvt -v
L'equilibratura NPT è stata effettuata:
gmx grompp -f npt.mdp -c nvt.gro -r nvt.gro -t nvt.cpt -p topol.top -o npt.tpr
GMX MDRUN -Deffnm NPT -V
E' stata avviata la simulazione della dinamica molecolare di produzione:
gmx grompp -f md.mdp -c npt.gro -t npt.cpt -p topol.top -o md_0_1.tpr
GMX MDRUN -Deffnm md_0_1 -V

Al termine delle simulazioni, le traiettorie risultanti sono state analizzate utilizzando la Visual Molecular Dynamics (VMD) e il PyMOL, e l'analisi dell'energia libera di legame tra le proteine e i ligandi di piccole molecole è stata eseguita utilizzando il programma g_mmpbsa.

Valutazione degli effetti dei farmaci sulla vitalità delle cellule RD
Le cellule RD (cellule di rabdomiosarcoma embrionale; STR Authenticated) nella fase di crescita logaritmica sono stati tripsinizzati per creare una sospensione cellulare ad una concentrazione di 1 x105 cellule/mL. Questa sospensione è stata quindi seminata in una piastra da 96 pozzetti a una densità di 1 x 104 cellule/pozzetto (100 μL per pozzetto) e incubata a 37 °C con il 5% di CO2 per consentire l'adesione cellulare. Dopo l'adesione, il terreno è stato sostituito con 100 μL di terreno privo di siero contenente l'1% di FBS e le cellule sono state lasciate affamate per 12 ore. Successivamente, il mezzo è stato sostituito con 100 μl del rispettivo mezzo contenente concentrazioni variabili del composto in esame. I pozzetti di controllo sono stati trattati con un terreno contenente solvente o con un terreno normale e sono stati inclusi pozzetti bianchi contenenti solo il terreno corrispondente senza cellule. Le piastre sono state incubate a 37 °C con CO2 al 5% per 24 ore (la durata è stata determinata da esperimenti preliminari per essere ottimale per osservare il massimo effetto inibitorio di questa classe di composti sulle cellule RD). Cioè, il tempo necessario affinché il valore OD della densità cellulare raggiunga circa 1,0.). Successivamente, sono stati aggiunti 10 μL di soluzione CCK-8 a ciascun pozzetto e le piastre sono state incubate per ulteriori 1-4 ore. Infine, l'assorbanza a 450 nm è stata misurata utilizzando un lettore di micropiastre. Le cellule trattate con solvente sono servite come gruppo di controllo e i pozzetti bianchi sono stati utilizzati per la correzione della linea di base. La vitalità cellulare è stata calcolata in base alle letture dell'assorbanza.

Tasso di sopravvivenza% = [(gruppo di controllo-vuoto)-(gruppo sperimentale-bianco)]/(gruppo di controllo-bianco) x 100%

Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.

Risultati

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

In questo studio, 13 derivati del tiazolone (composti a-m; Figura 3, Figura 4) sono stati precedentemente sintetizzati19 sono stati selezionati per la valutazione della loro attività inibitoria contro le cellule tumorali (Figura 5). Tra questi composti, il composto m a 100 μM ha mostrato il più alto tasso di inibizione contro le cellule RD (Embryonal Rhabdomyosarcoma Cell) (STR Authenticated)

Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.

Discussione

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La farmacologia di rete è comunemente utilizzata per prevedere e selezionare potenziali molecole attive all'interno di componenti complessi della medicina tradizionale cinese e per chiarire i meccanismi sinergici delle azioni multi-componente, multi-target e multi-pathway nelle formulazioni erboristiche. In questo studio, abbiamo applicato un approccio di farmacologia di rete per studiare sistematicamente il potenziale meccanismo del nostro derivato del tiazolone di nuova sintesi contro ...

Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.

Dichiarazioni

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

Ringraziamenti

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La ricerca riportata in questa pubblicazione è stata supportata da un progetto di ricerca dell'Università dello Sport di Shanghai (2025STD004).

Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Kit di analisi CCK-8Beyotime Biotechnology Co., Ltd.C0038Un kit utilizzato per misurare la vitalità e la proliferazione cellulare basandosi sulla riduzione di un sale tetrazoliale solubile in acqua per formare un prodotto colorato.
Panca pulitaSuzhou Antai Airtech Co., LtdSW-CJ-1FDUna postazione di lavoro a flusso d'aria laminare che offre un ambiente sterile per la gestione di colture cellulari e altri materiali sensibili.
Incubatore CO2Forza di guarigioneHF90Per la coltura cellulare si utilizza un ambiente controllato con temperatura, umidità e CO2 per mantenere condizioni ottimali di crescita.
DMEM Alto GlucosioCytivaSH30022.01Un mezzo di coltura cellulare con alta concentrazione di glucosio (4,5 g/L), adatto a una varietà di tipi cellulari, incluse cellule mammiferiche a rapida crescita.
FBSYEASEN40130ES76Un integratore comune nei mezzi di coltura cellulare, che fornisce fattori di crescita essenziali, ormoni e nutrienti per la proliferazione cellulare.
Microscopio RovesciatoOLIMPOIX51Un microscopio progettato con la lente obiettivo sotto il palco, che permette l'osservazione delle colture cellulari in fiaschette o lastre dal basso.
Lettore di microplaccheDiatekDR-200BUno strumento utilizzato per rilevare eventi biologici, chimici o fisici in campioni di microplacche misurando assorbenza, fluorescenza o luminescenza.
PBSJinuo Biomedical Technology Co., Ltd.GNM20012Una soluzione tampone è comunemente utilizzata nella ricerca biologica per lavare cellule, diluire soluzioni e mantenere la stabilità del pH.
RD (Cellula del Rabdomiosarcoma Embrionale) (STR Autenticata)Shanghai FuHeng Biotechnology Co., Ltd.FH0712La linea cellulare è stata autenticata tramite analisi a breve ripetizione tandem (STR), possiede una base genetica ben definita e una chiara identità cellulare, garantendo così l'affidabilità e la riproducibilità dei dati sperimentali.
RMPI Medio Modificato (1640)CytivaSH30809.01Un mezzo di coltura cellulare ampiamente utilizzato, originariamente sviluppato per cellule leucocitarie umane, è ora applicato a vari tipi cellulari di mammiferi.
Tripsina-EDTAJinuo Biomedical Technology Co., Ltd.GNM25200Una soluzione utilizzata per staccare le cellule aderenti dalle superfici della coltura digerendo proteine extracellulari e chelando ioni calcio.

Riferimenti

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Chen, C., Dorado Garcia, H., Scheer, M., Henssen, A. G. Current and future treatment strategies for rhabdomyosarcoma. Front Oncol. 9, 1458(2019).
  2. Skapek, S. X., et al. Rhabdomyosarcoma. Nat Rev Dis Primers. 5 (1), 1(2019).
  3. Leiner, J., Le Loarer, F. The current landscape of rhabdomyosarcomas: An update. Virchows Archiv. 476 (1), 97-108 (2020).
  4. Hawkins, D. S., et al. Addition of vincristine and irinotecan to vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide does not improve outcome for intermediate-risk rhabdomyosarcoma: A report from the children's oncology group. J Clin Oncol. 36 (27), 2770-2777 (2018).
  5. Weigel, B. J., et al. Intensive multiagent therapy, including dose-compressed cycles of ifosfamide/etoposide and vincristine/doxorubicin/cyclophosphamide, irinotecan, and radiation, in patients with high-risk rhabdomyosarcoma: A report from the children's oncology group. J Clin Oncol. 34 (2), 117-122 (2016).
  6. Chisholm, J., et al. Frontline and relapsed rhabdomyosarcoma (far-rms) clinical trial: A report from the european paediatric soft tissue sarcoma study group (epssg). Cancers. 16 (5), 998(2024).
  7. Robinson, G. W., et al. Irreversible growth plate fusions in children with medulloblastoma treated with a targeted hedgehog pathway inhibitor. Oncotarget. 8 (41), 69295-69302 (2017).
  8. Finiuk, N., et al. 4-thiazolidinone derivative les-3833 effectively inhibits viability of human melanoma cells through activating apoptotic mechanisms. Croat Med J. 58 (2), 129-139 (2017).
  9. Petrou, A., Fesatidou, M., Geronikaki, A. Thiazole ring-a biologically active scaffold. Molecules. 26 (11), 3166(2021).
  10. Gupta, S., Jha, S., Rani, S., Arora, P., Kumar, S. Medicinal perspective of 2,4-thiazolidinediones derivatives: An insight into recent advancements. ChemistryOpen. 13 (11), e202400147(2024).
  11. Elgubbi, A. S., El-Helw, E. aE., Alzahrani, A. Y. A., Ramadan, S. K. Synthesis, computational chemical study, antiproliferative activity screening, and molecular docking of some thiophene-based oxadiazole, triazole, and thiazolidinone derivatives. RSC Adv. 14 (9), 5926-5940 (2024).
  12. El-Helw, E. aE., Asran, M., Azab, M. E., Helal, M. H., Ramadan, S. K. Synthesis, cytotoxic, and antioxidant activity of some benzoquinoline-based heterocycles. Polycyc Aromatic Comp. 44 (9), 5938-5950 (2024).
  13. Chawla, P. A., Wahan, S. K., Negi, M., Faruk, A., Chawla, V. Synthetic strategies and medicinal perspectives of 4-thiazolidinones: Recent developments and structure-activity relationship studies. J Heterocyc Chem. 60 (8), 1248-1286 (2023).
  14. Alam, F., et al. Efficacy and safety of pioglitazone monotherapy in type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Sci Rep. 9 (1), 5389(2019).
  15. Moon, J. H., Hong, J. M., Park, S. Y. The antidiabetic drug troglitazone protects against prp (106-126)-induced neurotoxicity via the pparγ-autophagy pathway in neuronal cells. Mol Med Rep. 23 (6), 430(2021).
  16. Datar, P. A., Aher, S. B. Design and synthesis of novel thiazolidine-2, 4-diones as hypoglycemic agents. J Saudi Chem Soc. 20, S196-S201 (2016).
  17. Tiber, P. M., et al. Evaluation of hydrazide-hydrazone and 4-thiazolidinone derivatives of etodolac as potential anticancer agents in leukemia cells. Lett Drug Design Disc. 21 (12), 2396-2406 (2024).
  18. Tilekar, K., Shelke, O., Upadhyay, N., Lavecchia, A., Ramaa, C. S. Current status and future prospects of molecular hybrids with thiazolidinedione (tzd) scaffold in anticancer drug discovery. J Mol Str. 1250, 131767(2022).
  19. Wang, Z. -H., Wang, J. -R., Wei, Y. -Y., Liu, B., Lin, T. -Y. Copper-catalyzed remote asymmetric yne-allylic substitution: Construction of thiazolone derivatives with adjacent chiral centers. Org Chem Front. 11 (21), 6083-6088 (2024).
  20. Wang, X., Wang, Z. Y., Zheng, J. H., Li, S. Tcm network pharmacology: A new trend towards combining computational, experimental and clinical approaches. Chin J Nat Med. 19 (1), 1-11 (2021).
  21. Li, S. Network pharmacology evaluation method guidance - draft. World J Trad Chinese Med. 7 (1), 146-154 (2021).
  22. Hinson, A. R. P., et al. Human rhabdomyosarcoma cell lines for rhabdomyosarcoma research: Utility and pitfalls. Front Oncol. 3, 183(2013).
  23. Zhang, Q., et al. Clinical and genetic analysis of immunodeficiency-related diseases associated with pik3cd mutations. Pediat Investigat. 2 (4), 257(2019).
  24. Bae, S., et al. Akt is negatively regulated by the Mulan E3 ligase. Cell Res. 22 (5), 873-885 (2012).
  25. Padi, S. K., et al. Phosphorylation of depdc5, a component of the gator1 complex, releases inhibition of mtorc1 and promotes tumor growth. Proc Natl Acad Sci. 116 (41), 20505-20510 (2019).
  26. Duda, P., et al. Targeting gsk3 and associated signaling pathways involved in cancer. Cells. 9 (5), 1110(2020).
  27. Manduca, J. D., Thériault, R. K., Perreault, M. L. Glycogen synthase kinase-3: The missing link to aberrant circuit function in disorders of cognitive dysfunction. Pharmacol Res. , 157(2020).
  28. Lai, S., Wang, P., Gong, J., Zhang, S. New insights into the role of gsk-3β in the brain: From neurodegenerative disease to tumorigenesis. PeerJ. 11, e16635(2023).
  29. Haase, M., Fitze, G. Hsp90ab1: Helping the good and the bad. Gene. 575 (2), 171-186 (2016).
  30. Su, C., et al. Integrinβ-1 in disorders and cancers: Molecular mechanisms and therapeutic targets. Cell Comm Signal. 22 (1), 71(2024).
  31. Sun, L., Guo, S., Xie, Y., Yao, Y. The characteristics and the multiple functions of integrin β1 in human cancers. J Translat Med. 21 (1), 787(2023).
  32. Prota, A. E., et al. A new tubulin-binding site and pharmacophore for microtubule-destabilizing anticancer drugs. Proc Natl Acad Sci. 111 (38), 13817-13821 (2014).

Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.

Ristampe e permessi

Richiedi il permesso di riutilizzare il testo o le figure di questo articolo JoVE

Richiedi permesso

Tag

Network PharmacologyThiazolone DerivativesRhabdomyosarcoma TreatmentIn Vitro ExperimentsTumor SuppressionProtein DockingTarget PredictionCell CultureSignaling PathwaysDrug Development

Articoli correlati