Articolo metodologico

Modelli murini di epididimite indotti da pattern molecolari associati al patogeno

DOI:

10.3791/69534

⸱

12 dicembre 2025

 ,  ,  , 
1Department of Biophysics and Pharmacology, Institute of Biosciences of Botucatu, São Paulo State University, 2Department of Structural and Functional Biology, Institute of Biosciences of Botucatu, São Paulo State University, 3Department of Pharmacology, Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina

In questo articolo

Sommario

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Qui sono descritti due modelli distinti di iniezione chirurgica per indurre stimoli infiammatori nel segmento iniziale (iniezione interstiziale) e nell'epididimide della cauda (iniezione intravasale) dei topi. Questi metodi consentono studi sulle risposte specifiche per regione nelle diverse regioni dell'epididimo.

Abstract

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L'epididimite è una malattia altamente diffusa nelle cliniche urologiche ambulatoriali e un fattore rilevante nell'infertilità maschile. Le infezioni batteriche, inclusi batteri sessualmente trasmissibili e uropatogeni comuni, rappresentano i fattori eziologici più comuni dell'epididimite. Tuttavia, i meccanismi fisiopatologici alla base dell'esordio, della storia naturale e degli esiti dell'epididimite batterica restano poco compresi. A tal proposito, i modelli di roditori sono strumenti preziosi per indagare le risposte meccanicistiche dell'epididime quando vengono messi alla prova con vari stimoli infiammatori o infettivi. Studi su ratti e topi hanno mostrato che i pattern molecolari associati a patogeni derivati batteri (PAMP), come il lipopolisaccaride (LPS) e l'acido lipoteicoico (LTA) provenienti rispettivamente da batteri Gram-negativi e Gram-positivi, scatenano un'infiammazione acuta nell'epididimo. La gravità di queste risposte infiammatorie varia a seconda della regione epididimale interessata ed è associata a parametri spermatozoi scarsi. In questo caso, sono descritti in dettaglio due approcci chirurgici distinti per indurre l'epididimite nei topi tramite l'iniezione di PAMP nel compartimento interstiziale del segmento iniziale o nel compartimento luminale del dotto deferente verso l'epididimide della cauda, permettendo così di indagare le risposte infiammatorie delle regioni epididimi prossimali e distali. Si prevede che questi modelli sperimentali di epididimite permettano futuri studi volti a far progredire la comprensione dei meccanismi che governano le risposte epididimali ai patogeni invasori, aprendo nuove strade per interventi terapeutici volti a mitigare le conseguenze dell'epididimite sulla fertilità maschile.

Introduzione

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L'epididimo è un organo riproduttivo mucoso maschile composto da un unico tubulo altamente contorto che collega i dotti efferenti al dotto deferente. L'epididimo è essenziale per la maturazione degli spermatozoi (acquisizione della motilità e capacità fecondatrice degli spermatozoi), concentrazione, trasporto, conservazione e protezione fino all'eiaculazione 1,2. Classicamente, l'epididimo del roditore ha quattro regioni anatomiche: il segmento iniziale, caput, corpus e cauda1 (Figura 1). Inoltre, ogni regione dell'epididimo può essere suddivisa in segmenti aggiuntivi separati da setti connettivi interstiziali, indicando la presenza di 10 segmenti nell'epididimo3 del topo (Figura 1).

L'immunobiologia dell'epididime è un campo di ricerca in espansione a causa dell'associazione tra disregolazione immunitaria e infertilitàmaschile 4. Studi degli ultimi due decenni hanno scoperto che l'epididimo è popolato da diverse componenti del sistema immunitario, come i tipi di cellule immunitarie residenti (ad esempio, fagociti mononucleari e linfociti) e i recettori di riconoscimento patogeno [PRR, ad esempio recettori simili a Toll (TLR) e recettori simili a NOD] espressi su diversi tipi di cellule non immunitarie e immunitarie, che insieme creano microambienti epididimali dinamici specifici perregione. 6,7,8,9. Questi componenti immunitari epididimali svolgono un ruolo cruciale nella doppia capacità dell'epididimo di coordinare la tolleranza immunitaria verso gli spermatozoi immunogenici, attivando rapidamente risposte immunitarie a infezioni uretrali ascendenti e ad altri stimolidannosi 4,10. I fattori che influenzano questo complesso equilibrio immunitario nell'epididimo meritano ulteriori indagini poiché possono essere dannosi per la funzione epididimale e, quindi, influire negativamente sulla fertilità maschile.

In questo contesto, le malattie infiammatorie dell'epididimite, note collettivamente come epididimite, sono altamente diffuse negli uomini di tutte le età e rappresentano importanti fattori eziologici nella subfertilità e infertilitàmaschile 4,11,12. L'epididimite è la quinta diagnosi urologica maschile più comune negli uomini tra i 18 e i 50 anni, con ~600.000 casi all'anno solo negliStati Uniti di 4,13. Le infezioni canalicolari ascendenti con patogeni urogenitali (ad esempio, Escherichia coli) o malattie sessualmente trasmissibili (ad esempio, Chlamydia trachomatis) sono la causa più comune di epididimite 4,14. La maggior parte dei pazienti con epididimite sperimenta dolore nella cauda epididimide ma meno frequentemente nella regione del capo, sottolineando le implicazioni cliniche associate alla capacità dell'epididimo di scatenare risposte specifiche per regione a stimoliinfiammatori 10. L'epididimite può causare un profondo deterioramento dei parametri seminali (ad esempio, concentrazione e motilità degli spermatozoi), insieme a una pronunciata leucocitospermia nella fase acutadella malattia 4,12,15. In particolare, un consistente gruppo di pazienti con epididimite soffre di oligozoospermia persistente o azoospermia, nonostante una terapia farmacologica efficace e la remissione dei sintomi16,17. I meccanismi alla base dell'impatto a lungo termine degli esiti dell'epididimite sulla qualità degli spermatozoi restano poco compresi.

I campioni di epididimite acuta umana sono rari, poiché le biopsie epididimale sono controindicate a causa del rischio di diffusione incontrollata dei patogeni attraverso la puntura, che può portare a sepsi e danni agli organi, e perdite di spermatozoi al compartimento interstiziale dovute alla rottura deldotto 4. Pertanto, i modelli animali di epididimite rappresentano strumenti rilevanti per indagare i meccanismi della malattia, permettendo la valutazione delle risposte infiammatorie e degli esiti 4,12. A questo proposito, i roditori (ratti e topi) rappresentano gli organismi modello più comuni utilizzati per studiare l'epididimite in un contesto sperimentalecontrollato 4,12. Sono stati stabiliti diversi modelli di epididimite batterica nei roditori basati sul tipo di patogeno (ad esempio, E. coli uropatogeno e C. trachomatis), sulle vie di infezione (ad esempio, iniezione canalicolare retrograda e iniezione interstiziale), sul luogo di infezione (ad esempio, segmento iniziale e epididimite della cauda) e sul percorso temporale post-iniezione (ad esempio, da ore a giorni)4,12.

L'uso di pattern molecolari associati al patogeno (PAMP) rappresenta uno strumento prezioso per studiare l'epididimite, poiché consente di indagare i meccanismi fisiopatologici della malattia innescata da diverse molecole associate a patogeni distinti (ad esempio, batteri, virus e funghi) attraverso l'attivazione di PRR specifici, come i TLR e le vie disegnalazione 5,18,19,20,21 . Ad esempio, i PAMP derivati dalla parete cellulare di batteri Gram-negativi e Gram-positivi, come il lipopolisaccaride (LPS; agonista TLR4) e acido lipoteicoico (LTA; Agonista TLR2/TLR6), rispettivamente, sono stati utilizzati per provocare epididimite attraverso molteplici vie di somministrazione, tra cui endovenosa, intraperitoneale o tramite iniezione diretta nelle regioniepididimali 10. In queste condizioni, sia LPS che LTA hanno dimostrato di indurre risposte infiammatorie nell'epididimo in ratti e topi, associate alla modulazione di un sottoinsieme distinto di mediatori infiammatori e al reclutamento delle cellule immunitarie in modo specifico per regione e tempo19,20. In particolare, la somministrazione specifica per regione di PAMP nel compartimento interstiziale del segmento iniziale o nel compartimento luminale del dote deferente verso l'epididimide della cauda dei topi è recentemente emersa come modelli rilevanti per indagare la risposta prossimale e distale dell'epididimo a diversi stimoli infiammatori, fornendo così un quadro per la comprensione dei diversi ambienti immunitari dell'organo e dei loro contributi agli esiti dellamalattia 4, 18,19.

Qui vengono presentati due diversi protocolli sperimentali per indurre stimoli infiammatori diretti in regioni distinte dell'epididimo del topo, ovvero il segmento iniziale e l'epididimite della cauda, utilizzando rispettivamente le vie di iniezione intravasale interstiziale e retrograde. Combinati, questi diversi approcci permettono una somministrazione regionale di PAMP e la valutazione delle regioni opposte dell'epididimo durante l'infiammazione.

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Protocollo

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Tutti gli esperimenti sugli animali sono stati condotti in conformità con la Guida per la Cura e l'Uso degli Animali da Laboratorio (National Institute of Health, USA) e il National Council for the Control of Animal Experimentation (CONCEA, Brasile). L'approvazione procedurale è stata concessa dal Comitato Etico per l'Uso degli Animali Sperimentali (CEUA-IBB/UNESP, Brasile; numero di protocollo: 6272050320; 2269040625). In questi studi sono stati utilizzati adulti C57BL/6 maschi (90-120 giorni). I reagenti e le attrezzature utilizzate in questo studio sono elencati nella Tabella dei Materiali.

1. Iniezione interstiziale nel segmento iniziale dell'epididime

  1. Preparazione preoperatoria del topo
    1. Indurre anestesia generale con ketamina/xilazina (60/20 mg/kg, i.p.) (seguendo protocolli istituzionalmente approvati). Quando è anestetizzato, posizionare il topo in posizione supina sul campo chirurgico.
      NOTA: Prima dell'incisione, pizzica con decisione il dito del piede per assicurarti che il riflesso del pedale sia assente. Gli anestetici inalati (ad esempio, isoflurano) possono essere utilizzati per sostituire ketamina/xilazina.
    2. Realizza la tricotomia dell'addome del topo usando la forma della penna elettrica a detagliatori (Figura 2A).
    3. Eseguire l'assesi addominale con cotone sterile bagnato con clorexidina 0,25% (v/v).
  2. Iniezione nel compartimento interstiziale del segmento iniziale
    1. Utilizzando il bisturi dimensione 15, esegui delicatamente un'incisione verticale di ~4 mm sul lato destro della parete addominale (Figura 2A).
      NOTA: Fai attenzione alla ghiandola prepuziale.
    2. Con le pinze chirurgiche smussate angolate, separare delicatamente la pelle. Utilizzando il bisturi dimensione 15, eseguire delicatamente un'incisione verticale di ~4 mm sul peritoneo nel sito della prima incisione nella parete addominale.
    3. Solleva con attenzione l'epididimo e il testicolo per lo spazio addominale, spingendo il lato destro dello scroto.
      NOTA: Per facilitare le seguenti procedure, utilizzare la lente d'ingrossamento della fascia o un microscopio stereoscopico.
    4. Con le pinze chirurgiche a curva, si tira con cura il tessuto adiposo bianco dell'epididimo (eWAT) per localizzare il segmento iniziale dell'epididimo. Utilizzando l'eWAT, esponi delicatamente il segmento iniziale nell'area dell'incisione (Figura 2A).
    5. Posizionare la siringa Hamilton, precaricata con la soluzione iniettabile, ad un angolo circa 90° parallelo al segmento #1 del segmento iniziale. Inserire con cura l'ago nello spazio interstiziale con la smussatura orientata verso il basso (Figura 2A e Figura Supplementare 1).
      NOTA: Fai attenzione a non perforare il dotto epididimale; Non inclinare l'ago.
    6. Posiziona le pinze chirurgiche curve nella zona dell'inserimento dell'ago e pizzica delicatamente la capsula epididime e l'ago. Abbassare lentamente lo stantuffo della siringa finché tutta la soluzione stimolante non viene espulsa (Figura 2A).
      NOTA: Volume massimo di iniezione: 10 μL.
    7. Mantenendo in posizione le pinze chirurgiche curve, rimuovere con cura l'ago. Dopo ~30 s, rimuovi le pinze a curva chirurgica.
    8. Utilizzando l'eWAT, riporta delicatamente il tessuto nella cavità addominale.
      NOTA: Non pizzicare il segmento iniziale, solo l'eWAT.
    9. Localizza il peritoneo e realizza due punti di sutura con il portaago e la sutura chirurgica misura 5/0 (Figura supplementare 1).
      NOTA: Controlla che l'incisione nel peritoneo sia chiusa; Se necessario, fai un'altra maglia.
    10. Chiudi l'incisione cutanea con due punti di sutura con il portaago e punti chirurgici taglia 5/0 (Figura 2A).
    11. Ripeti i passaggi 1.2.1-1.2.10 per effettuare l'iniezione interstiziale sul lato sinistro.
  3. Assistenza postoperatoria
    1. Osserva il topo dopo l'intervento per garantire un recupero adeguato. Si prevede che il topo si muova più lentamente all'interno della gabbia dopo l'intervento, tornando al comportamento normale dopo ~12-24 ore.

2. Iniezione intravasale nell'epididimide della cauda

  1. Preparazione preoperatoria del topo
    1. Indurre anestesia generale con ketamina/xilazina (60/20 mg/kg, i.p.). Quando è anestetizzato, posizionare il topo in posizione supina sul campo chirurgico.
      NOTA: Prima dell'incisione, pizzica con decisione il dito del piede per assicurarti che il riflesso del pedale sia assente. Gli anestetici inalati (ad esempio, isoflurano) possono essere utilizzati per sostituire ketamina/xilazina.
    2. Posizionare indice e pollice sotto lo scroto per controllare la posizione dei testicoli e degli epididimidi. Se necessario, massaggiare con attenzione i lati dell'addome verso lo scroto per posizionare testicoli ed epididimidi nello scroto.
    3. Realizza la tricotomia dello scroto del topo usando la forma della penna elettrica a detagliatori (Figura 3A).
    4. Eseguire l'assepsi dello scroto con cotone sterile bagnato con clorexidina 0,25% (v/v).
  2. Iniezione retrograda nel compartimento luminale del dotto deferente verso l'epididimide della cauda
    NOTA: Per facilitare le seguenti procedure, utilizzare la lente d'ingrossamento della fascia o un microscopio stereoscopico.
    1. Con indice e pollice sotto lo scroto, mantenendo delicatamente la pelle dello scroto tesa, eseguire delicatamente un'incisione verticale di ~2 mm sulla porzione mediale dello scroto con il bisturi dimensione 15, tagliando la pelle, il darto della tunica e la fascia spermatica esterna (Figura 3A).
    2. Con l'indice, sposta delicatamente il testicolo sinistro e l'epididimo verso l'addome, mantenendo il testicolo destro e l'epididimo nello scroto.
    3. Con indice e pollice sotto il testicolo destro e l'epididimo, mantenendo delicatamente la pelle dello scroto tesa, apri e chiudi con cura le pinze chirurgiche smussate e angolate sulla fascia spermatica interna, fino a rompere la fascia spermatica interna e la tunica vaginale.
    4. Allevia la pressione tra indice e pollice. Attraverso l'apertura della tunica vaginale, inserire le forze chirurgiche angolate verso la base dello scroto. Rimuovere con attenzione il grasso epididimale distale per localizzare l'epididimite della cauda.
    5. Localizza il dotto deferente e posiziona le pinze chirurgiche dritte sotto il dote deferente. Nel vaso deferente, posizionare la pinza bulldog per mantenere abbastanza spazio per aprire le pinze chirurgiche dritte che devono essere tra l'epididemide della cauda e la pinza bulldog (se necessario, limitare l'apertura delle pinze chirurgiche dritte per evitare danni al dote deferente) (Figura 3A).
    6. Posizionare la siringa Hamilton, precaricata con la soluzione inievole, a un angolo di circa 10-15° parallelo al vaso deferente e inserire la smussatura dell'ago orientata verso l'alto (Figura 3A e Figura Supplementare 1).
    7. Stringi le pinze chirurgiche dritte per allentare il dotto deferente, poi abbassa lentamente lo sturalavandini della siringa finché tutta la soluzione stimolante non viene espulsa (Figura 3A).
      NOTA: Volume massimo di iniezione: 10 μL.
    8. Rimuovi le pinze chirurgiche dritte. Posiziona le pinze chirurgiche curve nella zona dell'inserimento dell'ago, pizzica delicatamente e rimuovi con cura l'ago.
    9. Dopo ~30 secondi, rimuovi le pinze curve per l'intervento e la pinza bulldog. Riporta delicatamente il vaso deferito allo scroto.
    10. Localizzare la tunica vaginale e fare un punto di sutura con il portaago e la sutura chirurgica taglia 5/0 (Figura supplementare 1).
      NOTA: Controlla che l'incisione nella tunica vaginale sia chiusa; Se necessario, fai un'altra maglia.
    11. Con l'indice, sposta delicatamente il testicolo destro e l'epididimo verso l'addome e posiziona il testicolo sinistro e l'epididimo nello scroto.
    12. Ripeti i passaggi 2.2.3-2.2.10 per effettuare l'iniezione intravasale sul lato sinistro.
    13. Chiudere l'incisione cutanea con due punti di sutura con il portaago e suture chirurgiche misura 5/0 (Figura 3A).
  3. Assistenza postoperatoria
    1. Osserva il topo dopo l'intervento per garantire un recupero adeguato. Si prevede che il topo si muova più lentamente all'interno della gabbia dopo l'intervento, tornando al comportamento normale dopo ~12-24 ore.

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Risultati

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Qui sono descritti due modelli distinti di iniezione chirurgica per stimoli infiammatori nel segmento iniziale (iniezione interstiziale) e epididimide della cauda (iniezione intravasale) nei topi. Il primo scatena risposte infiammatorie nell'epididimo prossimale, mentre il secondo le attiva nell'epididimo distale.

L'iniezione interstiziale viene eseguita tramite un'incisione nell'addome, sfruttando la possibilità di spostare il ...

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Discussione

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Qui vengono presentate due distinte procedure chirurgiche di iniezione per l'induzione dell'epididimite specifica per regione nei topi. Vengono utilizzati per eseguire modelli sperimentali di epididimite, specificamente colpiti il segmento iniziale tramite iniezione interstiziale o l'epididimide della cauda tramite iniezione intravasale retrograda. La guida dettagliata e visiva aumenta la chiarezza e l'accessibilità di questi protocolli, cercando di migliorare la riprod...

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Dichiarazioni

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Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

Ringraziamenti

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Gli autori ringraziano Maria Angélica Spadella e Rosa Maria dos Santos Sabatini, della Marília Medical School e del Dipartimento di Biologia Cellulare Strutturale e Funzionale, settore Morfologia, IBB/UNESP, per l'assistenza tecnica nella valutazione istopatologica. Helio Kushima e Paulo Mioni, Dipartimento di Biofisica e Farmacologia, IBB/UNESP, per il loro supporto tecnico. Natália Calixto Miranda Santos e Beatriz Rezende Santos, Dipartimento di Biofisica e Farmacologia, IBB/UNESP, per il loro aiuto durante le riprese. finanziato dalla Fondazione di Ricerca di San Paolo (FAPESP, #2021/04746-3 e #2021/06718-7); in parte da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES, #88887.657630/2021-00); Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPQ, #303616/2022-9; 311179/2016-9).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Pinza chirurgica smussata angolata  Bontherxtycga1012
Pince chirurgiche angolateBontherpwghvv1012
Soluzione di Blue EvansSigma-AldrichE2129
Pinza per pinzetta Bulldog  Bontherjtkpqs1012
CloresidinaRioquí MicaRiohex 0,25%
Pinze chirurgiche curveBonther506e6e1012
Forma di penna a ritaglio elettrico--
Siringa HamiltonHamilton80400
Lente d'ingrandimento per la testa OptiVISOR-
KetaminaVenco Animal HealthKetalex
LPS  da E. coli 055:B55InvivogenTlrl-pb5lps
LTA da Staphylococcus aureusInvivogenTlrl-pslta
PortaaghiBonther8pihbf1012
Sutura chirurgica di misura 5/0Shalon MedicalN550CTI20
Soluzione salina sterile--
Pinze chirurgiche dritteBontherejaiuz1012
XilazinaSyntecXilazin

Riferimenti

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