Articolo di revisione

Metodologie diverse utilizzate per la ricerca preclinica sull'esposizione prenatale alla cannabis

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DOI:

10.3791/69557

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5 giugno 2026

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1Departments of Pediatrics, University of New Mexico School of Medicine

In questo articolo

Sommario

La ricerca preclinica che riguarda l'esposizione prenatale alla cannabis (PCE) utilizza diverse metodologie per indagare come la cannabis, come il trans-delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e il cannabidiolo (CBD), influenzi le persone in gravidanza e i feti in via di sviluppo. In questa revisione, presentiamo le varie tecniche in vitro e in vivo , inclusi i loro vantaggi e limitazioni.

Abstract

La legalizzazione della cannabis negli Stati Uniti ha portato a un aumento dell'uso umano, soprattutto tra le persone in gravidanza, portando alla necessità di indagini scientifiche approfondite sui potenziali effetti sulla salute dell'individuo e dei feti in via di sviluppo. La ricerca preclinica, in particolare tra cui il trans-delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e il cannabidiolo (CBD), offre opportunità entusiasmanti e sfide significative. Tuttavia, la variabilità nelle formulazioni di cannabis, nelle vie di somministrazione (cioè per via orale, inalata, applicazione topica) e nella distribuzione del dosaggio presenta difficoltà nella valutazione dell'efficacia e della sicurezza a causa delle differenze nella farmacocinetica e nella biodisponibilità. Comprendere sia i potenziali benefici che i rischi dell'uso di cannabis, inclusi gli effetti a breve e lungo termine sulle persone in gravidanza e sui feti in via di sviluppo, è essenziale per comprendere gli effetti neurosviluppativi. In questa revisione, metodi in vitro e in vivo , inclusi saghi cellulari, modelli organoidi, modelli animali, intelligenza artificiale (IA) e machine learning (ML), vengono utilizzati per la ricerca preclinica sull'esposizione prenatale ai cannabinoidi (PCE) per valutare i limiti metodologici e le implicazioni per lo sviluppo di trattamenti basati su evidenze.

Introduzione

Organismi professionali nazionali, tra cui l'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) e l'American Academy of Pediatrics (AAP), raccomandano che l'uso di cannabis venga interrotto o evitato nelle persone in gravidanza o che stanno pianificandodi rimanere incinta 1. Ad agosto 2025, 24 stati e il Distretto di Columbia hanno legalizzato la cannabis per uso ricreativo negliadulti 2 (Figura 1). La cannabis è la droga illegale federale più comunemente usata nelle donnein gravidanza 3. I tassi di esposizione prenatale ai cannabinoidi (PCE) stanno aumentando, passando dal 5,5% delle gravidanze nel 2012 al 9% delle gravidanze nel 2022. La prevalenza dell'uso di cannabis negli Stati Uniti in gravidanza varia dal 3,9% al 16%3. La pianta Cannabis sativa contiene più di 500 sostanze chimiche e 144 cannabinoidi distinti responsabili delle sue proprietà psicoattive emedicinali, con i due più comuni che sono il trans-delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e il cannabidiolo (CBD). Il THC è il principale cannabinoide psicoattivo responsabile dello sballo della cannabis e del suo potenziale di dipendenza5. La quantità di THC nel fiore di cannabis è aumentata rapidamente negli ultimi due decenni, passando dal 5% negli anni '90 a oltre il 40% negli ultimianni 5.

L'uso tra la popolazione in gravidanza probabilmente sta aumentando in parte a causa della percezione comune che la cannabis aiuti con ansia, stress, sonno e depressione, offrendo al contempo sollievo da dolore e nausea. Esiste anche l'idea errata che la cannabis sia un'alternativa più sicura ai farmaci, poiché viene percepita come naturale 6,7. Tuttavia, l'uso di cannabis durante la gravidanza porta all'esposizione al feto in via di sviluppo, poiché il THC può attraversare la placenta e legarsi ai recettori endocannabinoidi - i recettori cannabinoidi (CB) 1 e 2. Questi recettori sono espressi nei tessuti riproduttivi e nella placenta, e la loro presenza è rilevabile nel cervello fetale già dalla14ª settimana digestazione 8,9. Dopo il consumo da parte della persona incinta, il THC entra rapidamente nel flusso sanguigno, raggiungendo i massimi plasmamici tra 3 e 10 minuti tipicamente dopo l'inalazione10 e 1-2 ore dopo l'ingestioneorale 11. Poiché l'uso cronico di cannabis provoca accumulo e accumulo nei tessuti adiposi, la presenza di THC può persistere durante la gravidanza anche se l'uso attivocessa 11. Dopo il parto, i neonati possono essere esposti tramite lattematerno 12. Gli studi hanno dimostrato che il THC può essere rilevato nel latte materno fino a 6 giorni dopo un singoloutilizzo, 13, e fino a 6 settimane con uso cronico, a causa dell'accumulo nelle riserve digrasso 11,14.

I rischi sia per la persona in gravidanza che per il feto in via di sviluppo sono noti per essere presenti nell'ambiente dell'uso di cannabis. La persona incinta che utilizza cannabis è a maggior rischio di complicazioni multiple, tra cui ipertensione gestazionale, preeclampsia e stacco placentare, anche dopo aver aggiustato per i fattori di confusione. È stato dimostrato che l'ECP è associata indipendentemente a un aumento delle probabilità di parto pretermine, a essere piccola rispetto all'età gestazionale e a basso peso alla nascita per ilneonato 15,16. Lo sviluppo anomalo dopo l'ECP persiste anche nell'adolescenza e nell'età adulta, con una diminuzione delle prestazioni della memoria, del controllo degli impulsi, della risoluzione dei problemi e dello sviluppo verbalealterati 17,18,19. Nessuna quantità di cannabis è stata dimostrata sicura da usare durante la gravidanza o durante l'allattamento 1,3.

La cannabis può essere trasformata in diverse forme per il consumo, inclusi prodotti orali (ad esempio, commestibili, capsule/compresse, tinture, pastille/film, tè), prodotti inalati (ad esempio, fumati, svaping, concentrati, spray) o applicati sulla pelle (ad esempio, creme, lozioni, balsami, cerotti). Tra questi, il fumo rimane il metodo dominante, anche se le tendenze recenti mostrano un aumento del consumo di edibili e del vaping tra gliadulti 20. È importante sottolineare che il percorso di esposizione può influenzare l'inizio e la durata dell'azione; quando inalato, il THC viene rapidamente assorbito, portando a alti livelli plasmati e a un insorgimento più rapido degli effetti. Assunta per via orale, si presenta un ritardo a inizio, ma la durata dell'azione è più lunga. L'assorbimento sistemico delle forme topiche e sublinguali èvariabile 21. Sono inoltre in fase di sviluppo nuovi metodi di somministrazione per migliorare la loro consegna mirata e la biodisponibilità. Con lo sviluppo continuo di nuovi modelli, è importante rivedere lo stato attuale della letteratura, considerando la standardizzazione dei paradigmi di esposizione ogni volta possibile per migliorare l'applicabilità dei risultati.

Ambito e struttura
Questa revisione focalizzata sui metodi riassumerà e confronterà i modelli preclinici e i paradigmi di esposizione utilizzati per studiare cannabis/cannabinoidi nell'ECP e discuterà le implicazioni per il rigore e la traduzione. Su PubMed è stata condotta una ricerca letteraria per articoli pubblicati fino al 2026. Le parole chiave includevano: esposizione prenatale a cannabinoidi/cannabis/marijuana, modelli preclinici, impatto dei cannabinoidi sulla gravidanza ed esiti della prole. I criteri di inclusione erano la lingua inglese, studi preclinici focalizzati sull'ECP, e potevano includere ricerche originali, revisioni o meta-analisi.

È importante collegare l'eterogeneità del mondo reale con le molteplici forme e la potenza variabile disponibili, e considerare perché le scelte metodologiche precliniche (percorso, formulazione, dose, tempismo) influenzino le conclusioni. Devono essere considerate importanti nella progettazione dei modelli e nell'interpretazione di pubblicazioni relative al PCE, inclusi i dettagli della modalità di esposizione, della dose, della frequenza e della durata dell'esposizione.

Revisione e prospettiva

La ricerca preclinica sull'ECP svolge un ruolo cruciale nella comprensione degli effetti complessi dei cannabinoidi come THC e CBD prima dell'introduzione di studi sull'uomo, con gli approcci utilizzati che presentano molteplici vantaggi, tra cui il controllo delle condizioni sperimentali, come la dose, la via di somministrazione e i fattori ambientali. Modelli animali e studi in vitro possono aiutare a svelare i meccanismi biologici e molecolari sottostanti dell'azione della cannabis grazie alla capacità di controllare fattori estranei. La ricerca preclinica sul PCE è un complemento essenziale alla ricerca clinica sui cannabinoidi, dove sorgono questioni etiche dalla somministrazione dei cannabinoidi, in particolare nelle popolazioni vulnerabili. Sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio il potenziale neuroprotettivo e limitare il rischio dell'uso di cannabis.

Modelli in vitro
I modelli in vitro offrono un modo per studiare risposte cellulari specifiche in modo più isolato e definito, ma presentano un importante limite dovuto all'incapacità di replicare sistemi complessi dell'intero corpo. I modelli in vitro di uso della cannabis sono impiegati per studiare gli effetti della cannabis e dei suoi componenti su cellule e tessuti al di fuori di un organismo vivente. Questi modelli sono preziosi per indagare i meccanismi biologici della cannabis, valutarne i potenziali effetti terapeutici e valutare i potenziali rischi associati all'uso. Le linee cellulari trofoblasti placentarie sono state utilizzate per studiare la disfunzione placentare e il trasferimento materno-fetale di cannabinoidi. Uno studio ha utilizzato una linea cellulare di trofoblast extravillosa umana (HTR8/SVneo) per analizzare l'effetto del THC sulla proliferazione cellulare (dopo esposizione per 48 ore), sull'invasione e sulla funzione mitocondriale, e ha rilevato che la proliferazione e l'invasione cellulare erano significativamente ridotte e la funzione mitocondriale eranegativamente influenzata 22. Un altro studio ha utilizzato una linea cellulare di trofoblast umana derivata dal coriocarcinoma (cellule BeWo), frequentemente impiegate per studiare lo scambio di nutrienti placentari e lo stress metabolico indotto dal THC. È stato riscontrato che causa una riduzione della secrezione di gonadotropina corionica umana (hCG) e la produzione di lattogeno placentario umano e fattore di crescita insulinica 2, tre ormoni noti per essere importanti nel facilitare la crescitafetale 23 (Figura 2).

Un modello farmacocinetico basato sulla fisiologica (PBPK) è un esempio di modello in vitro in cui la modellazione matematica combina dati in vitro con altre informazioni (ad esempio, la fisiologia umana) con l'obiettivo di prevedere il comportamento farmacocinetico. È stato sviluppato un modello PBPK per THC e 11-idrossidelta-9-tetraidrocannabinolo (11-OH-THC). L'11-OH-THC è il principale metabolita attivo delTHC 24, che è altamente potente e di lunga durata. Il THC è stato somministrato per inalazione e somministrato per via endovenosa a un gruppo sano non incinta per verificare il modello. Il modello è stato poi utilizzato per estrapolare e prevedere l'esposizione al THC in individui in gravidanza, a causa delle preoccupazioni etiche legate alla somministrazione del THC a una popolazionein gravidanza 24,25.

Questi studi in vitro sono importanti per indagini specifiche, ma una limitazione importante è l'impossibilità di indagare su risultati più complessi, come lo sviluppo generalizzato o impatti multisistemici. I modelli non riproducono pienamente la complessità e la rilevanza fisiologica dei sistemi in vivo a causa della mancanza di interazione completa tra diversi tipi cellulari e tessuti.

Modelli organoidi
Il modello organoide fornisce mini organi tridimensionali (3D) provenienti da cellule staminali, che imitano la complessità dei tessuti umani e quindi possono affrontare alcune delle limitazioni dei modelli in vitro. Tuttavia, i modelli organoidi spesso mancano di componenti vitali come cellule immunitarie e vasi sanguigni, il che impedisce che vengano utilizzati per osservare interazioni sistemiche complesse. I modelli organoidi colmano il divario tra le colture cellulari tradizionali e i modelli animali fornendo sistemi 3D rilevanti per l'uomo che prevedono meglio il comportamento reale dei farmaci (Figura 2). Gli organoidi si stanno rivelando strumenti preziosi per indagare gli effetti della cannabis, specialmente sul cervello in via di sviluppo. Sono stati generati organoidi specifici per la regione cerebrale modellati per l'ippocampo26 e ilcervelletto 27, così come per altre aree cerebrali, per fornire un modo per modellare lo sviluppo e le malattie cerebrali umane. Le ricerche che utilizzano organoidi cerebrali hanno rivelato importanti intuizioni sull'impatto della cannabis e dei suoi componenti sul cervello, in particolare THC eCBD 28,29,30.

Uno studio di Ao et al. ha modellato la PCE utilizzando cellule staminali embrionali umane (hESC) per assemblare e coltivare organoidicerebrali 28. Durante l'esposizione al THC on-chip, gli organoidi cerebrali hanno mostrato una maturazione neuronale ridotta, una riduzione della regolazione dei recettori CB1, una crescita compromessa dei neuriti e una riduzione dello scarico neuronale spontaneo. Questa scoperta evidenzia il potenziale impatto negativo del THC sullo sviluppo cerebrale, in particolare sulla maturazione dei neuroni corticali. Miranda et al. hanno utilizzato due linee di cellule staminali pluripotenti indotte umane (hiPSC) per differenziarsi in cellule neuronali ed hanno esposto le cellule a THC e CBD dal giorno 19 al giorno 30 di differenziazione a concentrazioni 1-10 μM29. Questo ha portato alla formazione di neuroni funzionalmente compromessi e evidenzia una possibile spiegazione per il legame tra PCE e disturbi psichiatrici. I neuroni trattati con THC hanno inoltre mostrato alterazioni sinaptiche e di segnalazione del glutammato. Pertanto, i modelli organoidi hanno rivelato un impatto negativo del THC su alcuni tipi di cellule cerebrali.

A causa delle preoccupazioni etiche legate alla somministrazione della cannabis a persone in gravidanza, gli organoidi possono offrire un approccio prezioso per studiare gli effetti dell'esposizione durante lo sviluppo prenatale, un periodo in cui il cervello è particolarmente vulnerabile. I modelli cellulari e animali tradizionali hanno limiti nel rappresentare pienamente il sistema nervoso umano, rendendo gli organoidi un sistema più adatto per indagare l'impatto dell'esposizione alla cannabis sullo svilupponeuronale 31. Sebbene la ricerca sugli organoidi abbia compiuto passi significativi, sfide come la riproducibilità e l'eterogeneità all'interno delle colture organoidi restano da affrontare. La mancanza di vascolarizzazione negli organoidi è un'altra limitazione, anche se si stanno esplorando approcci bioingegneristici per superare questo problema. Le future ricerche che utilizzano organoidi saranno cruciali per comprendere in modo completo gli effetti della cannabis sul sistema nervoso in via di sviluppo e per informare le politiche pubbliche e le linee guidamediche 30.

Modelli in vivo
Questo tipo di modello è più specifico e affidabile per osservare gli effetti biologici e valutare tossicità, metabolismo ed efficacia complessiva. Bisogna prestare attenzione nell'interpretazione dei risultati, poiché i risultati non si traducono direttamente sulla popolazione umana. I modelli preclinici in vivo sull'uso della cannabis possono studiare gli effetti di cannabinoidi come THC e CBD sul comportamento, sulla funzione cerebrale e sui potenziali effetti terapeutici. Questi modelli aiutano i ricercatori a capire come la cannabis influisce sul corpo e sul cervello, e sono fondamentali per sviluppare potenziali trattamenti per problemi correlati alla cannabis e altre condizioni. Questi modelli permettono di esplorare come la cannabis influenzi i processi in un ambiente controllato e gli effetti sugli esiti metabolici, cardiovascolari eneuroevolutivi 11. In questi modelli vengono utilizzate diverse specie, che vanno dai nematodi ai primati non umani (Figura 3).

Una specie comunemente utilizzata è Caenorhabditis elegans (C. elegans), a causa della sovrapposizione dei geni con gli esseri umani (60%-80% di sovrapposizione stimata) con una breve durata di vita di 2-3settimane e 32 settimane. Sono utili per studiare lo sviluppo di base a livello cellulare, molecolare e genetico. C. elegans possiede un ECS funzionale, composto da liganti endocannabinoidi, enzimi e recettori, anche se sono più primitivi dei sistemimammiferi 33. I modelli che utilizzano C. elegans stanno studiando l'impatto dell'esposizione prenatale alla cannabis e della tossicità della cannabis

La mosca della frutta, Drosophila melanogaster, è un altro modello utilizzato per studiare l'effetto della cannabis sulla funzione cerebrale e sulla durata della vita. Ha una durata di vita relativamente breve (50-90 giorni) e un genoma simile a quello umano (70%). Hanno un sistema nervoso ben mappato, utile per indagare la funzionecerebrale 34. Tuttavia, uno svantaggio è la mancanza di strutture cerebrali complesse, come l'ippocampo, e l'assenza diECS 35.

Il sistema endocannabinoide (ECS) è altamente conservato tra le specie di vertebrati, in particolare nei roditori e nei primati non umani (NHP)35. Grazie alla sua elevata conservazione, consente la ricerca traslazionale in cui i risultati sono in gran parte applicabili alla salute e alle malattie umane. Come C. elegans, i pesci zebra (Danio rerio) sono utilizzati per modellare l'esposizione preclinica alla cannabis e hanno una durata di vita di circa 3 anni e un genoma simile a quello umano. I pesci zebra possiedono recettori funzionali per l'ECS/cannabinoidi, rendendoli un organismo modello comune per studiare la funzione e lo sviluppo precoce dei cannabinoidi. I pesci zebra sono utili per gli studi sullo sviluppo grazie al rapido sviluppo di embrioni e larve, e la trasparenza corporea è notevole nelle prime fasi dello sviluppo. Pertanto, i pesci zebra sono stati utilizzati per indagare gli effetti della cannabis su embriogenesi, comportamento, sviluppo neuronale eneuroinfiammazione 36.

Sebbene meno comuni, i modelli di embrioni di pulcini possono essere utilizzati per indagare l'impatto dell'esposizione alla cannabis. Questo modello ha dimostrato effetti embriotossi e una diminuzione della vitalità embrionale dopo la somministrazione di THC nelle prime parti dellagravidanza 37. Sebbene questo modello possa avere un uso limitato, ha il potenziale di fornire spunti su domande specifiche che potrebbero essere difficili da rispondere a causa di vincoli etici.

Un modello in vivo ampiamente utilizzato è quello dei roditori (topi e ratti di varie varianti), grazie alle loro somiglianze genetiche e fisiologiche con gli esseriumani 38,39. I topi, in particolare, possono essere manipolati geneticamente, il che può essere un enormevantaggio 40. I ratti sono comportamentalmente più complessi, quindi sono utili per studiare le interazioni sociali, l'apprendimento e la memoria, la paura e l'ansia, con cambiamenti in questi che si osservano dopo l'ECP negli esseriumani 41,42. I roditori condividono un sistema endocannabinoide (ECS) simile con recettori CB, liganti endogeni ed enzimi responsabili della biosintesi e della degradazione degli endocannabinoidi. Esistono numerosi modelli che utilizzano roditori per indagare molteplici aspetti dell'esposizione alla cannabis. Uno degli svantaggi del modello dei roditori è che il loro periodo gestazionale è molto più breve rispetto a quello umano, il che comporta una parte significativa dello sviluppo cerebrale che avviene dopo la nascita.

Infine, i modelli NHP offrono un grado più elevato di rilevanza traslazionale per l'uomo grazie a somiglianze biologiche e comportamentali più strette, specialmente in aree come la ricompensa, la cognizione, la memoria, la coordinazione motoria e lo svilupponeuro. I modelli NHP più popolari sono i macachi rhesus e le scimmie scoiattolo. Le scimmie scoiattolo possono auto-somministrare affidabilmenteTHC 44, che permette di studiare gli effetti gratificanti della cannabis e valutare potenziali trattamenti per il disturbo da uso di cannabis (CUD). I macachi rhesus possono mangiare regolarmente biscotti al THC, ed è stato riscontrato che è dannoso per lo sviluppo e la funzione polmonare dei figli45. Sebbene il beneficio di un'ingestione costante consenta una modifica della dose, i costi e i requisiti normativi spesso ostacolano molti scienziati nell'esplorare modelli NHP, nonostante i loro benefici traslazionali.

Tutti i modelli in vivo hanno il fattore complicato di come la cannabis viene somministrata e della dose utilizzata. La cannabis può essere consumata in diversi modi e, storicamente, si veniva utilizzata l'iniezione di un componente della cannabis tramite IP o sottocutanea (SC). L'iniezione può avere un ruolo maggiore nel metabolismo al primo passaggio e ritardare l'insorgenza degli effetti rispetto ad altri metodi di somministrazione. La gavage è stata anche frequentemente utilizzata quando si desidera l'assunzione orale e ha il vantaggio dell'esposizione alla cannabis al sistema gastrointestinale. Sebbene questi approcci possano essere appropriati, l'uso di iniezioni e gavage può causare uno stress significativo agli animali (e cambiamenti fisiologici), con preoccupazioni sulla traslabilità clinica. I ricercatori continuano a esplorare vie alternative di somministrazione e a sviluppare metodi che riflettano meglio i modelli di uso della cannabis nell'uomo, come modelli di inalazione di vapore e vari prodotti orali, con l'obiettivo di migliorare il valore traslazionale della ricerca preclinica. Ulteriori studi hanno indagato come la cannabis influenzi comportamenti simili all'ansia e alla depressione, così come le funzioni cognitive (apprendimento, memoria e attenzione). Gli studi PCE finora dimostrano costantemente deficit cognitivi e comportamentali affettivi duraturi, simili ai rapporti negli esseriumani 41,46

Modelli per studiare il consumo volontario, in particolare con gli edibili al THC, vengono utilizzati per comprendere meglio come la cannabis influenzi le persone che scelgono di consumarla per via orale. Esempi illustrativi di paradigmi di dosaggio orale volontario includono un modello che utilizza gelatina al cioccolato (THC-E-gel) per incoraggiare il consumo volontario ad alta dose nei topi47 e un altro modello di consumo volontario tramite mini biscotti al cioccolato e burro di arachidi mescolati con THC per una moderata esposizione prenatale al THC neiratti 48. Il consumo volontario ha il vantaggio di eliminare lo stress della somministrazione del gagua, ma la limitazione è che la dose può variare in base al consumo effettivo, e quindi potrebbero essere necessarie misurazioni sieriche per interpretare la dose ricevuta.

I modelli animali sono preziosi per studiare endpoint complessi, inclusi deficit comportamentali e cambiamenti neuropatologici, che non possono essere valutati in vitro. I modelli animali possono anche valutare trattamenti che potrebbero aiutare a ridurre l'uso di cannabis e prevenire la ricaduta nei modelli di dipendenza. Offrono un mezzo per studiare aspetti dell'uso e dell'abuso di cannabis che sarebbero difficili o impossibili da indagare negli esseri umani per motivi etici.

Il panorama degli studi preclinici sta cambiando, principalmente grazie ai progressi tecnologici. Sebbene i modelli animali tradizionali restino rilevanti, c'è una crescente adozione di metodologie innovative a causa delle limitazioni dei modelli animali. In particolare, le differenze di specie, le considerazioni etiche e il fatto che i modelli animali potrebbero non ricapitolare accuratamente le risposte umane continuano a spingere per lo sviluppo di nuovi approcci. La modellazione computazionale offre dati più rilevanti per l'uomo per specifiche questioni scientifiche e può ridurre la necessità di test sugli animali.

Intelligenza artificiale (IA) e apprendimento automatico (ML)
L'IA e il ML stanno trasformando gli studi preclinici (Figura 2). Il ML è sempre più utilizzato nella ricerca sulla cannabis per migliorare l'analisi dei dati e la modellazione. Una revisione di ambito condotta da Ng et al. ha evidenziato che gli algoritmi ML possono essere utilizzati per prevedere i rischi e i fattori che contribuiscono all'uso della cannabis e per estrarre informazioni sullacannabis 49. Una sfida associata all'algoritmo era l'introduzione di bias nei risultati. L'IA e il ML generano dati rilevanti per l'uomo, ma dipendono fortemente dalla qualità e dalla natura dei dati su cui vengono addestrati, quindi i bias possono essere introdotti nei risultati.

La ricerca preclinica è essenziale per comprendere gli effetti sfaccettati della cannabis e dei cannabinoidi. La Tabella 1 confronta le classi modello precliniche discusse in questa revisione con i principali vantaggi e limitazioni. Utilizzando modelli animali diversi e perfezionando continuamente le metodologie, gli scienziati lavorano per fornire le evidenze necessarie per sviluppare farmaci a base di cannabis sicuri ed efficaci e informare le decisioni di salute pubblica.

Conclusioni

Una ricerca di qualità sulle metodologie di esposizione alla cannabis, inclusi i modelli di esposizione prenatale, è molto importante. Gli approcci di ricerca preclinica offrono strumenti preziosi per comprendere gli effetti complessi della cannabis, identificare potenziali applicazioni terapeutiche e sviluppare trattamenti sicuri ed efficaci per condizioni correlate alla cannabis. Con l'aumento dell'uso tra le persone in gravidanza, questi risultati preclinici sono promettenti, ma è fondamentale sottolineare che questi studi presentano limitazioni chiave (Tabella 1), tra cui l'incapacità degli esperimenti in vitro di replicare sistemi corporei completi, la riproducibilità/eterogeneità organoide e la mancanza di vascolarizzazione, le differenze tra specie nei modelli animali e il rischio di bias AI/ML. Inoltre, le barriere normative nella ricerca preclinica sulla cannabis possono ostacolare l'accesso ai materiali di ricerca e creare sfide amministrative. La cannabis rimane una sostanza di Categoria I, soggetta al più alto livello di supervisione normativa, indicando un alto potenziale di abuso e nessun uso medico accettato a livello federale, anche se è stato raccomandato di passare a una sostanza di Tabella III per usomedico 50.

Le future direzioni nella ricerca preclinica, in particolare incentrate sull'uso prenatale, devono includere la standardizzazione dei paradigmi di esposizione ogni volta possibile per migliorare l'allineamento traslazionale tra i modelli. Le variazioni nella potenza dei prodotti utilizzati (contenuto e purezza di cannabinoidi, concentrazioni di THC molto più elevate) e nella comparabilità della formulazione restano ostacoli importanti nella possibilità di confrontare gli studi al momento. Dosi, via di somministrazione e tempismo gestazionale (trimestre) di esposizione devono essere annotati per permettere la traduzione agli esiti clinici. Inoltre, dovrebbero essere condotte ricerche precliniche per analizzare fattori ambientali come abitazione, allevamento e stress. L'uso di modelli preclinici è particolarmente importante per le persone in gravidanza e i feti in via di sviluppo, per i quali non sarebbe etico condurre studi clinici.

Gli studi clinici sugli esseri umani sono essenziali per comprendere meglio come questi risultati si traducano in risultati reali, dato che i benefici sembrano esistere in indicazioni specifiche. La cannabis può fornire sollievo dal dolore cronico/neuropatico51,52 e da nausea evomito 53,54. La cannabis ha anche numerosi effetti dannosi, tra cui un aumento dell'anemia materna durante la gravidanza e problemi neonatali come la riduzione del peso alla nascita e la necessità di un trattamentointensivo 55. Pertanto, la scarsità attuale nella letteratura richiede una combinazione attenta di studi preclinici metodologicamente rigorosi e studi sull'uomo per determinare le indicazioni più sicure ed efficaci per l'uso di cannabis.

In sintesi, gli studi preclinici svolgono un ruolo cruciale nel far progredire la nostra comprensione della cannabis e delle sue potenziali applicazioni terapeutiche. Questi studi offrono preziose intuizioni sui meccanismi d'azione, i potenziali benefici e i possibili rischi della cannabis, aprendo la strada a futuri studi clinici e allo sviluppo di nuove terapie a base di cannabis, e informando decisioni sanitarie. Ci sono forti evidenze che l'uso di cannabis durante la gravidanza costituisce un rischio neuroevolutivo significativo. Andando avanti, la ricerca traslazionale che collega il lavoro umano e animale è importante per dipingere un quadro dei danni causati dal PCE e per trovare infine un modo per superare/trattare alcuni degli effetti devastanti che si verificano.

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Figura 1: Cronologia della legalizzazione della cannabis ricreativa negli Stati Uniti. A partire dal 1970 fu promulgato il Comprehensive Drug Abuse and Control Act (CSA). Questa legge federale stabilì la regolamentazione della produzione, distribuzione e possesso di sostanze controllate, inclusa la cannabis. Il Congresso degli Stati Uniti non può obbligare gli stati a rispecchiare o rispettare le leggi federali, il che porta agli stati ad approvare leggi locali che regolano la legalità di sostanze come la cannabis. I primi stati a legalizzare l'uso ricreativo della cannabis includevano Washington e Colorado nel 2012. Da allora, 24 dei 50 stati e il Distretto di Columbia hanno legalizzato l'uso ricreativo della cannabis. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 2: Organi in vitro e modelli di IA. I modelli in vitro , come le linee di coltura cellulare, aiutano nello studio dei componenti delle cellule e dei tessuti al di fuori di un organismo vivente. Gli organoidi sono colture tissutali tridimensionali che imitano l'architettura e la funzionalità degli organi umani. Questi modelli spaziano dagli organoidi cerebrali agli organoidi cerebrali umani. Le linee di cellule staminali sono comunemente utilizzate anche negli studi sulla cannabis. L'intelligenza artificiale (IA) e il machine learning (ML) sono stati più recentemente utilizzati per sviluppare modelli che influenzano la ricerca sulla cannabis. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 3: Modelli in vivo . Una rappresentazione di modelli in vivo comunemente utilizzati negli studi preclinici sulla cannabis, che includono animali come nematodi e primati non umani. Questi modelli possono aiutare a studiare il comportamento, la funzione cerebrale e i potenziali effetti terapeutici, tra le altre aree di interesse. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Metodo utilizzatoPrincipali vantaggiLimitazioni
In vitro Esperimenti Alto controllo sui parametri sperimentaliIncapacità di replicare sistemi complessi dell'intero corpo / processi biologici
Vantaggi etici rispetto agli studi su animali e umaniNon riesce a catturare gli effetti sistemici dei composti su tutto il corpo
Isolare risposte e meccanismi cellulari specificiRisultati non direttamente traducibili in effetti in vivo
Adatto a screening ad alto rendimento
A basso costo e tipicamente relativamente veloce
Modelli organoidiFornire sistemi 3D rilevanti per l'uomoSpesso con riproducibilità limitata
Può analizzare il comportamento reale delle drogheMancano componenti vitali come cellule immunitarie e vasi sanguigni (vascolarizzazione)
Effetti composti sugli organi umaniApporto limitato di ossigeno e nutrienti
Effetti dei composti sullo sviluppo neuronaleEterogeneità
Esperimenti in vivoAmbiente controllato (dosaggio e somministrazione)Differenze tra specie
Vantaggi etici rispetto agli studi sugli esseri umaniSvantaggio etico
Modelli di autogestioneI risultati tipicamente non possono essere tradotti direttamente in risposte umane
Modelli di inalazione di vaporiRegolamenti rigorosi e standard di conformità
Può studiare gli effetti sul comportamento, sulle funzioni cerebrali e sugli effetti terapeuticiCostoso e dispendioso in termini di tempo
Aiuta a informare le decisioni di salute pubblica
AI/MLDati rilevanti per l'uomoPotenziale di introduzione di bias nei risultati
Ridurre la necessità di ricerca sugli animali
Previsione dei rischi e dei fattori che contribuiscono all'uso dei composti

Tabella 1: Vantaggi e limitazioni chiave dei vari metodi utilizzati nella ricerca preclinica sull'esposizione prenatale alla cannabis.

Dichiarazioni

Gli autori non hanno conflitti di interesse da divulgare.

Ringraziamenti

Sostenuto dalla sovvenzione del Comitato di Allocazione per la Ricerca del Centro di Scienze della Salute dell'Università del New Mexico, dal Dipartimento di Pediatria dell'Università del New Mexico e dalla Divisione di Neonatologia dell'Università del New Mexico.

Riferimenti

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