Research Article

Trascrittomica di randomizzazione mendeliana e farmacologia di rete per l'identificazione di bersagli di farmaci per l'osteoartrite

DOI:

10.3791/69569

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January 23rd, 2026

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1Smart minimally invasive orthopedics and interventional Medicine department, Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3Jiangxi University of Chinese Medicine, 4Department of Orthopedic Hospital, the 1st Affiliated Hospital, Jiangxi Medical College, Nanchang University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Presentiamo un protocollo metodologico che integra randomizzazione mendeliana, analisi trascrivomica e farmacologia di rete per identificare sistematicamente i target dei farmaci candidati per l'osteoartrite. Questo approccio consente la prioritizzazione dei target attraverso prove genetiche, di espressione e di interazione, utilizzando dati e strumenti computazionali pubblici disponibili.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Questo articolo delinea una metodologia integrata che combina randomizzazione mendeliana (RM), analisi trascristomica e farmacologia di rete per identificare e dare priorità ai potenziali bersagli terapeutici per l'osteoartrite (OA). È progettato per guidare i ricercatori nell'implementazione di questa pipeline multimodale per indagare il riutilizzo dei farmaci e lo sviluppo di nuovi interventi terapeutici per l'OA. Il quadro metodologico comprende cinque fasi sequenziali: prima, la pipeline di analisi RM, che impiega la RM a due campioni per identificare le proteine plasmatiche causali presunte associate all'OA, seguita dal filtraggio Steiger e dalla scansione di associazioni a livello di fenomeno per valutare la direzionalità causale e i potenziali effetti fuori bersaglio; secondo, il flusso di lavoro di sequenziamento trascrivomico, integrando dati RNA-seq per identificare e affinare i target proteici candidati; terzo, strategia di integrazione, fusione di risultati RM e trascrittomici per dare priorità alle proteine candidate; in quarto luogo, la farmacologia delle reti e le procedure di aggancio molecolare, che coinvolgono la costruzione di reti di interazione proteina-proteina, l'analisi dell'arricchimento funzionale e l'agganciamento molecolare per esplorare le interazioni ligando-bersaglio; e quinto, applicazione prevista, focalizzata sulla priorità di composti candidati e prodotti naturali con potenziale rilevanza terapeutica. Organizzando il flusso di lavoro in fasi analitiche distinte, questo quadro fornisce un approccio riproducibile per la transizione dalla scoperta genetica e trasscrittomica alla valutazione computazionale dei target farmacologici, senza presentare risultati sperimentali specifici. La metodologia facilita un'indagine sistematica e basata su ipotesi sulle terapie dell'AA utilizzando dataset e strumenti computazionali accessibili al pubblico.

Introduction

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L'osteoartrite (OA) è caratterizzata dal progressivo deterioramento della cartilagine, cambiamenti nell'osso sottocondrale e crescita osseaeccessiva 1. Ora è una delle principali cause di disabilità e onere economico a livellomondiale 2. I trattamenti attuali prevedono principalmente farmaci antinfiammatori steroidei o non steroidei (FANS) per alleviare dolore e infiammazione. Tuttavia, i FANS spesso portano a effetti collaterali indesiderati nei sistemi gastrointestinale ecardiovascolare 3. La chirurgia di sostituzione articolare offre un'alternativa, ma circa un terzo dei pazienti non sperimenta un sollievo significativo dal dolore o un miglioramentofunzionale 4. Con il miglioramento della nostra comprensione dei meccanismi molecolari dell'OA, sono emersi diversi potenziali bersagli terapeutici, permettendo trattamenti più precisi epersonalizzati 5. Dato il ruolo critico delle proteine umane nei processi biologici, esse rappresentano candidati chiave per lo sviluppo dei farmaci dell'OA. Nelson et al. hanno suggerito che la selezione di bersagli supportati geneticamente potrebbe aiutare a contrastare l'elevato tasso di fallimento dei farmaci in sviluppoclinico 6.

La randomizzazione mendeliana (MR) è un approccio genetico per inferire relazioni causali tra esposizioni ed esiti utilizzando polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) provenienti da studi di associazione genomica a livello genomico (GWAS) come variabilistrumentali 7,8. Rispetto agli studi osservazionali, la RM sfrutta l'assortimento casuale di genotipi al momento del concepimento per ridurre la confusione e invertire lacausalità 9. Le analisi di sensibilità aiutano a spiegare la pleiotropia poligenica, fornendo inferenze che approssimano la causalità. Grazie a questi punti di forza, la risonanza magnetica viene sempre più utilizzata per identificare bersagli terapeutici per malattie come la sclerosi multipla e l'artritereumatoide 10. Tuttavia, le previsioni basate sulla risonanza magnetica richiedono ancora una validazione sperimentale, che può essere facilitata tramite analisi trascrivomica per dare priorità ai geni chiave correlati alla malattia.

La farmacologia delle reti, un approccio interdisciplinare che combina biologia dei sistemi e strumenticomputazionali 11, propone che le malattie spesso derivino da interruzioni nelle reti biologiche piuttosto che da mutazioni a singolo gene12. Questo metodo consente l'analisi di farmaci multicomponenti e la previsione dei loro obiettivi terapeutici a livello di sistema attraverso l'estrazione di databasefarmaci-malattie 13. L'aggancio molecolare, componente chiave di questo quadro, simula affinità di legame tra farmaci e bersagli per valutare la farmacologità. Nonostante questi progressi, pochi studi hanno integrato la RM con la farmacologia di rete per l'OA.

Questo articolo presenta un protocollo che integra risonanza magnetica, analisi trascrivomica e farmacologia di rete per identificare le proteine plasmatiche come bersagli terapeutici vitali per l'OA. L'obiettivo non è solo identificare proteine causali, ma anche dare priorità ai composti terapeutici candidati tramite analisi computazionale.

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Protocol

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Abbiamo ottenuto l'approvazione etica e il consenso informato dal Comitato Etico della Ricerca Biomedica del Primo Ospedale Affiliato dell'Università di Nanchang. Numero etico: (2025)CDYFYYLK(08-007).

Analisi MR

Recupero dei dati
I dati plasmatici, pQTL, sono stati ottenuti dallo studio di Zheng et al.14, che ha integrato cinque dataset GWAS15, 16, 17, 18, 19, e dallo studio di Ferkingstad et al. I criteri di inclusione dei dati erano i seguenti: (i) associazioni significative a livello genomico (p < 5 × 10⁻⁸); e (ii) le proteine plasmatiche come potenziali bersagli terapeutici per l'OA. Il disegno dello studio è riassunto nella Figura 1. Per prima cosa, abbiamo identificato i target terapeutici candidati utilizzando dati GWAS dall'IEU OpenGWAS e dati plasmamici pQTL dagli studi di Zheng14 e Ferkingstad20 (Tabella Supplementare S1 e Tabella Supplementare S2). Sono stati quindi condotti filtri Steiger e scansioni fenotipiche per validare la robustezza dei risultati. L'OpenGWAS dell'IEU (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) è stato utilizzato per ottenere statistiche riassuntive per l'OA dell'anca o del ginocchio (n = 417.596), l'OA del ginocchio (n = 403.124) e l'OA dell'anca (n = 393.873)21.

Comandi di filtraggio SNP

Gli SNP con significatività genomica (p < 5 × 10⁻⁸) sono stati sottoposti a un processo di aggregazione (r² < 0,001, statistica F > 10, dimensione finestra = 10.000 kb) prima dell'analisi RM.

Analisi MR

Per indagare potenziali bersagli farmacologici, è stata effettuata un'analisi RM utilizzando proteine plasmatiche come esposizioni e OA come risultato, implementata tramite il package "TwoSampleMR" in R (v4.3.1). Quando era disponibile un solo pQTL per una proteina, veniva utilizzato il rapporto di Wald; altrimenti, è stata applicata la MR (MR-IVW) ponderata per varianza inversa, seguita da valutazioni di eterogeneità e pleiotropia. La correzione di Bonferroni è stata utilizzata per tenere conto di test multipli, con una soglia di p < 5,63 × 10⁻⁵ per la priorità delle proteine.

Filtraggio di Steiger e scansione fenotipica

Per valutare la causalità inversa, abbiamo effettuato un filtraggio Steiger. Un risultato di "TRUE" con p < 0,05 non indicava causalità inversa. La scansione fenotipica è stata condotta utilizzando LDtrait (https://ldlink.nih.gov/?tab=ldtrait#home-tab)22 per esaminare le associazioni dei pQTL con altri caratteristi. Le soglie erano R² = 0,1 e una finestra di ±500.000 coppie di base. Gli effetti pleiotropi sono stati assegnati ai pQTL che soddisfano sia i seguenti requisiti: (i) associazione significativa a livello genomico (p < 5 × 10⁻⁸), sia (ii) associazione con fattori di rischio noti per l'OA.

Studio di associazione a livello di fenomeno

Per spiegare la pleiotropia genica e gli effetti fuori bersaglio, abbiamo condotto uno studio di associazione a livello di fenomeno (PheWAS) utilizzando il Portale PheWAS di AstraZeneca (https://azphewas.com/), che contiene 15.500 fenotipi binari e 1.500 fenotipi continui da ~450.000 partecipanti al BiobankUK 23. Le soglie sono state impostate ai valori predefiniti per minimizzare i falsi positivi.

Rete di interazione proteina-proteina (PPI)

Per visualizzare le interazioni tra potenziali bersagli proteici identificati tramite RM, abbiamo utilizzato GeneMANIA (https://genemania.org/) per l'analisi delle interazioni proteina-proteina e la visualizzazionedei risultati 24.

Analisi dell'arricchimento

Per indagare la rilevanza biologica, abbiamo condotto un'analisi di arricchimento utilizzando strumenti bioinformatici di https://www.bioinformatics.com.cn per l'analisi e visualizzazione dei dati.

Flusso di lavoro trascrittomico

L'RNA totale è stato estratto utilizzando il kit di reagenti per estrazione di RNA seguendo le linee guida del produttore. La qualità dell'RNA veniva valutata utilizzando un sistema automatizzato di valutazione della qualità dell'RNA; sono stati utilizzati solo campioni con RIN ≥7.0. La qualità è stata confermata dall'elettroforesi del gel di agarosio senza RNasi (gel all'1,5%). L'mRNA eucariotico è stato arricchito utilizzando perle di Oligo(dT); l'mRNA procariotico è stato arricchito utilizzando il Magnetic Kit di Eliminazione dell'RNA. L'mRNA è stato frammentato (200-700 nt) e convertito in cDNA utilizzando il RNA Library Prep Kit. La libreria di cDNA veniva riparata all'estremità, con coda A, legata agli adattatori, purificata usando sfere magnetiche purificatrici del DNA (1,0×) e amplificata tramite PCR. Il sequenziamento veniva eseguito su una piattaforma di sequenziamento di nuova generazione ad alta produttività. I geni espressi differenzialmente sono stati definiti da log₂FC > 1 e aggiustati p < 0,05.

Farmacologia delle reti

Per identificare potenziali farmaci come proteine bersaglio, abbiamo utilizzato BATMAN-TCM (http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/index.php)25. Un cutoff di punteggio di 0,74 (LR = 32,5) è stato utilizzato per selezionare i composti noti e previsti. I componenti erboristici sono stati prelevati dal TCMSP (https://old.tcmsp-e.com/index.php) e filtrati con OB > 30% e DL > 0,1826.

Aggancio molecolare

Il docking molecolare è stato utilizzato per valutare le interazioni di legame. Le strutture proteiche sono state prelevate dal PDB (https://www.rcsb.org/). UCSF Chimera veniva utilizzata per preprocessare strutture rimuovendo liganti e solventi. AutoDock Tools veniva utilizzato per calcolare le cariche di Gasteiger e definire i centri e le dimensioni delle scatole. Le strutture dei farmaci sono state ottenute da PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) e pre-elaborate in modo simile. L'aggancio è stato effettuato utilizzando AutoDock Vina. Le dimensioni delle scatole variavano a seconda del bersaglio. Le affinità di legame sono state calcolate e i risultati sono stati visualizzati in UCSF Chimera.

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Results

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Screening del proteoma per le proteine causali dell'osteoartrite

Utilizzando dati plasmalogici pQTL dallo studio di Zheng et al., l'analisi di randomizzazione mendeliana (MR) ha identificato sei associazioni proteico-ginocchio o anca OA, una associazione proteina-ginocchio OA e quattro associazioni proteina-anca OA che soddisfavano la soglia di significanza di Bonferroni (P < 5,63 × 10⁻⁵) (Tabella 1

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Discussion

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Si tratta di un metodo di analisi RM a due campioni impiegato per prevedere potenziali proteine correlate all'osteoartrite (OA), integrato dalla validazione del sequenziamento di campioni di sangue di pazienti con OA e dalla farmacologia di rete per prevedere i target dei farmaci per l'OA. Abbiamo utilizzato dati di proteomica plasmalogica e dati GWAS per OA per condurre l'analisi RM su due campioni, identificando 19 proteine associate all'OA, tra cui EFEMP1, PTHLH, PCSK1, ECM1, ISLR2, S...

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Disclosures

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Gli autori non hanno interessi concorrenti da dichiarare.

Acknowledgements

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Questo progetto è stato supportato dal Progetto di Piano Scientifico e Tecnologico (202610930) della Commissione Sanitaria Provinciale del Jiangxi e dal Progetto di Piano Scientifico e Tecnologico (2025022398) dell'Amministrazione della Medicina Tradizionale Cinese del Jiangxi.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Bioanalizzatore Agilent 2100Tecnologie AgilentG2939AASistema automatizzato di valutazione della qualità dell'RNA
AutoDock VinaL'Istituto di Ricerca ScrippsVina 1.1.2Software open-source da riga di comando per il docking molecolare computazionale
Piattaforma Illumina NovaSeq 6000IlluminaSY-415-1001Piattaforma di sequenziamento di nuova generazione ad alta produttività
Kit di preparazione della biblioteca NEBNext Ultra RNANew England BiolabsNEB #E7770Frammentare e trascrivere mRNA arricchito in cDNA
Kit magnetico Ribo-ZeroEpicentroMRZH11124Eliminare l'rRNA
Kit di reagenti TrizolInvitrogenAM9738Estrazione dell'RNA totale
UCSF ChimeraUniversità della California, San FranciscoChimera-alpha-win64Software per la visualizzazione molecolare e l'analisi della struttura.

References

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