Articolo di revisione

Collegamenti meccanicistici tra depressione e progressione del cancro ai polmoni: implicazioni terapeutiche degli antidepressivi

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DOI:

10.3791/69574

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20 febbraio 2026

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1Department of Thoracic Oncology, Shulan (Hangzhou) Hospital, Shulan International Medical College, Zhejiang Shuren University

In questo articolo

Sommario

Questa revisione narrativa esplora i meccanismi biologici che collegano la depressione alla progressione del cancro ai polmoni, concentrandosi sulle vie neuroendocrine e immunitarie. Esamina inoltre le evidenze del potenziale antitumorale di varie classi di antidepressivi. Comprendere queste interazioni può informare strategie terapeutiche integrate per migliorare gli esiti dei pazienti con cancro ai polmoni con depressione comorbida.

Abstract

Il cancro ai polmoni rimane una delle principali cause di mortalità correlata al cancro a livello mondiale. La depressione, altamente diffusa nei pazienti con cancro ai polmoni, non solo compromette la qualità della vita, ma influisce negativamente sulla progressione della malattia e sugli esiti del trattamento attraverso complesse vie biologiche. Precedentemente considerata solo una reazione psicologica, la depressione è ora riconosciuta come una condivisione di interazioni fisiopatologiche bidirezionali con il cancro ai polmoni. Questa revisione narrativa esamina in modo esaustivo le evidenze attuali sui meccanismi molecolari che collegano la depressione alla progressione del cancro ai polmoni, con particolare attenzione alla disregolazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrenale (HPA) e del sistema nervoso simpatico (SNS), all'infiammazione mediata da citochine e all'asse polmone-cervello che coinvolge la segnalazione BDNF/TrkB. Discutiamo anche le potenziali implicazioni terapeutiche degli antidepressivi, inclusi i loro effetti su apoptosi, autofagia e modulazione immunitaria. I principali risultati suggeriscono che la depressione favorisce la progressione tumorale tramite vie croniche dello stress, mentre gli antidepressivi possono contrastare questi effetti attraverso molteplici meccanismi. Comprendere queste vie può informare strategie di trattamento integrate e migliorare la prognosi nel cancro ai polmoni con depressione comorbida.

Introduzione

Il tumore ai polmoni è il tumore maligno più comune a livello globale. Secondo le ultime statistiche dell'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC), nel 2022 ci sono stati 2,5 milioni di nuovi casi e 1,8 milioni di decessi per tumore ai polmoni nel mondo, rappresentando rispettivamente il 12,4% e il 18,7% del totale dei nuovi casi e dei decessi per tumori malignia livello globale. Il cancro ai polmoni può essere classificato in due sottotipi: Cancro polmonare a piccole cellule (SCLC) e Cancro polmonare a cellule non piccole (NSCLC). Tra questi, il Cancro Polmonare Non a Piccole Cellule (NSCLC) rappresenta circa l'80% dei casi di cancro ai polmoni, con la maggior parte dei pazienti diagnosticata in uno stadio2 avanzato e inoperabile. Pertanto, la chemioterapia sistemica è il metodo di trattamento principale per migliorare la sopravvivenza e la qualità della vitadel paziente 3. Nonostante i significativi progressi nella terapia mirata e nell'immunoterapia negli ultimi anni che hanno notevolmente migliorato il periodo di sopravvivenza di alcuni pazienti, la prognosi complessiva rimane sfavorevole, con la resistenza al trattamento e la recidiva della malattia che rappresentano sfide significative nella praticaclinica 4.

La depressione è un disturbo dell'umore cronico caratterizzato da una serie di caratteristiche fenomenologiche uniche, tra cui sentimenti di tristezza, perdita di interesse o piacere, disturbi del sonno e dell'appetito, ed è una forma comune di disagio psicologico tra i pazientioncologici 5. Recenti risultati indicano un rischio più alto di depressione dopo una diagnosi di cancro rispetto ad altre malattie, portando a un aumento del tasso di mortalità tra i pazientioncologici 6,7. Le indagini epidemiologiche hanno dimostrato che la depressione è più diffusa nel cancro ai polmoni tra tutti i sottotipi di cancro. La prevalenza media della depressione nei pazienti oncologici è intorno al 15%, con una percentuale significativamente alta di sintomi clinicamente significativi di depressione e/o ansia nei pazienti con cancro ai polmoni, che varia dal 21% al 44%, molto più alta rispetto ad altre popolazioni oncologiche, che variano dal 7% al 23%. Sebbene la comorbidità depressiva esista in più tipi di cancro, il cancro ai polmoni mostra la prevalenza più alta e schemi meccanicistici distinti, in particolare riguardo all'accoppiamento immunitario HPA. Le revisioni precedenti non hanno fornito un quadro integrato che colleghi la disregolazione neuroendocrina all'azione antitumorale antidepressiva. Tuttavia, i meccanismi molecolari che collegano depressione e progressione del cancro ai polmoni rimangono frammentati e poco sintetizzati.

Questa revisione narrativa sintetizza le evidenze attuali su come le alterazioni neuroendocrine e immunitarie correlate alla depressione influenzino la progressione del cancro ai polmoni ed esamina le implicazioni meccanicistiche e terapeutiche dell'uso degli antidepressivi. Ci concentriamo principalmente sulle evidenze precliniche e cliniche relative al NSCLC ed esploriamo tre sistemi biologici chiave: l'asse HPA/SNS, la segnalazione infiammatoria e l'asse polmone-cervello, che formano una rete interdipendente che media la progressione tumorale. Dato che molti antidepressivi modulano queste stesse vie di segnalazione, il loro potenziale doppio ruolo nella regolazione dell'umore e del tumore richiede un esame più approfondito. Comprendere questi legami biologici bidirezionali può guidare approcci terapeutici integrativi per migliorare gli esiti per i pazienti con cancro ai polmoni e depressione comorbida.

Revisione e prospettiva

Questa revisione narrativa si è basata su una ricerca completa nella letteratura su PubMed, Web of Science e Google Scholar dall'inizio al 2025, utilizzando parole chiave come 'depressione', 'cancro ai polmoni', 'antidepressivi', 'asse HPA', 'sistema nervoso simpatico', 'infiammazione', 'BDNF', 'SSRI', 'SNRIs'. Abbiamo incluso sia studi preclinici che clinici che esplorano meccanismi ed effetti terapeutici.

1. Associazione clinica tra depressione e prognosi del cancro ai polmoni

Un numero crescente di evidenze suggerisce che depressione e ansia nei pazienti oncologici siano associate a costi medici piùelevati 9 e a una minore adesione al trattamentooncologico 10,11. Un'analisi retrospettiva dei dati su 5.055 pazienti oncologici negli Stati Uniti ha rivelato che i pazienti depressi avevano un numero significativamente maggiore di visite mediche annuali, visite al pronto soccorso e ricoveri rispetto aipazienti oncologici non depressi 12. Inoltre, depressione e ansia possono influire significativamente sul comfort del paziente, sulla qualità della vita e sulla capacità di prendere decisioni terapeutiche appropriate, esercitando così un'influenza negativa sullasopravvivenza 13,14. Chen et al.15 hanno riscontrato che i pazienti con cancro ai polmoni a cellule non piccole con depressione avevano un rischio aumentato di riduzione della qualità della vita sanitaria (HR-QOL) e della sopravvivenza durante la chemioterapia rispetto a quelli senza depressione (P < 0,01). Diversi studi prospettici focalizzati su pazienti con cancro aipolmoni 8, 16, 17 hanno mostrato un'associazione statisticamente significativa tra punteggi più alti di depressione e aumento del rischio di mortalità per cancro ai polmoni.

2. Meccanismi biologici della depressione nella promozione della progressione del cancro ai polmoni

  1. Disregolazione dell'asse neuroendocrino
    Lo stress psicologico cronico è una caratteristica centrale della depressione, portando all'attivazione sostenuta di due principali sistemi di risposta allo stress nel corpo: l'asse ipotalamo-ipofisiario-surrenale (HPA) e il sistema nervoso simpatico (SNS)17. L'asse HPA media principalmente la secrezione dei glucocorticoidi (GC). Negli stati di stress cronico indotti dalla depressione, livelli persistenti di cortisolo, un importante GC, esercitano ampi effetti immunosoppressori. Studi preclinici hanno dimostrato che i glucocorticoidi possono indurre l'apoptosi di linfociti T e neutrofili e inibire i processi di presentazione dell'antigene, indebolendo così in modo significativo la risposta immunitaria antitumorale adattativa dell'organismo. Uno studio prospettico che ha coinvolto pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato ha rilevato che gli individui che sperimentavano disagio emotivo (depressione/ansia) prima del trattamento mostravano livelli significativi di cortisolo nel sangue periferico, strettamente associati a esiti clinici piùbassi 18.
    D'altra parte, il SNS media principalmente la secrezione di catecolamine come adrenalina (E) e noradrenalina (NE)19. Durante i periodi di stress, il SNS aumenta rapidamente la vigilanza e la resilienza del corpo nel gestire lo stress; tuttavia, in caso di stress cronico, l'attivazione prolungata del SNS aumenta significativamente i livelli di espressione di E, NE e altri neurotrasmettitori nel microambiente tumorale. Al momento del legame di NE/E ai recettori β-adrenergici, questo può promuovere direttamente la proliferazione, la migrazione e l'invasione delle cellule tumorali, e inibire l'apoptosi attivando vie di segnalazione a valle come PKA e MAPK20. Inoltre, questa via di segnalazione può aumentare l'espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e di altri fattori pro-angiogenici, fornendo nutrienti per la rapida crescita deitumori 21.
  2. Risposta infiammatoria
    L'insorgenza e la progressione dei tumori sono caratterizzate da segnalazione proliferativa continua, evasione di fattori inibitori della crescita, angiogenesi, resistenza all'apoptosi cellulare e attivazione di invasione e metastasi. Lo stress ossidativo può attivare fattori di trascrizione e portare all'espressione di oltre 500 geni diversi, tra cui fattori di crescita, citochine pro-infiammatorie, chemimochine, molecole regolatorie del ciclo cellulare e molecole antinfiammatorie. Lo stress ossidativo prolungato può modulare l'infiammazione cronica, influenzando potenzialmente la progressione del cancro, suggerendo una stretta relazione tra stress ossidativo, infiammazione cronica e cancro. Secondo la teoria dei macrofagi/linfociti T della depressione, risposte infiammatorie eccessive possono portare alla depressione. Diversi risultati di ricerca indicano che l'infiammazione gioca un ruolo nell'insorgenza e nello sviluppo della depressione. È stata osservata un'espressione aumentata di mediatori immunitari innati nel sangue periferico e nel liquido cerebrospinale di individui morti per suicidio, con questi mediatori persino presenti nel tessutocerebrale 22. Una meta-analisi ha rivelato livelli elevati di citochine pro-infiammatorie (IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α, recettore solubile IL-2 e proteina C-reattiva) nel sangue periferico di pazienti con disturbo depressivo maggiore rispetto al gruppodi controllo 23. Alti livelli di PCR negli studi di popolazione longitudinali suggeriscono una maggiore probabilità di sintomi depressivi successivi, supportando l'idea che l'attivazione del sistema immunitario possa essere un fattore patologico nelladepressione 24. Lo stress cronico associato alla depressione influisce profondamente sulla composizione e la funzione delle cellule immunitarie. Gli studi preclinici dimostrano costantemente che lo stress cronico riduce significativamente la proporzione e la funzione citotossica delle cellule T effettrici CD8+ e delle cellule natural killer (NK) nel tessuto tumorale.
    Contemporaneamente, lo stato di stress favorisce il reclutamento e l'espansione di cellule immunosoppressive come le cellule T regolatorie (Treg) e le cellule soppressore derivate dal mieloide (MDSC)25. Queste cellule inibiscono direttamente l'attività delle cellule T effettrici secrevenendo citochine immunosoppressive (come IL-10, TGF-β) ed esprimendo molecole inibitorie (come PD-L1, CTLA-4), riducendo così la capacità dell'organismo di eliminare le cellule tumorali. Le risposte infiammatorie comportano anche la regolazione all'alza dell'indoleamine 2,3-diossigenasi (IDO), un enzima che degrada il triptofano in chinuranina. L'IDO è indotta da citochine pro-infiammatorie e contribuisce all'immunosoppressione inibendo la funzione delle cellule T e promuovendo l'espansione del Treg, creando un microambiente tumorale immunosoppressivo. Le citochine pro-infiammatorie possono indurre un'eccessiva attivazione dell'asse HPA e rilasciare glucocorticoidi (GC) attraverso la via26 del fattore rilascio della fosfolipasi A2 (PLA2)-prostaglandina E2 (PGE2). Induendo l'apoptosi dei linfociti e riducendo la funzione immunitaria attivando i recettori dei glucocorticoidi (GR) sulle cellule immunitarie. La GR controlla l'attivazione del fattore di trascrizione AP-1, che regola l'espressione dei geni coinvolti nella crescita, differenziazione e trasformazione dei linfociti, riduce l'attività della telomerasi nelle cellule immunitarie e accelera l'invecchiamentoimmunitario 27. È noto che l'immunosoppressione o l'invecchiamento aumentano la suscettibilità al cancro.
  3. "Asse polmone-cervello"
    Il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è una proteina secretoria appartenente alla famiglia delle proteine neurotrofiche, che svolge un ruolo cruciale nello sviluppo neurale e nella neuroplasticità28. Il BDNF favorisce la crescita e lo sviluppo di neuroni immaturi, migliora le capacità di sopravvivenza dei neuroni maturi e ne rafforza lafunzionalità 29. L'asse polmone-cervello rappresenta una via di comunicazione bidirezionale tra il sistema nervoso centrale e i polmoni. Lo stress psicologico cronico indotto può scatenare e aggravare i disturbi emotivi nei pazienti oncologici. Rispetto agli adulti sani, i pazienti oncologici con disturbi emotivi presentano un volume di sostanza grigia ridotto nell'ippocampo e un ingrossamento del terzoventricolo 30. Nei pazienti depressivi o nei modelli depressivi indotti da stress lieve cronico e imprevedibile (CUMS), l'espressione del BDNF e del suo recettore del receptore della tropomiosina chinasi B (TRKB) diminuiscedi 31. Questo esercita un certo effetto dannoso sulla funzione di sopravvivenza dei neuroni e aumenta la suscettibilità ai danni neuronali. Lo stress cronico porta a una riduzione dell'espressione del BDNF nel cervello, che può influenzare i processi periferici attraverso l'asse polmone-cervello. Le evidenze emergenti suggeriscono che i cambiamenti centrali del BDNF possono influenzare il microambiente tumorale periferico, con la segnalazione BDNF/TrkB che attiva vie come PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC e JAK/STAT nelle cellule tumorali. Inoltre, esiste la diafonia tra la segnalazione BDNF e le risposte infiammatorie; Il BDNF può interagire con citochine pro-infiammatorie come IL-6 e TNF-α per favorire un microambiente pro-tumorale. È stato riportato che il legame del BDNF al recettore TrkB attiva vie di segnalazione come PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC e JAK/STAT, portando all'insorgenza e alla progressione maligna di osteosarcoma, cancro polmonare e neuroblastoma 32,33,34. Tuttavia, i meccanismi precisi con cui depressione/stress influenzano la funzione centrale e periferica dei fattori neurotrofici nel cancro polmonare e influenzano lo sviluppo del cancro richiedono ulteriori chiarificazioni.

3. Effetti antitumorali mirati dei farmaci antidepressivi

  1. Antidepressivi clinicamente comunemente usati per la comorbidità cancro-depressione
    Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono considerati antidepressivi di prima linea per la comorbidità cancro-depressione grazie alla loro buona tollerabilità, al minor rischio di effetti avversi e al minor numero di interazionifarmacologiche 35. Gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) sono preferiti come opzioni di trattamento di prima linea poiché hanno dimostrato un'efficacia e tollerabilità superiori rispetto agli SSRI e offrono potenziali benefici nel migliorare il doloreneuropatico 36. Gli antidepressivi triciclici classici (TCA) non sono comunemente utilizzati per il trattamento della comorbidità cancro-depressione a causa della loro minore tollerabilità e della possibilità di interruzione del trattamento in circa un terzo deipazienti 36. Gli inibitori della monoaminossidasi (IMAO) sono meno considerati a causa delle numerose interazioni farmacologiche con i farmacianticancerosi. Recentemente, tre antipsicotici atipici di seconda generazione (SGA) - quetiapina, aripiprazolo e olanzapina - sono stati approvati dalla FDA come trattamenti aggiuntivi per la depressione, comunemente usati in combinazione con antidepressivi nel trattamento della depressione grave. Hanno dimostrato una buona efficacia nel trattamento di depressione grave e disturbi d'ansia38.
  2. SSRI, farmaci antidepressivi
    Gli SSRI sono attualmente gli antidepressivi di prima linea più utilizzati nella pratica clinica, con farmaci rappresentativi che includono fluoxetina, sertralina e paroxetina. La loro azione farmacologica principale consiste nell'inibire selettivamente la ricaptazione di 5-Idrossitriptamina (5-HT) da parte della membrana presinaptica, aumentando così la concentrazione di 5-HT nella fessura sinaptica. Gli SSRI non solo migliorano l'umore, ma nel microambiente tumorale le cellule T assorbono il 5-HT tramite il trasportatore di serotonina (SERT), mentre le cellule tumorali degradano il 5-HT tramite enzimi come la MAO-A, prevenendo un'eccessiva assorbimento di 5-HT e aumentando il segnale extracellulare 5-HT disponibile per le cellule T. Studi su vari modelli tumorali di topo e umano hanno confermato che gli SSRI possono aumentare significativamente l'attività antitumorale delle cellule T. Quando combinati con l'anticorpo monoclonale programmato della proteina 1 per la morte cellulare (anticorpo monoclonale PD-1), gli SSRI mostrano potenti effetti sinergici, raggiungendo persino una completa regressione tumorale in alcuni topi26.
    Tra questi, la fluoxetina è un farmaco rappresentativo degli SSRI che può regolare l'espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello, la chinasi B del recettore della tropomiosina, tra gli altri, esercitando effetti neuroprotettivi e antidepressivi. Yang e altri.39 ha stabilito un modello di depressione dei topi usando CUMS in topi C57BL/6. Dopo aver impiantato sottocutaneamente cellule tumorali al polmone LLC in topi depressi, si è riscontrato che CUMS favoriva la crescita tumorale. In vitro, la fluoxetina ha inibito significativamente la proliferazione, la migrazione e la formazione di colonie delle cellule A549, inducendo l'apoptosi. In vivo la somministrazione di fluoxetina non solo ha invertito significativamente i punteggi comportamentali dei modelli murini depressi, ma ha anche migliorato il rapporto 5-HT, triptofano/serotonina nei topi portatori di CUMS, aumentato i livelli di cellule immunitarie CD4+ Th e CD8+ cellule Tc nei topi, ridotto i Treg CD25+ FOXP3+ e infine inibito la crescita tumorale. Un recente studio retrospettivo retrospettivo su larga scala condotto da Magagnoli et al.40 ha fornito prove cliniche convincenti a sostegno degli effetti sinergici della fluoxetina con l'immunoterapia PD-1/L1. Lo studio ha valutato 2316 pazienti oncologici (inclusi tumori ai polmoni, alla gola, alla pelle e ai reni/urinarie) trattati con inibitori PD-1/L1, tra cui 34 hanno ricevuto un trattamento concomitante con fluoxetina. L'analisi dei rischi proporzionali ponderati di Cox nel punteggio di propensione ha dimostrato una sopravvivenza complessiva significativamente migliore nei pazienti esposti alla fluoxetina rispetto ai non esposti (HR: 0,59, IC 95% 0,371-0,936). Il tempo mediano di sopravvivenza per i pazienti che ricevevano fluoxetina più terapia PD-1/L1 era di 523 giorni contro 317 giorni per quelli che ricevevano solo terapia con PD-1/L1. È importante notare che questo beneficio di sopravvivenza era specifico della fluoxetina e non si osservava con altri antidepressivi come sertralina o venlafaxina, suggerendo un meccanismo che va oltre gli effetti antidepressivi generali. Gli autori hanno proposto che l'attività inibitrice dell'inflammasoma NLRP3 della fluoxettina possa essere alla base di questo effetto sinergico, poiché l'inibizione di NLRP3 ha dimostrato di sopprimere il reclutamento delle cellule soppressore derivate da mieloidi granulocitici (PMN-MDSC) e di aumentare l'efficacia della terapia PD-140.
    Diversi studi hanno confermato che gli SSRI possono inibire la comparsa e lo sviluppo di tumori inducendo l'autofagia attraverso vie immunitarie. Shao et altri.41 hanno riscontrato che paroxetina e fluoxetina riducevano significativamente la vitalità delle linee cellulari NSCLC (H460 e A549) in modo dipendente dalla concentrazione. Ulteriori ricerche hanno rivelato che dipendeva dalla concentrazione di fluoxetina aumentava i livelli di espressione di p62 e LC3B nelle cellule A549, innescando la via di segnalazione ATF4-AKT-mTOR, inducendo arresto del ciclo cellulare e inibizione dell'autofagia per sopprimere la crescita e la proliferazione delle cellule del cancro polmonare. Un altro studio ha dimostrato che la sertralina regola al rialzo l'espressione del recettore della morte 5 (DR5), inibendo il flusso autofagico, riducendo così la resistenza delle cellule di cancro polmonare al ligando che induce l'apoptosi correlata al fattore di necrosi tumorale (TRAIL) e aumentando la sensibilità apoptotica.
    Inoltre, è stato dimostrato che la fluoxetina inibisce il potenziale invasivo e metastatico delle cellule tumorali ai polmoni. Un in vivo Studio42 ha rivelato che il trattamento con fluoxetina ha ridotto significativamente l'espressione di proteine correlate all'invasione e alla metastasi, come la metalloproteinasi-9 della matrice (MMP-9) e l'attivatore di plasminogeno di tipo urokinasi (uPA), in modelli murini con NSCLC. Inoltre, la fluoxetina ha attivato proteine apoptotiche caspasi-3, -8 e -9 nelle cellule CL-1-5/F4 per attivare segnalazione apoptotica estrinseca/intrinseca e inibire la crescita tumorale.
  3. SNRIs farmaci antidepressivi
    Gli SNRI sono un'altra importante classe di antidepressivi, come la duloxetina, la venlafaxina e il romanzo ansofaxina43. Gli SNRI inibiscono la ricaptazione sia della 5-HT che della NE, esercitando potenzialmente effetti più complessi sui tumori strettamente correlati alla via di segnalazione della NE44. Mentre alcuni studi suggeriscono un possibile aumento del rischio di cancro ai polmoni, altri indicano che gli SNRI hanno una buona efficacia nei pazienti con comorbidità tra cancro ai polmoni e depressione45,46.
    Per i pazienti con NSCLC con mutazioni EGFR, gli inibitori della tirosina chinasi (EGFR-TKI) sono il trattamento standard di prima linea. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti sviluppa spesso una resistenza clinica. La duloxetina è comunemente utilizzata per trattare la neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia47. Uno studio prospettico, randomizzato e in aperto ha dimostrato che la duloxetina tratta efficacemente il dolore neuropatico nei pazienti con cancro ai polmoni ed è ben tollerata48. Negli ultimi anni si è riscontrato che la duloxetina mostra effetti antiproliferatori nelle cellule tumorali del pancreas attraverso la modulazione di condizioni immunitarie e infiammatorie. Uno studio fondamentale del 2024 di Jang et al.49 ha fornito importanti intuizioni meccanicistiche su come la duloxetina migliori l'efficacia degli EGFR-TKI nelle NSCLC, affrontando sia contesti di tipo selvatico che mutanti. La ricerca ha dimostrato che la duloxetina, unica tra gli SNRI testati (inclusi milnacipran, venlafaxina e desvenlafaxina), induceva sinergicamente la morte cellulare quando combinata con EGFR-TKI (lapatinib, gefitinib, erlotinib) su più linee cellulari NSCLC (H1299, H460, A549). Meccanicamente, è stato riscontrato che la duloxetina attiva l'asse di segnalazione ATF4/REDD1, portando alla soppressione della via mTORC1/S6K1 — un fattore chiave della crescita tumorale e un meccanismo di resistenza noto agli EGFR-TKI. Questo effetto è stato confermato nei modelli REDD1-knockout e ATF4-knockdown, dove la morte cellulare sinergica è stata significativamente attenuata. È importante sottolineare che lo studio ha incluso la linea cellulare resistente all'EGFR-TKI H1975, che ospita la doppia mutazione EGFR L858R/T790M. La duloxetina ha aumentato significativamente la sensibilità di queste cellule resistenti agli EGFR-TKI, inducendo circa il 50% in più di morte cellulare nella terapia combinata rispetto a entrambi i singoli agenti, mentre altri SNRI hanno mostrato effetti minimi. Questo identifica un potenziale "sottogruppo di popolazione efficace" per la terapia combinata con duloxetina: pazienti con NSCLC, inclusi quelli con resistenza acquisita a EGFR-TKI mediata da T790M, dove il targeting dell'asse ATF4/REDD1/mTORC1 potrebbe superare la resistenza terapeutica49.
    Inoltre, uno studio pubblicato nel 2025 ha valutato in modo completo l'ansofaxina in un modello murino di cancro ai polmoni combinato con depressione50. I risultati hanno indicato che, rispetto a fluoxetina e venlafaxina, l'ansofaxina ha avuto effetti superiori nell'inibire la proliferazione delle cellule del cancro polmonare e nel promuovere l'apoptosi. L'ansofaxina, come un nuovo SNRI con tripla inibizione della ricaptazione (serotonina, noradrenalina e dopamina), dimostra proprietà farmacologiche uniche. L'ansofaxina non solo invertì efficacemente lo stato immunitario nei topi modello depressivi (aumento significativo della proporzione di cellule T CD8+, diminuzione della proporzione di Tregs), ma ripristinò anche i livelli di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NE) nel siero, riducendo al contempo l'ormone dello stress cortisolo. Quando combinata con la tripla immunoterapia (anti-PD-1, anti-TNFR2, anti-PTP1B), il tasso di sopravvivenza dei topi nel gruppo ansofaxina è aumentato significativamente e anche l'espressione di PD-L1 e TNFR2 nei tessuti tumorali è diminuita significativamente. Ciò indica che l'ansofaxina possiede non solo attività antitumorali dirette e regolatorie immunitarie, ma sensibilizza efficacemente gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), dimostrando un potenziale significativo come scelta ideale per i pazienti con cancro ai polmoni con depressione comorbida.
    Considerazioni e limitazioni sulla sicurezza
    L'uso di antidepressivi nei pazienti con cancro ai polmoni richiede un'attenta considerazione dei potenziali effetti avversi e delle interazioni farmacologiche. I TCA possono causare effetti anticolinergici51, mentre gli IMAO presentano numerose interazioni farmacologiche con farmaci anticancerosi52,53. SSRI e SNRI sono generalmente meglio tollerati, ma possono comunque interagire con alcuni agenti chemioterapici o terapie mirate tramite vie farmacocinetiche come la modulazione enzimatica CYP450, che possono influire sul metabolismo e sull'efficacia dei farmaci27,37. Un attento monitoraggio degli effetti collaterali e la personalizzazione delle scelte di trattamento sono essenziali. Le evidenze attuali presentano diverse limitazioni, tra cui la sovrappresentazione degli studi preclinici, la mancanza di strumenti diagnostici standardizzati per la depressione nelle popolazioni oncologiche, l'eterogeneità nei regimi di trattamento e nella durata del follow-up, e dati limitati sulla sopravvivenza a lungo termine provenienti da studi clinici.

Conclusioni

La depressione accelera la progressione del cancro ai polmoni attraverso l'attivazione cronica delle vie neuroendocrine e infiammatorie, mentre gli antidepressivi possono contrastare questi effetti ripristinando l'equilibrio immunitario e promuovendo l'apoptosi (Figura 1). Attraverso un'attivazione sostenuta dell'asse HPA e del SNS, la depressione porta a alti livelli di cortisolo e catecolamini che promuovono direttamente la proliferazione delle cellule tumorali e rimodellano sistematicamente il microambiente immunitario tumorale, causando una funzione compromessa delle cellule T CD8+ e un'espansione del Treg (Tabella 1). Questo riduce l'immunità antitumorale e può diminuire l'efficacia delle immunoterapie come le ICI.

Sebbene i farmaci antidepressivi di diverse classi agiscono su diversi bersagli e percorsi differenti, condividono meccanismi antitumorali comuni: (1) Induzione di apoptosi cellulare e autofagia attraverso la famiglia Bcl-2, cascate di caspasi, mTOR e vie MAPK; (2) Modulazione del microambiente immunitario tumorale regolando i livelli di neurotrasmettitori (5-HT, NE), inibindo molecole immunosoppressive come l'IDO e migliorando la composizione del TME; (3) Impatto sul metabolismo cellulare interferendo con la funzione mitocondriale e i livelli di stress ossidativo.

Implicazioni cliniche e traslazionali
Questi meccanismi neuroendocrini e immunitari suggeriscono che la terapia antidepressiva possa svolgere un doppio ruolo nel sollievo dei sintomi e nella modulazione tumorale. Questa comprensione potrebbe informare la pratica clinica supportando l'uso di antidepressivi come terapie adiuvanti in oncologia, in particolare nei pazienti con depressione comorbida; monitoraggio dei biomarcatori neuroendocrini (ad esempio, cortisolo, BDNF) nella pianificazione del trattamento per guidare interventi personalizzati; e l'implementazione di interventi psicologici precoci per modulare le vie di promozione tumorale, potenzialmente migliorando sia la qualità della vita sia gli esiti del trattamento.

Direzioni future:
Sono necessari studi di fase II che valutano fluoxetina o duloxetina combinati con inibitori di PD-1 nel NSCLC. Studi prospettici che stratificano la risposta antidepressiva in base all'attività dell'asse HPA o profilo delle citochine infiammatorie aiuterebbero a personalizzare il trattamento. Si incoraggia l'esplorazione di biomarcatori che collegano la regolazione dell'umore alla risposta tumorale.

Integrare la gestione psico-oncologica nella cura del cancro polmonare può non solo migliorare la qualità della vita, ma anche aumentare l'efficacia terapeutica attraverso la sinergia biologica.

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Figura 1: Modello bidirezionale della progressione del cancro ai polmoni guidata dalla depressione e delle contromisure antidepressive. La depressione attiva l'asse HPA e il SNS, rilasciando cortisolo e catecolamine, che favoriscono la produzione di citochine pro-infiammatorie (ad esempio, IL-6, TNF-α) e compromettono la neuroplasticità tramite una segnalazione ridotta BDNF/TrkB. Questi cambiamenti portano a un microambiente tumorale immunosoppressivo con aumento dei Treg, diminuzione delle cellule T CD8+ e delle cellule NK, e una regolazione all'alza di IDO, PD-L1 e VEGF, aumentando infine la proliferazione, l'invasione e la resistenza all'apoptosi tumorali. Gli antidepressivi (SSRI, SNRI) inibisconono la riassorbimento di 5-HT e NE, portando a un potenziamento immunitario, al ripristino della segnalazione BDNF, alla riduzione dell'infiammazione e a effetti antitumorali diretti tramite induzione di apoptosi e regolazione dell'autofagia. Le frecce indicano attivazione (solido) o inibizione (tratteggiata). I loop di feedback includono il potenziamento delle citochine dell'attivazione dell'HPA e la riduzione antidepressiva dell'output di citochine. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Categoria meccanicaMolecole/Vie ChiaveEffetti della depressioneContromisure antidepressive
Asse neuroendocrinoAsse HPA (cortisolo), SNS (NE, E), β-recettori adrenergici↑ Cortisolo → immunosoppressione; ↑ NE/E → proliferazione tumorale tramite PKA/MAPKNormalizzare l'attività HPA/SNS; Ridurre i livelli di ormoni dello stress
Segnalazione infiammatoriaIL-6, TNF-α, IL-1β, CRP, IDO, PD-L1, CTLA-4↑ Citochine pro-infiammatorie; ↑ cellule immunosoppressive (Treg, MDSC); ↓ CD8+ cellule T/cellule NK↓ Citochine pro-infiammatorie; ↑ CD8+ Cellule T; ↓ Tregs; modula l'attività IDO
Asse polmone-cervelloBDNF, TrkB, PI3K/AKT, RAS/ERK, JAK/STAT↓ Segnalazione BDNF/TrkB → neuroplasticità compromessa; TME periferica modificataRipristinare la segnalazione BDNF/TrkB; modula i fattori neurotrofici
Apoptosi/AutofagiaBcl-2, Caspases, DR5/TRAIL, ATF4-AKT-mTOR, LC3B, p62↑ Resistenza all'apoptosi; Autofagia alterata↑ Apoptosi tramite attivazione della caspasi; modula il flusso di autofagia
Modulazione Immunitaria5-HT, SERT, NET, CD8+ T celle, Treg, PD-1/PD-L1Livelli alterati di neurotrasmettitori; Disregolazione immunitaria↑ 5-HT/NE tramite inibizione SERT/RETE; migliorare la funzione delle cellule T; sensibilizzare agli ICI

Tabella 1: Meccanismi chiave che collegano la depressione alla progressione del cancro ai polmoni e alle contromisure antidepressive. Questa tabella riassume le principali vie biologiche coinvolte nella relazione depressione-cancro e i relativi meccanismi attraverso cui gli antidepressivi possono esercitare effetti protettivi. HPA: ipotalamo-ipofisi-surrenale; SNS: sistema nervoso simpatico; NE: noradrenalina; E: epinefrina; IL: interleucina; TNF-α: fattore di necrosi tumorale alfa; CRP: proteina C-reattiva; IDO: indoleamine 2,3-diossigenasi; BDNF: fattore neurotrofico derivato dal cervello; TrkB: chinasi del recettore della tropomiosina B; TME: microambiente tumorale; Treg: cellule T regolatorie; MDSC: cellule soppressrici derivate da mieloidi; 5-HT: serotonina; SERT: trasportatore di serotonina; NET: trasportatore di noradrenalina; ICI: inibitori dei checkpoint immunitari.

Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere conflitto di interessi.

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