Research Article

Sclerosi multipla e neoplasie ematologiche: uno studio di randomizzazione mendeliana bidirezionale

DOI:

10.3791/69575

⸱

January 16th, 2026

 ,  ,  , 
1Department of Hematology, Nanfang Hospital, Southern Medical University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Questo studio bidirezionale di randomizzazione mendeliana su due campioni ha utilizzato il GWAS europeo per valutare i legami causali tra sclerosi multipla (SM) e neoplasie ematologiche (HM). La responsabilità genetica della sclerosi multipla era associata a maggiori probabilità di linfoma di Hodgkin e leucemia non specificata; nessuna associazione con altri sottotipi o in analisi inverse.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Studi osservazionali hanno riportato associazioni tra sclerosi multipla (SM) e neoplasie ematologiche (HM), ma i risultati restano incoerenti. Abbiamo condotto un'analisi bidirezionale di randomizzazione mendeliana (MR) a due campioni utilizzando statistiche riassuntive di associazione genomica a livello pubblico per SM (n = 115.803) e HM (n = 218.792). Le stime causali primarie sono state ottenute con lo stimatore ponderato per l'inversa della varianza (IVW), integrate da analisi di sensibilità predefinite per eterogeneità e pleiotropia. La responsabilità geneticamente proxy alla SM era associata a probabilità più elevate di leucemia (sottotipo non specificato) (odds ratio [OR] 1,311, intervallo di confidenza [IC] 95% 1,002-1,716, P = 0,048) e linfoma di Hodgkin (HL) (OR 1,224, IC 95% 1,052-1,425, P = 0,009), senza evidenza di altri sottotipi di leucemia, linfoma o neoplasmia cellulare (tutti P > 0,05). I test non hanno rilevato eterogeneità sostanziale o pleiotropia direzionale per le analisi leucemia (sottotipo non specificato) o HL. Questi risultati forniscono evidenze genetiche coerenti con un rischio elevato di alcuni sottotipi di HM tra individui con maggiore responsabilità genetica alla SM; tuttavia, i segnali devono essere interpretati con cautela e validati in dataset più ampi, multi-ascendenza, e con ulteriori quadri causali.

Introduction

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La sclerosi multipla (SM) è un disturbo autoimmune cronico del sistema nervoso centrale caratterizzato da mieelinizzazione infiammatoria e da un percorso recidivante-remittente che può portare a disabilità e a un notevole onere sociale efamiliare 1. Le neoplasie ematologiche (HM) comprendono neoplasie eterogenee di origine ematopoietica o linfoide e rappresentano circa il 6,5% di tutti i tumori nelmondo 2. Sebbene le immunoterapie mirate e le immunoterapie abbiano migliorato gli esiti per molti pazienti, la prognosi rimane scarsa per unsottoinsieme 3. La relazione tra SM e HM è stata studiata per decenni con risultatidivergenti 4,5. In uno studio del registro norvegese che ha incluso 6.883 casi di SM e 37.919 controlli abbinati, non è stata osservata alcuna associazione statisticamente significativa tra SM e rischio di cancro ematologico. Analogamente, uno studio danese ha riportato solo un'elevazione marginale statisticamente non significativa dell'incidenza dell'HM tra i pazienti con SM rispetto ai controlli della popolazione. Al contrario, alcuni studi di coorte hanno suggerito rischi più elevati in contesti o sottotipi specifici: uno studio prospettico coreano ha riportato un'incidenza di linfoma 4,52 volte superiore tra individui con SM6, e un'ampia analisi di coorte (29.617 MS contro 296.164 non MS) ha rilevato un rischio complessivo più alto di HM nelgruppo MS 7. Altre indagini, tuttavia, non hanno osservato un aumento dei rischi di linfoma non Hodgkin (NHL) o HL tra i pazienti con MS 8,9 già affermata. Collettivamente, le prove di un'associazione — in particolare a livello di sottotipi HM — rimangono incerte.

La randomizzazione mendeliana (MR) sfrutta le varianti genetiche della linea germinale come proxy per esposizioni modificabili secondo il principio che l'allocazione degli alleli è effettivamente casuale rispetto a molti fattori ambientalidi confusione 10. Utilizzando strumenti genetici fortemente associati a una data esposizione, la RM può rafforzare l'inferenza causale e ridurre il bias dovuto alla confusione o causalitàinversa 11.

Qui applichiamo un quadro di risonanza magnetica bidirezionale a due campioni per valutare potenziali legami causali tra la SM e le principali classi HM - leucemia, linfoma e mieloma multiplo (MM) - da una prospettiva genetica. Dichiarazione di originalità: Per quanto ne sappiamo, questa è la prima MR bidirezionale a esaminare sistematicamente le relazioni MS-HM specifiche per sottotipo, prespecificando parametri operativi (soglie degli strumenti, aggregazione LD, armonizzazione e diagnostica di sensibilità) per consentire la piena riproducibilità.

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Protocol

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Questo studio ha analizzato statistiche de-identificate, a livello sommario di genoma wide association study (GWAS), che sono pubblicamente disponibili. In conformità con le politiche dei repository e le approvazioni ottenute dagli investigatori originali, non era richiesta alcuna nuova approvazione da parte del comitato di revisione istituzionale né un ulteriore consenso informato individuale per questa analisi secondaria. Tutti i GWAS contributori riportano procedure etiche di approvazione e consenso nelle loro pubblicazioni di origine. Tutte le analisi sono state condotte in conformità con le linee guida istituzionali e la Dichiarazione di Helsinki.

Panoramica e motivazione

Lo studio ha implementato un quadro bidirezionale di randomizzazione mendeliana (MR) su due campioni, limitato alle statistiche riassuntive sull'ascendenza europea, per valutare potenziali relazioni causali tra sclerosi multipla (SM) e neoplasie ematologiche (HM). Il progetto aderisce alle tre assunzioni fondamentali della MR: rilevanza dello strumento, indipendenza dai confondenti e restrizione di esclusione. Il flusso di lavoro include quindi (i) accesso e cura del dataset, (ii) selezione degli strumenti con rilevanza genomica a livello genomico con aggregamento di disequilibrio di collegamento (LD), (iii) screening di confondenti tramite PhenoScanner, (iv) armonizzazione allerica con trattamento esplicito di varianti palindromique, (v) valutazione della direzionalità tramite il test di Steiger¹², (vi) stima primaria della risonanza magnetica con metodi complementari, (vii) un set completo di diagnostiche di sensibilità e (viii) generazione standardizzata di figure e tabelle sotto Controllo con test multipli. Ciascuno di questi passaggi è descritto in dettaglio nelle successive sottosezioni del protocollo, e una panoramica della pipeline è presentata nella Figura 1.

Materiali, software e RRID

Le analisi sono state condotte nella versione R 4.3.1 (RRID:SCR_001905) utilizzando RStudio/Posit 2023.12+ (RRID:SCR_000432). L'aggregazione LD, quando eseguita localmente, utilizzava PLINK v1.9 (build 2.3; RRID:SCR_001757)13. La stima e l'estrazione dei dati per RM utilizzavano il pacchetto R TwoSampleMR v0.5.7 10; le ricerche degli strumenti per potenziali confondenti utilizzavano phenoscanner v1.0; rilevamento e correzione degli outlier utilizzava MRPRESSO v1.0. Le versioni esatte vengono riportate per i pacchetti senza RRID.

Fonti dati e accesso

Le statistiche riassuntive sulla SM sono state ottenute dalla meta-analisi del Consorzio Internazionale di Genetica della Sclerosi Multipla, che comprende 47.429 casi di SM e 68.374 controlli con un controllo qualità armonizzato su 15 coorti. Le statistiche riassuntive HM sono state ottenute da FinnGen (complessivo n = 218.792; >16 milioni di varianti) e includevano linfoma di Hodgkin (HL), linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma follicolare (FL), linfomi maturi a cellule T/NK (MTNKL), altri linfomi non Hodgkin (NHL) o non specificati, leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia di tipo cellulare non specificato e neoplasie multiple di mieloma/plasmocellule 14. I dataset sono stati consultati tramite il portale IEU OpenGWAS utilizzando identificatori di accessionedocumentati 15. Tutte le analisi di questo studio si sono quindi basate esclusivamente su questi dataset GWAS a livello riassuntivo pubblicamente disponibili; Non sono stati utilizzati o generati dati interni di coorte istituzionale o individuali dei pazienti. Poiché non abbiamo identificato ulteriori GWAS con definizioni armonizzate di sottotipi di SM e malignità ematologica che permettessero una replica completa della pipeline, non è stata effettuata una validazione esterna indipendente utilizzando un dataset separato ed è riconosciuta come una limitazione. Il protocollo è scritto in modo da poter essere riapplicato direttamente ai futuri dataset GWAS per una validazione indipendente.

Selezione degli strumenti e aggregazione LD

Per ogni esposizione, polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) sono stati selezionati con significatività genomica (P < 5 × 10-8) utilizzando la funzione extract_instruments in TwoSampleMR applicata ai dataset OpenGWAS. Per garantire l'indipendenza dallo strumento, il clustering LD è stato poi eseguito contro un pannello di riferimento di ascendenza europea utilizzando le utility interne di aggregazione di TwoSampleMR o localmente con PLINK, con una soglia r² di 0,001 e una finestra fisica di 10.000 kilobase. Quando veniva usato PLINK, i parametri della riga di comando venivano impostati su una soglia di significatività primaria di 5 × 10-8, r² = 0,001 e una finestra di 10 Mb in modo che gli strumenti raggruppati corrispondessero esattamente a questi criteri. La potenza dello strumento è stata valutata utilizzando la statistica F derivata dalla stima dell'effetto dell'esposizione e dal suo errore standard (F ≈ β²/SE²); le varianti con F < 10 furono escluse dai set finali di strumenti, e gli SNP rimanenti furono portati avanti allo screening PhenoScanner.

Screening per confondenti con PhenoScanner

Per minimizzare la pleiotropia orizzontale attraverso fattori di rischio noti, ogni strumento candidato è stato interrogato nel PhenoScanner V2 del catalogo GWAS utilizzando il pacchetto fenoscanner R (v1.0)16,17. Per ogni SNP, abbiamo richiesto tutte le associazioni segnalate a P < 1 × 10⁻5 e abbiamo ispezionato manualmente i tratti restituiti. Le associazioni che indicano legami con fattori di rischio ematologici per la malignità - come l'esposizione al fumo o caratteristiche di adiposità/antropometrie (ad esempio, indice di massa corporea, circonferenza della vita e misure di grasso corporeo) - o associazioni dirette con fenotipi ematologici di neoplasie hanno portato all'esclusione del corrispondente SNP dal setdi strumenti 18. Le categorie di tratti considerate esclusive si basavano su evidenze precedenti che collegavano obesità e fumo a leucemia, linfoma o rischiodi mieloma 18,19,20. Le query utilizzavano ampie radici di parole chiave (ad esempio, fumo, sigaretta, BMI, obesità, vita, adipositità, malignità ematologica, linfoma, leucemia, mieloma). Tutte le rimozioni venivano documentate in un foglio di calcolo di tracciamento insieme al tratto PhenoScanner che attivava l'esclusione, e le liste degli strumenti pulite venivano poi passate al passaggio di armonizzazione.

Armonizzazione e gestione palindromica

Gli alleli di effetto per ciascun SNP sono stati armonizzati tra i dataset di esposizione e di esame utilizzando la funzione harmonise_data nel pacchetto TwoSampleMR (v0.5.7, R). Abbiamo allineato tutti gli alleli di risultato all'allele dell'effetto dell'esposizione in modo che i coefficienti beta positivi corrispondessero sempre allo stesso allele in entrambi i dataset. Le varianti palindromiche (A/T o C/G) con frequenze intermedie effetto-allele (0,42-0,58) nel pannello di riferimento OpenGWAS sono state trattate come ambisce sul filamento e rimosse automaticamente impostando l'azione di armonizzazione per eliminare SNP ambigui. Gli SNP palindromici con frequenze effetto-allele al di fuori di questo intervallo sono stati mantenuti e allineati utilizzando le frequenze allele riportate. Poiché la disponibilità degli alleli e lo stato palindromico differivano leggermente tra gli esiti FinnGen, l'armonizzazione veniva eseguita separatamente per ciascun fenotipo HM, e il numero finale di strumenti inseriti in ciascuna analisi specifica veniva estratto dagli oggetti R armonizzati e riportato nelle tabelle.

Valutazione della direzionalità (filtraggio di Steiger)

La direzionalità è stata valutata utilizzando l'approccio Steiger implementato nella funzione steiger_filtering di TwoSampleMR. Per ogni SNP, la funzione calcolò innanzitutto la varianza spiegata (R²) nell'esposizione e nell'esito dal coefficiente beta GWAS, dall'errore standard e dalla dimensione del campione. Lo studio ha quindi rimosso strumenti per cui R² era maggiore nell'esito rispetto all'esposizione, indicando una possibile direzione inversa dell'effetto. Il filtraggio Steiger è stato applicato separatamente per ciascun dataset di esito e gli strumenti rimanenti (righe con steiger_dir == TRUE) sono stati salvati e utilizzati nelle successive analisi RM. I conteggi degli strumenti post-Steiger sono stati registrati per ciascun esito e sono riportati insieme alle stime MR.

Stima primaria della RM e controllo con test multipli

Le stime causali primarie sono state ottenute con la RM ponderata per varianza inversa (IVW) sotto un modello a effetti fissi utilizzando la funzione mr in TwoSampleMR, con metodi specificati come "mr_ivw", "mr_egger_regression" e "mr_weighted_median". Per ogni risultato HM, strumenti armonizzati e filtrati da Steiger sono stati passati alla mr, e i log odds ratio e gli errori standard sono stati estratti ed esponenziati per ottenere odds ratios (OR) con intervalli di confidenza (IC) del 95% per i trattibinari 21. Per esaminare la robustezza rispetto a lievi violazioni dell'assunzione di assenza di pleiotropia, abbiamo inoltre applicato gli stimatori di regressione Weighted Median eMR-Egger 22,23, implementati nello stesso pacchetto. Quando il test Q di Cochran (da mr_heterogeneity) ha indicato un'eterogeneità sostanziale (P < 0,05), lo studio ha anche adottato modelli IVW a effetti casuali moltiplicativi e ha riportato sia risultati a effetti fissi che casuali. L'errore familiare tra i nove esiti della HM è stato controllato tramite correzione di Bonferroni con α = 0,05/9 = 5,56 × 10-3; le associazioni con valori di P inferiori a questa soglia sono state considerate statisticamente significative, mentre quelle con 0,0056 ≤ P < 0,05 sono state interpretate come suggestive e descritte con cautela.

Diagnostica della sensibilità: eterogeneità, pleiotropia e valori anomali

La statistica Q di Cochran è stata utilizzata per valutare l'eterogeneità tra gli strumenti sia per i modelli IVW che MR-Egger, implementata tramite la funzione mr_heterogeneity in TwoSampleMR. La pleiotropia orizzontale direzionale è stata valutata utilizzando il test di intercettazione MR-Egger (mr_pleiotropy_test) e il test globale nel pacchettoMR-PRESSO 24. MR-PRESSO24 è stato eseguito con le impostazioni raccomandate in R (NbDistribution ≥ 5.000, SignifThreshold = 0,05) per rilevare outlier influenti e quantificare la distorsione potenziale confrontando le stime IVW prima e dopo la rimozione degli outlier25. Sono state effettuate analisi lascia-uno (mr_leaveoneout) per ogni coppia esposizione-esito per determinare se un singolo SNP influenzasse in modo sproporzionato la stima complessiva. Per trasparenza e riproducibilità, tutti gli output diagnostici venivano esportati da R e riportati insieme ai corrispondenti conteggi degli strumenti dopo armonizzazione, filtraggio Steiger e rimozione degli outlier MR-PRESSO.

Forza degli strumenti e valutazione NOME

La potenza dello strumento per MR-Egger è stata quantificata utilizzando la statistica I2GX, calcolata come 1 meno la media degli errori quadratici standard delle associazioni SNP-esposizione diviso per la loro varianza tra gli strumenti26. Valori più vicini a 1 indicano una migliore conformità all'assunzione No Measurement Error (NOME); valori più bassi suggeriscono una possibile diluizione di regressione e un'interpretazione cauta e prompta dei risultati di MR-Egger. I2GX sono stati calcolati e riportati per ogni analisi specifica per l'esito.

Randomizzazione mendeliana inversa

L'intera pipeline veniva ripetuta nella direzione opposta trattando ogni sottotipo HM come l'esposizione e MS come risultato. Quando strumenti significativi a livello genomico erano insufficienti per una data esposizione alla HM, veniva consentita una soglia di selezione rilassata di P < 5 × 10-6 , mantenendo gli stessi parametri di aggregazione LD, lo screening PhenoScanner, le procedure di armonizzazione, il filtraggio Steiger e la diagnostica della sensibilità. Le analisi che utilizzavano soglie rilassate erano chiaramente indicate nelle relative tabelle e nelle legende delle figure.

Visualizzazione ed esportazione delle figure

Sono stati generati grafici scatter, forest, funnel e leave-one-out con legende posizionate sotto i pannelli e dimensioni dei font regolate per garantire che le etichette non oscurassero i dati tracciati. I limiti degli assi sono stati standardizzati su risultati comparabili per facilitare il confronto visivo. Le figure venivano esportate a un minimo di 300 dpi in formati lossless come TIFF o PNG. Tutti i valori numerici tracciati sono stati confrontati con le stime riportate per garantire la coerenza tra testo, tabelle e figure.

Riproducibilità e condivisione dei dati

I seed casuali venivano fissati dove applicabile, venivano registrate versioni software e gli script di analisi insieme agli oggetti intermedi venivano archiviati per permettere la riesecuzione di tutti i passaggi. Identificatori di accessione al dataset e definizioni di fenotipi sono stati documentati, e le liste degli strumenti in ogni fase di filtraggio - post-aggregazione, post-armonizzazione, post-filtro Steiger e post-MR-PRESSO sono state preparate per il caricamento come file di fogli di calcolo in conformità con le linee guida della rivista.

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Results

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Selezione delle varianti strumentali

Utilizzando una soglia di significatività genomica di P < 5×10⁻8, sono stati inizialmente prelevati 22.466 SNP per la SM. Dopo l'aggregazione LD nel PLINK (r² < 0,001, finestra 10.000 kb), 72 SNP rimasero come strumenti, ciascuno con F > 10 (intervallo 30-1.044). Per minimizzare la pleiotropia attraverso vie di rischio note, sono stati rimossi 11 SNP associati a potenziali confondenti HM (ad esempio, indice di massa corp...

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Discussion

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Questo studio di randomizzazione mendeliana (RM) su due campioni in una popolazione di ascendenza europea fornisce evidenze genetiche coerenti con un rischio più alto di linfoma di Hodgkin (HL) e leucemia di tipo cellulare non specificato tra individui con maggiore vulnerabilità genetica alla sclerosi multipla (SM), senza però mostrare associazioni convincenti con altri sottotipi di leucemia, sottotipi di linfoma non Hodgkin (NHL) o neoplasie di mieloma multiplo/cellule...

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Disclosures

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Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

Acknowledgements

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Ringraziamo i partecipanti e i ricercatori dello studio FinnGen e del progetto IEU OpenGWAS, così come gli autori del GWAS originale, per aver reso pubblici le statistiche sintesistiche.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Correzione di Bonferroni (α = 0,0056)Riferimento del metodo statistico BC-0056Metodo di correzione con test multipli per controllare il tasso di falsi positivi
La statistica Q di CochranCochran, 1954 Q-001 (https://www.jstor.org/stable/2334368)Utilizzato per valutare l'eterogeneità tra strumenti di risonanza magnetica
F-statisticaDocumentazione TwoSampleMR  F-049 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR/vignettes/perform_mr.html)Metrica per valutare la resistenza degli strumenti nella risonanza magnetica
Statistiche Riassuntive HM (GWAS)FinnGen https://www.finngen.fi/enDati genomici per le neoplasie ematologiche (n = 218.792), inclusi linfoma di Hodgkin (HL), linfoma non-Hodgkin (NHL), leucemia, ecc.
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Parametri di aggregazione LDPLINK https://www.cog-genomics.org/plink/1.9Parametri per l'aggregazione del LD per garantire l'indipendenza degli strumenti genetici
MR-PRESSO v1.0MR-PRESSO 1445 (https://github.com/rondolab/MR-PRESSO)Software per l'eterogeneità e il rilevamento e la correzione degli outlier
Statistiche Riassuntive MS (GWAS)Consorzio Internazionale di Genetica della SM  https://imsgc.netDati genomici per la sclerosi multipla (SM) (n = 115.803), da coorte europea
PhenoScanner V2PhenoScanner 1550 (http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk)Database per selezionare strumenti genetici per associazioni con confondenti noti (ad esempio, fumo, BMI)
PLINK v1.9PLINK SCR_001757 (https://www.cog-genomics.org/plink/1.9)Software per l'analisi di associazioni a livello genomico e l'aggregazione di disequilibrio di collegamento (LD)
R versione 4.3.1Fondazione RSCR_001905 (https://www.r-project.org)Software di calcolo statistico open source
Steiger TestMetodologia TwoSampleMR & nbsp;STG-001 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR)Test statistico per la direzionalità nella randomizzazione mendeliana
TwoSampleMR v0.5.7RStudio / CRAN 1134 (https://cran.r-project.org/package=TwoSampleMR)Pacchetto R per l'analisi di randomizzazione mendeliana (MR) a due campioni
Mediana ponderata e MR-EggerMetodi di MendelianRandomizationWM-026 (https://cran.r-project.org/package=MendelianRandomization)Stimatori alternativi per l'analisi di sensibilità nella RM

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