Articolo di ricerca

Estrazione nel cancro endometriale basata sul database TCGA e costruzione di modelli prognostici

DOI:

10.3791/69650

⸱

16 gennaio 2026

 ,  ,  , 
1Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, 2Department of Gynecology, First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, 3Department of Gynecology, Harbin Medical University Affiliated Cancer Hospital, 4Hysteroscopy Room of the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, 5Institute of Traditional Chinese Medicine, Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine

In questo articolo

Sommario

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Questo protocollo delinea un approccio computazionale per identificare geni associati al metabolismo della nicotinamide nel cancro all'endometrio, utilizzando dataset TCGA e GEO. Per facilitare la scoperta di biomarcatori e migliorare la stima del rischio nel carcinoma endometriale del corpo uterino, questa ricerca descrive l'analisi di espressione distinta, il potenziamento delle vie, la progettazione prognostica del modello e le procedure di valutazione.

Abstract

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Il cancro dell'endometrio (EC) è tra i tumori ginecologici meno diffusi a livello mondiale, con un'incidenza crescente dovuta all'invecchiamento e all'obesità. La metastasi dei linfonodi rimane comune nel carcinoma endometriale del corpo uterino (UCEC), rendendo necessari nuovi biomarcatori prognostici per guidare il trattamento. In questa ricerca, sono state analizzate le informazioni UCEC dal Cancer Genome Atlas (TCGA) e i risultati sono stati validati utilizzando il Gene Expression Omnibus (GEO). Sono stati identificati diciotto fattori genetici espressi differenzialmente associati al metabolismo della nicotinamide (NMRDEG). L'Analisi di Arricchimento del Set Genico (GSEA) ha indicato il loro ruolo nello stress ossidativo, nell'ipossia, nella glicolisi e nei processi di apoptosi. La regressione di Cox univariata ha identificato sei geni chiave (AURKA, CDKN3, FOXM1, CDKN2A, TK1 e CDK1), utilizzati per sviluppare un quadro di previsione del rischio. L'analisi dell'interazione proteina-proteina (PPI) ha scoperto altri geni hub come CDK2, CCNA2, TP53 e FOXM1. I sei geni chiave hanno mostrato un forte valore prognostico, e il modello di rischio dello studio potrebbe guidare le decisioni cliniche. Il metabolismo della nicotinamide è stato riscontrato in modo significativo collegato alla progressione della CE. Questo studio offre nuove percezioni sul ruolo del metabolismo della nicotinamide nella CE e suggerisce possibili percorsi di avanzamento nei trattamenti.

Introduzione

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Il cancro dell'endometrio (CE) è comune nelle pazientifemminili 1. La CE può essere classificata in tipo ormonale dipendente e tipo2 indipendente dagli ormoni. Nel 2020, gli aggiornamenti delle linee guida per la gestione dei pazienti EC includevano la rilevazione dei marcatori molecolari e la tipizzazione molecolare, influenzando in modo significativo il trattamento adiuvante postoperatorio e la prognosi clinica per EC3. La patogenesi della CE è multifaccettata, coinvolgendo mutazioni o perdita di diversi oncogeni e/o geni soppressori tumorali, insieme ad anomalie in molteplici vie di segnalazione che possono influenzare la progressione e l'esito della malattia. La ricerca di nuovi biomarcatori e l'identificazione di bersagli terapeutici efficaci sono fondamentali. Questa ricerca mira ad approfondire la comprensione della patogenesi della CE e dei potenziali biomarcatori prognostici, stabilendo una base per la diagnosi precoce e la terapia mirata.

La niacinamide somiglia alla niacina e gioca un ruolo nell'assorbimento dei grassi e nella scomposizione del glicogeno. È essenziale per il corpo umano come componente coenzimatico importante. Il metabolismo della nicotinamide comprende i processi attraverso i quali il corpo umano assorbe, trasforma e utilizza la nicotinamide.

Il metabolismo della niacinamide inizia con l'assorbimento. Può essere acquisita tramite l'assunzione di cibo o la conversione di amminoacidi all'interno del corpo ed è assorbita dalle cellule epiteliali della mucosa intestinale. Successivamente si trasforma nelle sue forme più complesse, cruciali in molti processi biochimici. Inoltre, la nicotinamide è convertibile in altri composti, incluso il metabolito 1-metilnicotinamide tramite nicotinamide adenina dinucleotide metiltransferasi (NMT). Queste trasformazioni possono influenzare l'insorgenza e la progressione di varie malattie metaboliche. Come riportato, l'integrazione con Niacinamide ha vari effetti benefici, tra cui la prevenzione e il trattamento deitumori 4. Studi recenti hanno confermato che potrebbe ridurre il livello di fosforilazione della STAT3Y705 nelle cellule del cancropolmonare 5. Uno studio ha rilevato che l'uso solo di Niacinamide potrebbe inibire tumori invasivi della membrana non melanoma in pazientiad alto rischio 6. Kourtzidis et al.7 hanno scoperto che l'integrazione con Niacinamide può inibire l'aumento di peso nei ratti, aumentare l'attività della transchetolasi (TK) e della Na+- K+- ATPasi dei globuli rossi, e influenzare il metabolismo energetico nel corpo. Uno studio precedente ha riconosciuto la nicotinamide N-metiltransferasi (NNMT), una metiltransferasi, come un problema importante nell'attività dei fibroblasti associatial cancro 8. Inoltre, è stato dimostrato che la nicotinamide fosforibosil transferasi contribuisce alla resistenza al venetoclax nei compartimenti del fusto della leucemia mieloide criticarecidiva. Pertanto, l'obiettivo era identificare in modo completo i geni legati al metabolismo NAD+ (NMRG) collegati al rischio di EC.

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Protocollo

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Questo studio ha utilizzato dati clinici e trascrittomici pubblicamente deidentificati provenienti dal The Cancer Genome Atlas e dal Gene Expression Omnibus. Tutti gli studi contributori avevano ricevuto una precedente approvazione del comitato di revisione istituzionale e un consenso informato. Poiché è stata effettuata solo un'analisi secondaria dei dati anonimizzati, non è stata richiesta un'ulteriore approvazione etica. I database e i software utilizzati sono elencati nella Tabella dei Materiali.

1. Download dei dati

La ricerca ha utilizzato il dataset EC (TCGA-Uterine Corpus Endometrial Carcinoma (TCGA-UCEC))10, che comprende 589 campioni, inclusi 554 campioni di tessuto tumorale di pazienti UCEC (gruppo UCEC) e dati di sequenziamento da 35 tessuti normali adiacenti (gruppo normale). Il database UCSC Xena è stato utilizzato per recuperare i relativi daticlinici 11, escludendo quelli privi di informazioni cliniche complete. Alla fine, erano disponibili 577 campioni con dati clinici per l'analisi. Informazioni dettagliate di base sono fornite nella Tabella 1.

Ulteriori dataset relativi a EC, GSE115810 e GSE6367812 sono stati scaricati utilizzando il pacchettoGEOquery 13. Il dataset GSE115810 e GSE63678 sono stati uniti per creare i Dataset Combinati per ulteriori analisi (Tabella 2).

I geni legati al metabolismo NAD+ (NMRG) sono situati dopo il GeneCardrecord14 e la letteraturarilevante 15. Utilizzando "metabolismo della niacinamide" come termine di ricerca in GeneCards, sono stati identificati 345 NMRG con punteggi di rilevanza superiori a 4. Combinando e rimuovendo duplicati dai 42 NMRG presenti in letteratura, si è totalizzato 371 NMRG (Tabella Supplementare 1). I dati clinici sono stati acquisiti come file fenotipici tsv; i dati venivano scaricati in formato HTSeq-FPKM. I campioni esclusi avevano più del 20% dei dati clinici mancanti. FPKM è stato trasformatologaritmicamente 2 e convertito in TPM (trascrizioni per milione). Gli ID delle sonde sono stati mappati a simboli genici per i dataset GEO e le sonde duplicate sono state mediate.

2. Geni differenzialmente espressi del metabolismo della nicotinamide

La ricerca è iniziata applicando il set Rsva16 per eliminare i beni di set dopo i dataset GSE115810 e GSE63678, ottenendo un dataset comune contenente 31 campioni EC (UCEC) e 8 campioni normali adiacenti. Successivamente, l'utilizzo del set limma17 per condurre l'esame dell'espressione genica di discrepanza sul dataset TCGA-UCEC.

L'intersezione dei DEG dall'analisi TCGA-UCEC con 337 NMRG per individuare i DEG collegati al metabolismo della nicotinamide. Questo ha prodotto un elenco di geni differenzialmente espressi (NMRDEG) legati al metabolismo della niacinamide, che sono stati illustrati da un'illustrazione di Venn. I risultati dell'esame di apparenza delle discrepanti sono stati illustrati dal pacchetto ggplot2 R18, mentre una mappa termica degli NMRDEG è stata generata utilizzando il set pheatmap19. La varianza tra dataset viene eliminata tramite correzione batch usando ComBat (Bayes empirica). Il modello lineare di Bayes empirico limma è stato impiegato nell'analisi DEG. Soglie di espressione differenziali applicate esplicitamente:

|log2FC| ≥ 1

FDR meno di 0,05.

La lista NMRG si intersecava solo con i DEG che soddisfavano entrambi i requisiti. Grafici di vulcani e heatmap realizzati con ggplot2 e pheatmap.

3. Funzione NMRDEG (GO), esame di potenziamento del percorso (KEGG)

Le analisi di miglioramentoGO 20 e KEGG21sono state completate dal set clusterProfiler 22. Per entrambe le analisi, sono state riconosciute soglie di significatività a p. adeguamento< 0,05 e FDR (valore q) < 0,25. La ricerca ha inoltre integrato i valori logFC nell'analisi di arricchimento, rappresentando i risultati in diagrammi circolari e a corde. Soglie per la significanza dell'arricchimento: valore p aggiustato < 0,05 FDR < 0,25 (valore q). Il Cluster Profiler è stato utilizzato per gli studi GO e KEGG. La direzionalità genica viene mostrata usando grafici di corde e cerchi che incorporano dati di variazionelogaritmica a 2 volte.

4. Analisi dell'arricchimento degli insiemi genici (GSEA)

Il tipo di insiemi di fattori ereditari che hanno contribuito maggiormente al fenotipo può essere identificato utilizzando GSEA23. Per questa analisi, il dataset TCGA-UCEC è stato classificato in base ai valori logFC e un esame di miglioramento è stato condotto utilizzando il pacchetto clusterProfiler . Le restrizioni chiave includevano un valore seed del 2022 e 10.000 permutazioni. Il set genetico MSigDB "c2.all.v2022.1.Hs.symbols.gmt" è statoimpiegato 24. Le vie più arrichite, inclusi i geni indotti dall'ipossia di Manalo, la senescenza indotta dallo stress ossidativo, la glicolisi e le vie dell'apoptosi, sono state visualizzate utilizzando un grafico di montagna. Prima di GSEA, i geni erano ordinati per log2 volte variazione. 10.000 permutazioni sono state utilizzate nell'analisi.c2.all.v2022.1.Hs.symbols.gmt è la collezione MSigDB utilizzata. Per la riproducibilità, è stato utilizzato un seme casuale fisso (2022). I percorsi significativi erano quelli con p < 0,05 e q < 0,25.

5. Costruzione del modello Cox ed esame prognoso correlato

Per determinare il valore predittivo dei geni differenzialmente espressi (NMRDEG) legati al metabolismo della nicotinamide nel carcinoma endometriale (UCEC), i ricercatori hanno utilizzato l'analisi di regressione di Cox univariata per classificare prima i fattori ereditari dei candidati; coloro con una proporzione di pericolo (HR) > 1 e un valore p < 0,1 sono stati ritenuti adeguati al quadro multivariato dei rischi relativi di Cox.

Criteri per la selezione univariata di Cox: p < 0,10 e HR > 1. Valori di espressionenormalizzati a 2 TPM sono stati impiegati nel modello Cox multivariato. Una combinazione lineare di coefficienti di Cox × espressione genica viene utilizzata per determinare il punteggio di rischio. Probabilità OS a 1, 3 e 5 anni sono state impiegate nella calibrazione dei nomogrammi. I valori AUC su 1, 3 e 5 anni sono stati impiegati nelle ROC dipendenti dal tempo. L'approccio surv_cutpoint max-statistic è stato utilizzato per trovare i valori di soglia di sopravvivenza. Sia le analisi KM che quelle ROC utilizzavano le stesse soglie.

È stato costruito un nomogramma dal modello multivariato di Cox per valutarne l'accuratezza o la capacità predittiva e per calcolare le probabilità di esistenza totale di 1, 3 e 5 anni. Vengono impiegati archi di standardizzazione per valutare la stabilità tra le prospettive previste e i risultati reali, e l'analisi della curva di decisione (DCA) è stata utilizzata per misurare l'efficacia medica dellastruttura 25.

I livelli di espressione dell'mRNA sono stati determinati come valori normalizzati di record per milione (TPM) trasformati log₂ tramite il pacchetto DESeq2. I TPM tenevano conto della complessità del sequenziamento e della misurazione genica per fornire stime robuste e non distorte dei livelli di espressione tra i campioni.

Utilizzando i coefficienti del modello Cox multivariato, la valutazione prognostica del rischio di ogni paziente è stata determinata come segue:

riskScore = Coefficiente Σi (genei) *Espressione di mRNA (genei) (1)

Sono stati preparati archi di esistenza Kaplan-Meier (KM) per valutare la resistenza generale di gruppi di rischio alto e basso creati su valutazioni di rischio determinate. Archi di funzionalità funzione del ricevitore (ROC) dipendenti dal tempo sono stati prodotti nella valutazione della routine dei framework nei periodi di 1, 3 e 5anni 26,27.

Per categorizzare l'espressione genica in raccolte ad alta e bassa espressione per la stratificazione della sopravvivenza, si utilizza l'utilizzo del ruolo di punto surv_cut dopo il pacchetto R di survminer. Questa funzione determina il valore di taglio massimo massimizzando la statistica log-rank standardizzata, fornendo un punto di soglia non imparziale e statisticamente ottimale.

I valori di soglia ottenuti per ciascun gene prognostico sono indicati nelle curve ROC come linee tratteggiate. La ricerca applicava le stesse soglie per tutte le analisi di sopravvivenza e ROC.

TCGA RNA-seq è stato scaricato in formato HTSeq-FPKM; i dati clinici venivano importati come file fenotipici TSV; FPKM fu convertito in TPM e trasformato log₂; I dataset GEO sono stati mappati dagli ID delle sonde ai simboli genici utilizzando annotazioni di piattaforma; le sonde duplicate venivano mediate per un singolo valore genico; Sono stati esclusi campioni con oltre il 20% di informazioni cliniche mancanti; ComBat (Bayes empirico) è stato utilizzato per la correzione batch dei dataset GSE; Venivano utilizzati PCA e boxplot per verificare che la correzione batch fosse stata efficace. normalizzazione TPM utilizzando tecniche standard di trasformazione delle espressioni; correzione batch usando ComBat con origine del dataset come variabile batch; espressione differenziale calcolata utilizzando modellizzazione lineare limma (matrice di progettazione tumorale vs. normale); liste geniche classificate generate dalle modifiche log₂ fold per input GSEA; e regressioni di Cox univariate e multivariate effettuate utilizzando strumenti di analisi della sopravvivenza

6. Analisi della variazione degli insiemi genici (GSVA)

Il GSVA28 è stato utilizzato per misurare il miglioramento tra i cluster. Nel dataset TCGA-UCEC, sono stati arricchiti 50 percorsi distintivi, di cui 41 che mostrano importanti alterazioni tra gli assemblaggi binari. Il GSVA è stato utilizzato con set di geni distintivi per ottenere l'attività delle vie per campione; I dati di interazione proteica STRING sono stati importati in Cytoscape; l'algoritmo MCC veniva utilizzato per identificare i geni hub; i punteggi di rischio venivano calcolati come la somma dei valori di espressione genica moltiplicata per i loro coefficienti di Cox; Le curve ROC dipendenti dal tempo venivano generate utilizzando routine ROC a tempo di sopravvivenza. Per ogni campione, la GSVA calcolò i punteggi di arricchimento a livello di percorso. Il test Wilcoxon della somma dei rangi viene utilizzato per valutare le differenze nell'attività dei percorsi distintivi. Dei cinquanta percorsi di firma, quarantuno erano significativamente diversi (aggiustato p < 0,05).

7. Sistema di interazione proteina-proteina (PPI)

È stato creato un sistema PPI contenente i geni importanti (AURKA, CDKN3, FOXM1, CDKN2A, TK1 e CDK1) utilizzando il fileSTRING 29 e una soglia di valore di comunicazione di 0,70, indicando un'alta confidenza. Questa rete è stata creata utilizzando Cytoscape30, evidenziando interazioni che possono svolgere ruoli cruciali nella patogenesi UCEC. Il metodo31 della Centralità Massima della Clique (MCC) è stato utile per classificare il fattore ereditario creato sui loro punteggi di interazione nella rete. È stata riconosciuta la sequenza proteica superiore 10 con i punteggi di interfaccia più alti, inclusi CDK2, CDK4, CCNA2, CCNB1, CCNE1, CDK1, TP53 e FOXM1. Questi geni sono stati ulteriormente analizzati per il loro coinvolgimento in processi biologici critici. La piattaformaGeneMANIA 32 è stata inoltre utilizzata per prevedere ulteriori interazioni proteiche e fornire un contesto più ampio sui ruoli chiave dei geni nella progressione di UCEC. Soglia per il punteggio di fiducia STRING: >0,70 (alta fiducia). Cytoscape visualizza la rete. La tecnica della Centralità Massima della Clique (MCC) viene utilizzata per classificare i geni hub. La classificazione MCC è stata utilizzata per identificare i geni più interagenti (CDK2, CCNA2, TP53, ecc.). Ulteriori previsioni di interazione vengono effettuate utilizzando GeneMANIA.

8. Roadmap tecnologico

Il flusso di lavoro complessivo e i metodi impiegati in questo studio sono riassunti nella roadmap tecnologica mostrata nella Figura 1. Questa roadmap delinea i passaggi dall'acquisizione dei dataset e l'analisi delle espressioni differenziali alla costruzione di modelli prognostici e analisi di arricchimento.

9. Analisi statistica

L'elaborazione dei dati e la stima statistica venivano effettuate utilizzando il programma R (v4.3.0). Il test Mann-Whitney U o test t per studenti indipendenti veniva utilizzato per confronti tra due gruppi; il test di Kruskal-Wallis è stato impiegato per tre o più assemblaggi. I dati descrittivi sono stati valutati utilizzando il chi-quadrato o il test esatto di Fisher. Inoltre, sono state effettuate analisi della correlazione di Spearman e della sopravvivenza di Kaplan-Meier; P < 0,05 è stato considerato significativo.

Applicazione dei test statistici secondo la distribuzione dei dati: dati normali utilizzando il test t dello studente. Test Mann-Whitney U per dati non normali. Kruskal-Wallis testano per più di tre gruppi. Fisher esatto e chi-quadrato per i dati categorici. La significatività statistica è definita come p < 0,05.

L'affidabilità dei dati è mantenuta dai checkpoint di pretrattamento, dove i boxplot dovrebbero mostrare una varianza di espressione consistente tra i campioni, e i grafici PCA dovrebbero dimostrare l'assenza di cluster specifici per batch dopo l'aggiustamento ComBat. Mappe di calore che dimostrano il raggruppamento tumorale normale e i grafici vulcanici che illustrano chiaramente la regolazione genica a rialzo e verso il basso sono necessari per la validazione del DEG. Per il modello di Cox di proiezione, i grafici di calibrazione dovrebbero corrispondere a quelli previsti e alla sopravvivenza reale, i valori ROC AUC dovrebbero essere maggiori di 0,65 e gli archi KM devono mostrare una differenza sostanziale di sopravvivenza. Le diverse attività di rotta tra gruppi di rischio dovrebbero essere mostrate tramite analisi GSVA, in linea con meccanismi consolidati come l'espansione o le rotte cellulari. Per verificare la resilienza della rete, i nodi altamente accoppiati nella rete PPI devono apparire centralmente, e i geni hub determinati dal MCC devono corrispondere ai regolatori fisiologicamente significativi.

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Risultati

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Fusione della correzione del dataset GEO

La ricerca ha utilizzato il set SVA R per ottenere la precisione per i possessi batch nei dataset combinati GSE115810 e GSE63678, produendo un dataset unificato chiamato Combined-Datasets. I risultati dell'eliminazione dei risultati di gruppo sono stati verificati utilizzando diagrammi di distribuzione (Figura 2A,B) e grafici PCA (Figura 2C,D),...

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Discussione

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Il ruolo del metabolismo energetico nel microambiente delle cellule tumorali ha attirato notevole attenzione recentemente. Le ricerche hanno dimostrato che i geni coinvolti nel metabolismo della nicotinamide sono strettamente legati alla progressione di varie neoplasie maligne. Una volta assorbita dall'organismo, la nicotinamide viene convertita in NAD e NADP, entrambi fondamentali in numerosi processi legati al cancro. Di conseguenza, il metabolismo del NAD sta emergendo come un obietti...

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Dichiarazioni

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Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Ringraziamenti

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Non applicabile.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Pacchetto clusterProfilerBioconduttorev4.8.0Analisi dell'arricchimento GO e KEGG
CytoscapeConsorzio Cytoscapev3.9.1Visualizzazione della rete PPI
Pacchetto DESeq2Bioconduttorev1.40.0Normalizzazione e analisi dell'espressione
Database GeneCardsGeneCards SuiteN/AFonte dei geni correlati al metabolismo della nicotinamide
Piattaforma GeneMANIAgenemania.orgN/AFunzione genica e previsione dell'interazione
Dataset GEO (GSE115810, GSE63678)Omnibus sull'Espressione Genica (GEO)N/ADataset pubblici sull'espressione genica per EC
Pacchetto ggplot2CRANv3.4.2Visualizzazione dei dati
Pacchetto LimmaBioconduttorev3.54.0 (esempio)Analisi differenziale dell'espressione
Pacchetto pheatmapCRANv1.0.12Grafico della mappa termica
Software R (v4.3.0)R Foundation for Statistical ComputingVersione 4.3.0Piattaforma di analisi dei dati
Database STRINGCORDA (string-db.org)v11.5Analisi dell'interazione proteina-proteina
pacchetto survminerCRANv0.4.9Analisi della sopravvivenza
Pacchetto SVABioconduttorev3.46.0Rimozione dell'effetto batch
Dataset TCGA-UCECL'Atlante del Genoma del Cancro (TCGA)N/ATrascrivoma e dati clinici dei pazienti UCEC
UCSC XenaUniversità della California, Santa CruzN/APiattaforma per il download di dati clinici/genomici

Riferimenti

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