Articolo di revisione
Questo articolo esamina sistematicamente le proprietà chimiche del Salidroside (Sal), i suoi effetti farmacologici sui bersagli cellulari e sulle vie di segnalazione. Il Sal esercita attività contro l'invecchiamento e i tumori, incluso l'adenocarcinoma dottale pancreatico, altamente maligno, attenuando gli eventi di stress ossidativo.
Il Salidroside (Sal) è il principale componente attivo del genere Rhodiola , che viene solitamente trasformato in preziose erbe medicinali e alimenti funzionali. Il Sal è emerso come un punto focale nelle terapie contro l'invecchiamento e il cancro, incluso l'adenocarcinoma dottale pancreatico, altamente maligno, grazie alle sue attività biologiche multibersaglio. Questa revisione riassume sistematicamente le proprietà chimiche del Sal, i suoi effetti farmacologici sui bersagli cellulari e sulle vie di segnalazione, e i meccanismi alla base dei suoi effetti anti-invecchiamento e anti-tumori. La struttura molecolare di Sal, caratterizzata da legami glicosidici e gruppi idrossilici, gli conferisce attività antiossidante e la capacità di interagire con molteplici proteine. Riducendo i livelli cellulari delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), Sal modula diversi assi di segnalazione legati al benessere umano, tra cui Nrf2, SIRT1/2, PI3K/AKT, JAK2/STAT3 e altre vie. Di conseguenza, Sal esercita i suoi effetti anti-invecchiamento alleviando lo stress ossidativo, prevenendo la senescenza cellulare e migliorando la funzione cardiovascolare, mentre le sue attività antitumorali sono guidate dall'inibizione della proliferazione/sopravvivenza cellulare, della migrazione/metastasi e dalla modulazione del microambiente/immunità tumorale. Questa revisione potrebbe contribuire a una comprensione più profonda delle attività biologiche di Sal e facilitarne la transizione dalle scoperte di laboratorio alle applicazioni cliniche nell'invecchiamento e nella gestione del cancro.
Il genere Rhodiola (ad esempio, Rhodiola crenulata e Rhodiola rosea) èuna classe di piante relativamente rare e preziose originarie delle regioni ad alta quota di Asia, Europa e Nord America. La Rhodiola cresce sotto la foresta o su pendii erbosi in aree fredde a un'altitudine compresa tra 1800 e 2700 m, distribuita principalmente nell'emisferosettentrionale 1. In Cina, le aree produttive di Rhodiola sono concentrate nell'altopiano Qinghai-Tibet e nelle alte montagne del sud-ovest e nord-ovest, inclusi Tibet, Yunnan, Sichuan, Qinghai, Xinjiang eGansu 2. Tradizionalmente, la radice o gli estratti del genere Rhodiola sono stati impiegati per trattare mal di montagna, affaticamento, mal di testa, isteria, ernie, secrezioni e stasi sanguigna, ecc.3.
Grazie ai benefici per la salute della Rhodiola, queste piante, in particolare le radici, vengono solitamente essiccate e trasformate in preziose erbe medicinali. Oltre al decotti secondo le formule della medicina tradizionale cinese, questa erba può essere consumata anche nella vita quotidiana. I metodi di consumo quotidiano includono preparazione di tè o vino, stufatatura di zuppa, cottura di porridge e miscelazione in polvere in acquabollita.
Negli anni '60 e '70, con lo sviluppo della fitochimica, scienziati sovietici e cinesi iniziarono a studiare sistematicamente la composizione chimica di Rhodiola rosea. I ricercatori hanno isolato un componente con attività fisiologica significativa dalle radici di questa pianta. Questa sostanza è chiamata salidroside (Sal), ed è anche nota come rodioloside o rrodosina, appartenente alla classe dei composti glicosidi fenil-etanolici. Ulteriori studi hanno dimostrato che nella maggior parte dei casi, il Sal, ma non altri composti di R. rosea, può riprodurre gli effetti terapeutici di questa pianta, suggerendo che sia il principale costituenteattivo 3,5. Successivamente, Sal è stato trovato anche in altre specie, tra cui R. crenulate, R. semenovii, R. quadrifida, Artemisia capillaris Thunb., Leonurus japonicus Houtt. e Rehmannia glutinosa Libosch, oltre a prescrizioni di medicina tradizionale cinese come Yinchenhao Tang, Shuanghong Huoxue Capsule e NuodikangCapsule 3. Può essere estratto direttamente da questi impianti utilizzando metodi fisici come l'estrazione assistita da ultrasuoni e l'estrazione da anidride carbonica supercritica (SC-CO 2) 6. Il Sal può anche essere sintetizzato tramite vie biologiche, chimiche ebiocatalitiche 7.
Negli ultimi anni, Sal ha attirato notevole attenzione grazie al suo potenziale nel regolare diversi processi biologici, con effetti dimostrati di resistenza allo stress, modulazione del sistema immunitario, alleviamento della stanchezza, inibizione delle malignità, ecc.8. Queste proprietà farmacologiche posizionano Sal come un punto critico nella ricerca medica moderna, in particolare nelle malattie e neoplasie legate all'invecchiamento. Questa revisione riassume in modo completo i meccanismi degli effetti anti-età e anti-cancro di Sal, coinvolgendo la sua attività antiossidante, i bersagli cellulari e le vie a valle. Questo articolo ha un potenziale significato per comprendere l'attività biologica del Sal e promuovere le sue applicazioni nel benessere umano.
Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.
Proprietà chimiche e obiettivi organismici del Sal legati al benessere umano
La formula chimica del Sal è C14H20O 7, con il nome chimico 2-[4-idrossifenil] etil β-D-glucopiranoside. È altamente solubile (≥ 100 mg/mL) in acqua o metanolo, ma poco solubile (≤ 0,1 mg/mL) nell'etere dietilico, e appare come una polvere cristallina bianca o giallo pallido con eccellente stabilità termica (con un punto di fusione di circa 160 °C)6.
Il Sal contiene molteplici gruppi idrossile (come mostrato nella Figura 1), che permettono a questo fenilpropanoide di interagire e recuperare radicali liberi. Inoltre, Sal esercita i suoi effetti di recupero dei radicali liberi modulando le vie di segnalazione associate alla generazione o eliminazione di specie reattive di ossigeno (ROS)9.
Inoltre, la struttura molecolare di Sal facilita le interazioni con varie proteine cellulari, inducendo una vasta gamma di attività farmacologiche. In particolare, Sal contiene più siti attivi, come gruppi idrossilici, legami glicoidici, ecc. Questi gruppi possono formare legami a idrogeno, interazioni idrofobiche o interazioni elettrostatiche con specifici domini strutturali di diverse proteine (come i centri attivi enzimatici, i siti di legame dei recettori). Ad esempio, la sua porzione glicosidica può legarsi alla superficie proteica tramite legami idrogeno, mentre la struttura dell'anello benzenico può essere incastonata in sacche idrofobe. Utilizzando la tecnologia di risonanza plasmonica superficiale in tempo reale (SPR), Yao et al. hanno dimostrato che Sal si lega direttamente a Nrf2, stabilizzando questo fattore di trascrizione10. Uno studio di Hong et al. ha rivelato che Sal aumenta l'attività ATPasi di HSC70-11. Recentemente è stato riportato che Sal attiva PI3K e AKT, probabilmente attraverso l'interazione fisica con entrambe lechinasi 12. Ciò è coerente con i risultati di aggiustamento molecolare di Zhang et al., che hanno identificato ulteriori potenziali proteine associate al Sal come albumina, IL6, MMP9 e caspasi-3, anche se queste interazioni richiedono una validazionesperimentale 13. Oltre a queste proteine, altri bersagli diretti segnalati di Sal includono il fattore ipossi-indottibile 1α (HIF-1α), il recettore degli idrocarburi arilici (AhR) e il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), come elencato nella Tabella 1. Attraverso queste caratteristiche chimiche e i bersagli cellulari, Sal modula una vasta gamma di vie di segnalazione. Questi percorsi sono elencati nella Tabella 2 e descritti nelle sezioni seguenti.
Regolazione mediata dal Sal delle vie di segnalazione relative alla salute umana
Sal ha mostrato effetti terapeutici per diversi disturbi, inclusi neoplasie maligne, in particolare l'adenocarcinoma dottale pancreatico, noto come il re dei tumori, così come malattie neurodegenerative come la sindrome di Alzheimer. Nello sviluppo e nella progressione di queste malattie, sono coinvolte numerose vie cellulari di segnalazione. Le terapie di Sal sono attribuite alla loro regolazione su questi percorsi, sia attraverso l'interazione diretta con proteine sia tramite la recuperazione dei radicali liberi. In particolare, questi percorsi sono intrecciati e formano una rete complessa. Le vie di segnalazione regolate da Sal sono riassunte di seguito e illustrate nella Figura 1.
Sal riduce direttamente il ROS per regolare le sue vie a valle
Come mostrato nella Figura 1, diversi gruppi idrossile sono contenuti in Sal. Questi gruppi riducenti possono reagire direttamente con le ROS, neutralizzandone efficacemente l'attività e bloccando le reazioni a catenaossidativa 14. A bassi livelli, le ROS funzionano come molecole di segnalazione redox, svolgendo ruoli cruciali nel mantenimento della proliferazione, differenziazione e migrazione cellulare. Tuttavia, una produzione eccessiva di ROS porta a modifiche ossidative e danni a DNA, proteine, lipidi e polisaccaridi, compromettendone le funzioni e favorendo l'insorgenza e la progressione delle malattie15. Gli ROS sono generati principalmente nei mitocondri a causa della perdita di elettroni e della loro interazione con l'ossigeno durante la sintesi dell'ATP. Nelle cellule tumorali, i livelli di ROS sono notevolmente elevati a causa di un consumo incompleto di ossigeno e glucosio, oltre a una glicolisiaccelerata 16.
Diverse proteine, in particolare le chinasi, sono attivate dagli ROS. Diminuendo i livelli ROS, Sal induce l'inattivazione di queste molecole di segnalazione, come il fattore ipossi-indottibile 1α (HIF-1α)17,18,19, la proteina chinasi attivata da AMP (AMPK)20, l'omologo fosfatasi e tensine (PTEN)21, la Srcchinasi 22, la fosfoinositide 3-chinasi (PI3K)23,24 e la proteina da shock termico 70 (HSP70)22. Queste molecole di segnalazione inattivate regolano successivamente gli effettori a valle, inclusi VEGF, AKT e NOX2.
Oltre ai suoi effetti diretti di riduzione ROS, Sal riduce indirettamente ROS modulando gli assi coinvolti nella produzione o nello clearance ROS. Ad esempio, regola le vie SIRT1/PGC-1α, Nrf2/SIRT3, AhR/CYP1A1 e HSP90/SMYD3 25,26,27, che sono discusse più dettagliatamente di seguito.
Sal regola Nrf2 e i suoi geni a valle
Il fattore nucleare eritroide 2-correlato fattore 2 (Nrf2) è un fattore di trascrizione critico che svolge un ruolo fondamentale nelle risposte cellulari allo stress ossidativo e nella difesaantiossidante 28. Aiuta le cellule a contrastare i danni ossidativi causati sia da stress interni che esterni regolando l'espressione di una serie di enzimi antiossidanti edetoxossianti 29.
Uno studio di aggancio molecolare indica che Sal mostra un'elevata affinità di legame per Nrf230. L'interazione fisica tra Sal e Nrf2 è stata confermata tramite risonanza plasmonica superficiale e sazi cellulari di spostamentotermico 10. Questa interazione probabilmente stabilizza Nrf2 riducendo la sua ubiquitinazione e degradazione mediata da Keap1, aumentando così i livelli di proteine Nrf2 e promuovendo la sua traslocazione nel nucleo31. Una volta nel nucleo, Nrf2 si lega a proteine come Maf e Jun formando eterodimeri, che interagiscono con l'elemento rispostaantiossidante 28. Questa interazione potenzia l'espressione dei geni bersaglio a valle, tra cui la perossidasi glutationica 4 (GPX4), il trasportatore sistema X− (SLC7A11)30, l'eme ossigenasi 1 (HO1), NAD(P)H: quinone reduttasi 1 (NQO1)28 e sirtuina 3 (SIRT3)10. Questi geni proteggono collettivamente le cellule dallo stress ossidativo, dalla ferroptosi, dall'apoptosi e dalla senescenzacellulare 30,32.
Sal attiva SIRT1/3 e regola i loro percorsi a valle
Le sirotine (SIRT) sono una famiglia di isonici deacetilasi dipendenti da NAD+ (SIRT1-7) che svolgono ruoli significativi nel metabolismo, nell'infiammazione, nell'invecchiamento e nelle risposteantiossidanti 33.
Diversi studi dimostrano che Sal può legarsi direttamente e attivare SIRT1-8, oppure aumentare la sua espressione inibindo miR-22-34. Ciò porta alla deacetilazione di fattori chiave di trascrizione come il coattivatore gamma del recettore attivato dal proliferatore di perossisomi 1-alfa (PGC-1α), p53 e il fattore nucleare-κB (NF-κB), regolando così l'espressione dei geni coinvolti nella funzione mitocondriale e nell'omeostasi (ad esempio, Nrf1/2, TFAM, Drp1)8. Inoltre, Sal riduce i livelli di citochine infiammatorie come TNF-α, IL-1β e IL-6 attraverso l'asse SIRT1/NF-κB 35. Un lavoro recente ha rilevato che Sal riducela NF-κB e il suo gene bersaglio, il dominio pyrin della famiglia dei recettori simili a NOD contenente 3 (NLRP3), inducendo la formazione dell'inflammasoma NLRP3, l'attivazione della caspasi-1 e la successiva maturazione e secrezione delle citochine pro-infiammatorie IL-1β eIL-18 36,37.
Un altro membro della famiglia delle sirtuine, SIRT3, è regolato positivamente dal fattore di trascrizione Nrf2, che viene direttamente mirato e stabilizzato da Sal comemenzionato sopra 10. D'altra parte, NF-κB può essere soppresso da SIRT338. Questi risultati implicano che Sal potrebbe dettare i diversi giocatori a valle di Nrf2, SIRT3 e NF-κB attraverso la diafonia tra questi assi10,39.
Sal sopprime NF-κB non solo attraverso SIRT1/3 ma anche attraverso altre vie. Legandosi all'AhR, Sal inibisce la sua traslocazione nucleare e regola al ribasso la trascrizione dipendente da AhR di CYP1A1/1B1. Questi geni a valle sono stati segnalati come mediatori della generazioneROS 32, 40 e 41. Inoltre, Sal blocca l'interazione tra AhR e NF-κB, riducendo l'attivazione di NF-κB e la successiva espressione di fattori infiammatori come CD68 e ICAM1-32.
Sal inibisce o attiva PI3K/AKT e le vie a valle
La via PI3K/AKT è una cascata di segnalazione cruciale che regola la crescita, la proliferazione, la sopravvivenza, il metabolismo e la migrazionecellulare 42. Il Sal sembra inibire o attivare il percorso PI3K/AKT, a seconda del contesto cellulare.
Gli studi suggeriscono che il Sal possa inibire la via PI3K/AKT nelle cellule tumorali attraverso vari meccanismi. Da un lato, Sal sopprime l'attivazione mediata da ROS di Src e HSP70; successivamente, PI3K e AKT sono statiinattivati 22,43. Inoltre, attraverso un meccanismo sconosciuto, Sal attiva PTEN, che inibisce la fosforilazione e l'attivazione di AKT21. D'altra parte, Sal inibisce l'AKT regolando all'aumento l'espressione di miR-195, anche se il meccanismo esatto rimane pocochiaro 44. Gli effettori a valle di AKT, come il bersaglio mammifero della rapamicina (mTOR), le chinasi regolate dal segnale extracellulare (ERK1/2) e FOXO1, sono regolati da Sal, influenzando l'attivazione o l'espressione di proteine correlate all'autofagia e alla ferroptosi, come LC3, p62, GPX4, SREBP1 eSCD1 21,44,45. Sal si lega direttamente a mTOR per stabilizzarlo; tuttavia, la fosforilazione/attivazione di mTOR è sottoregolata dal Sal21.
Al contrario, alcune evidenze suggeriscono che Sal attivi la via PI3K/AKT nelle cellule non cancerose. Legandosi direttamente ai residui chiave di amminoacidi di PI3K e AKT, Sal potenzia la fosforilazione di entrambe le chinasi, favorendo la sopravvivenza cellulare e aumentando la capacitàantiossidante 12. Inoltre, Sal attiva l'AMPK, che fosforila direttamente l'AKT 46,47. Ciò comporta la traslocazione di FOXO1 dal nucleo al citoplasma48, alleviando la sua inibizione di PDX1 e ripristinando la localizzazione nucleare di PDX1 per migliorare la funzioneβ-cellulare 20. Il reverse virtual docking prevede che Sal si leghi al dominio di legame ai nucleotiti di HSC70, attivandolo per regolare al rialzo l'espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). La regolazione all'alto del BDNF potenzia ulteriormente la fosforilazione dell'AKT e promuove geni legati alla sopravvivenza cellulare, riducendo al contempo l'espressione genica pro-apoptotica 11,49,50.
La discrepanza negli effetti di Sal sulla segnalazione PI3K/AKT tra cellule cancerose e non cancerose potrebbe essere attribuita ai livelli differenziali di ROS e allo stato mTOR in questi tipi cellulari. Le cellule tumorali tipicamente hanno livelli elevati di ROS, che possono attivare la via PI3K/AKT stimolando più giocatori, tra cui PI3K, SRC e HSP70; le potenti attività antiossidanti di Sal probabilmente porteranno a una riduzione di questo asse22,43. L'mTOR attivato in modo anomalo, che è un bersaglio diretto di Sal, potrebbe anche contribuire all'effetto inibitorio di questa piccola molecola sulla via PI3K/AKT/mTOR nelle celluletumorali 21. Con livelli normali di ROS e proteine mTOR, Sal può attivare questa via tramite PI3K, AMPK e HSC70 nelle cellule noncancerose 12,46,47.
Sal inibisce la via JAK2/STAT3
Il percorso JAK/STAT, in particolare l'asse JAK2/STAT3, svolge un ruolo cruciale nell'immunità, nell'ematopoiesi, nella sopravvivenza cellulare e nella progressione delcancro 51.
Le evidenze sperimentali mostrano che Sal riduce la fosforilazione di JAK2 eSTAT3 51. STAT3 fosforilato forma dimeri e si trasloca al nucleo, dove si lega alle regioni promotrici di MMP-2 e MMP-9, favorendo così la loro trascrizione52. Pertanto, l'inibizione di STAT3 da parte di Sal riduce l'espressione di queste metalloproteinasi della matrice (MMP). La riduzione di queste MMP porta alla soppressione dell'invasione e della metastasi nelle cellule tumorali del colon. Inoltre, Sal inibisce la via JAK2/STAT3 nelle cellule osteosarcoma, regolando miracolosamente alla ribasso la proteina anti-apoptotica Bcl-2 mentre aumenta le proteine pro-apoptotiche come Bax, caspasi-3/7/9 scindito53.
Ulteriori studi hanno dimostrato che l'inibizione mediata da Sal della via JAK2/STAT3 avviene tramite l'inattivazione dell'EGFR. EGFR è una proteina recettore transmembrana che, dopo la fosforilazione, attiva la chinasi a valleJAK2 54. Nelle cellule del cancro al seno triplo negativo (TNBC), il Sal si lega al sito di legame ATP dell'EGFR, riducendone la fosforilazione e inattivandolo. Ciò porta a una diminuzione della fosforilazione di JAK2, della traslocazione nucleare di STAT3 e dell'attività di legame al DNA, regolando infine alla bassa l'espressione delle MMP e di altri fattori pro-invasivi e pro-angiogeni55.
Altri assi
Oltre agli assi sopra menzionati, sono state segnalate anche altre molecole cellulari soggette a Sal. Ad esempio, la NADPH ossidasi 2 (NOX2) e la sua chinasi a valle JNK sono inattivate come risultato della stimolazioneAMPK 20 indotta da Sal; oltre alle proteine da shock termico HSP70 e HSC70, si dice che HSP90 sia direttamente legato a Sal, inducendo una netta inibizione della sua attività ATPasi e un blocco della sua interazione con SMYD3, che è una metilasi di istoria e proteina cliente di HSP90-56. Legandosi direttamente a HIF-1α, Sal attenua la degradazione di questo fattore di trascrizione e regola al rialzo i suoi geni a valle, come il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF)57,58. Recentemente, è stato scoperto che Sal attiva la via Notch e regola l'espressione di Notch1, Hes1/5 e ITGB1 con un meccanismosconosciuto 59.
Influenzando queste vie di segnalazione, Sal mostra molteplici attività biologiche, tra cui effetti antinfiammatori, antitumorali e antistanciu, conferendogli ampie potenziali applicazioni mediche, in particolare nelle terapie anti-invecchiamento e anti-cancro.
Effetti anti-invecchiamento di Sal e meccanismi correlati
In molti testi medici cinesi antichi, tra cui il Classico Erboristico e il Compendio di Materia Medica di Shen Nong, la pianta Rhodiola è stata documentata per la sua capacità di resistere alla stanchezza e rallentare il processo di invecchiamento. Ricerche recenti indicano che il principale componente attivo di questa erba, il Sal, prolunga la durata della vita e migliora le malattie legate all'invecchiamento attraverso molteplici meccanismi.
Alleviare lo stress ossidativo
Lo stress ossidativo (OS) si verifica quando c'è uno squilibrio tra l'eccessiva accumulazione di ROS prodotta da vari organelli cellulari e i livelli diantiossidanti 6, causando danni ossidatori delle macromolecole cellulari. Questo danno contribuisce a un declino della funzione cellulare e alla progressione dell'etàdei 60 anni.
Come detto sopra, i gruppi idrossile in Sal interagiscono direttamente con e neutralizzano i radicali liberi per rimuovere ROS 9,28. Contemporaneamente, la regolazione di Sal dei percorsi a valle può contribuire anche agli effetti di recupero ROS. In particolare, Sal attiva gli assi SIRT1/PGC-1α, AMPK/NOX2 e Nrf2/SIRT3, e aiuta a ridurre la generazione di ROS modulando la biogenesi/omeostasi mitocondriale/o aumentando i livelli intracellulari di enzimiantiossidanti 61,62. Questi effetti proteggono diverse cellule (ad esempio, neuroni, cardiomiociti e cellule β) dai danni indotti dallaROS 10,13,20.
D'altra parte, Sal riduce le risposte infiammatorie indotte dall'OS. L'OS può aumentare la secrezione di fattori pro-infiammatori, portando a risposte infiammatorie che aggravano ulteriormente la OS. Questa regolazione positiva del feedback gioca un ruolo chiave nella senescenza cellulare e nelle malattie correlateall'invecchiamento 63. È stato dimostrato che il Sal modula molteplici cascate di segnalazione, in particolare la via SIRT1/NF-κB, per ridurre alla bassa citochine infiammatorie come IL-1β/6/18, TNF-α e altre 35,36,37. Questo potrebbe spiegare l'efficacia di Sal nel mitigare la fibrosi miocardica (MF), così come la sua capacità di attenuare lesioni cerebrali e la senescenza cellulareendoteliale 13,35,36,37. Sono coinvolti anche altri percorsi di segnalazione, tra cui KLF4/eNOS64 e NF-κB/NLRP3 36. Inoltre, mitiga i danni cellulari indotti dall'OS, aumenta la capacità antiossidante e migliora i meccanismi di riparazione stabilizzando l'omeostasi delcalcio intracellulare 65.
Lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione aggravano la neuropatologia, specialmente nel contesto del morbo di Alzheimer (DA)66,67. Numerosi studi hanno dimostrato che il Sal riduce l'OS e la neuroinfiammazione nei modelli di AD. Un trattamento proteolitico anomalo della proteina precursore amiloide (APP) nella β amiloide (Aβ) indotta da neuroinfiammazione è considerato un colpevole principale nel67,68 d.C. Lo studio in vitro con cellule neuroblastoma umane SH-SY5Y indica che Sal attenua un trattamento anomalo dell'APP, mitigando la progressione dell'AD69. Non solo riduce la solubilità e la deposizione insolubile di Aβ, ma aumenta anche l'espressione di proteine associate alla sinapsi, attiva la via di segnalazione PI3K/AKT/mTOR nei neuroni ippocampali e promuove la sopravvivenza e la riparazioneneuronale 70. D'altra parte, Sal allevia la frammentazione mitocondriale attraverso la via Nrf2/SIRT3: allevia l'accorciamento delle neuriti indotte da Aβ e la frammentazione mitocondriale, potenzia l'autofagia mitocondriale e attiva l'espressione di SIRT3 tramite attivazione trascrizionale di Nrf2 per esercitare effetti neuroprotettivi sia su cellule SH-SY5Y coltivate sia su neuroni ippocampali in vivo10. In un modello murino antidedotta trattato con Sal, i risultati hanno mostrato livelli ridotti di nitrato, malondialdeide, IL-6 e TNF-α, oltre a una diminuzione dell'apoptosi nella regione CA1, insieme a livelli aumentati di GSH e SOD nei tessuti ippocampali. Questi cambiamenti indotti da Sal potrebbero spiegare i suoi effetti neuroprotettivi sui neuroni dell'ippocampo71. Inoltre, Sal inibisce la via NF-κB/NLRP3 per ridurre la neuroinfiammazione: riduce la piroptosi mediata dall'inflammasoma NLRP3 e migliora l'AD inibindo la via di segnalazione NF-κB/NLRP3/Caspasi-1 nei neuroniippocampali 72. Nei modelli di ratto indotti da D-galattosio di AD, è stato anche dimostrato che mitiga la neuroinfiammazione tramite l'inibizione della viaNF-κB 35. Inoltre, si riporta che l'inattivazione dell'ATPasi HSP90 e della sua proteina clienteSMYD3-56, così come l'induzione di enzimi antiossidanti (ad esempio TRX, HO-1 e PRX1)73, porti a una diminuzione della produzione di ROS, ritardando infine il processo di invecchiamento.
In sintesi, Sal riduce la ROS o sopprime le risposte di stress ossidativo per proteggere cellule e organi da danni e invecchiamento.
Prevenzione della senescenza cellulare
La senescenza cellulare è un segno distintivo dell'invecchiamento, caratterizzata da un'uscita stabile dal ciclocellulare 74. È anche un meccanismo patologico chiave alla base delle malattie legate all'invecchiamento, come le malattie cardiovascolari, il diabete e i disturbineurodegenerativi.
Uno studio su vari tipi cellulari ha dimostrato che il Sal può prevenire la senescenza cellulare, principalmente grazie alle sue attività antiossidanti e antinfiammatorie. In un modello di fibroblasti umani trattato conH2O2, è stato riscontrato che Sal migliora la morfologia cellulare e riduce la colorazione SA-β-gal, che è un segno distintivo della senescenzacellulare 23. In un altro modello di fibroblasti umani, Sal è stato dimostrato modulare l'asse miR-22/SIRT1/PGC-1α, con conseguente espressione aumentata di regolatori chiave della biogenesi mitocondriale come Nrf1 e TFAM. Questo favorisce la generazione mitocondriale, che probabilmente spiega il ritardo nella senescenza cellulare indotto dal Sal34. Utilizzando cellule endoteliali della vena ombelicale umana come modello sperimentale, si è riscontrato che Sal riduce drasticamente la deposizione lipidica cellulare e la proporzione di cellule senescenti, diminuendo al contempo l'espressione delle molecole associate alla senescenza (ad esempio, p63, p53, p21)75,76,77. Ciò suggerisce che Sal inibisca la senescenza cellulare attraverso la via di fosforilazioneRb 78. Inoltre, il Sal può aumentare l'espressione di SIRT3 e sopprimere le risposte infiammatorie durante la senescenza delle celluleendoteliali 39.
Contrastando la senescenza di queste cellule, Sal contribuisce a migliorare la disfunzione progressiva degli organi corrispondenti e rallenta l'invecchiamento del corpo.
Miglioramento della funzione cardiovascolare
Il Sal è stato ampiamente studiato per il suo potenziale terapeutico nel trattamento delle malattie coronariche, dell'angina pectorale e nel miglioramento della funzionecardiaca 79, nonché nel trattamento dell'ischemiacerebrale 80. Può anche proteggere i vasi sanguigni e ridurre il grado di arteriosclerosi78. D'altra parte, Rhodiola rosea ha mostrato potenziali effetti terapeutici nell'alleviare malattie correlate all'altitudine come il mal di montagna acuto e l'edema polmonare ad alta quota in ambientiad alta quota 57,81. In una certa misura, queste applicazioni sono attribuite al ruolo del Sal nel miglioramento della funzione cardiovascolare, che contribuisce ai suoi effetti anti-invecchiamento.
Le ricerche hanno dimostrato che il Sal facilita il rimodellamento vascolare nelle condizioni ischemiche, comune nell'ictus e nell'infarto miocardico. In un modello di malattia dei piccoli vasi cerebrali, Sal può riparare la barriera emato-encefalica (BBB) attraverso la via di segnalazione Notch/ITGB1, alleviando la perturbazione della BBB causata dall'ischemia cerebrale. Attivando la via di segnalazione Notch, Sal regola all'alto l'espressione di ITGB1, promuovendo così l'angiogenesi59. In uno studio sulle malattie delle arterie periferiche, è stato inoltre riscontrato che Sal regola al rialzo la secrezione di fattori angiogeni nel muscolo scheletrico inibendo la PHD3, potenziando la formazione di nuovi vasi sanguigni82. Un altro studio ha dimostrato che il Sal esercita effetti protettivi nell'ischemia miocardica/lesioni da reperfusione attraverso vari meccanismi, tra cui la regolazione della modifica dell'O-GlcNAc, la promozione dell'assorbimento di glucosio e la riduzione delle concentrazioni di calciocitosolico 83. Inoltre, è stato dimostrato che Sal migliora l'angiogenesi e il rimodellamento regolando la via di segnalazione HIF-1α/VEGF 58. Questi risultati forniscono forti prove sul potenziale del Sal nel trattamento delle malattie cardiovascolari e cerebrovascolari.
Diversi studi hanno rivelato i meccanismi multi-mirati del Sal nell'alleviare le malattie legate all'altitudine, migliorando l'adattabilità del corpo a condizioni ipossiche ad alta quota, principalmente regolando lo stress ossidativo, l'infiammazione, la riprogrammazione metabolica e altre vie. Come menzionato sopra, Sal media la regolazione dell'asse HIF-1α/VEGF, nonché il successivo miglioramento della microcircolazione. Ciò allevia i cambiamenti emodinamici e l'ipertensione polmonare indotta dall'ipossia, riducendo così la comparsa e lo sviluppo del mal dimontagna 57. Inoltre, aumentando il rilascio di ossido nitrico (NO) e inibendo la secrezione di endotelina-1 (ET-1), Sal migliora enormemente l'ipertensione arterio-polmonare indotta dall'ipossia ad alta quota, riducendo la contrazione vascolare polmonare erimodellando 84. Recentemente, il gruppo Pin-Fang Kang ha utilizzato un modello di topo di ipertensione polmonare ipossica (HPH) e ha scoperto che Sal mitiga l'HPH ripristinando la funzione del canale potassico acido sensibile al TWIK185. D'altra parte, lo stress ossidativo e le risposte infiammatorie sono meccanismi importanti alla base delle reazioni ad alta quota. Il Sal, grazie alle sue potenti proprietà antiossidanti, può ridurre prodigiosamente i livelli di marcatori di stress ossidativo, aumentando al contempo i livelli di GSH e SOD per scavare ROS. Contemporaneamente, può alleviare l'infiammazione legata alla fatica indotta dall'ipossia ad alta quota inibindo il NF-κB tramite SIRT1 e riducendo il rilascio di fattori pro-infiammatori come TNF-α eIL-1β 32,36.
Effetti antitumorali del Sal e meccanismi correlati
I tumori maligni, comunemente chiamati cancro, rappresentano un gruppo di oltre 100 malattie correlate causate da fattori genetici o ambientali. Queste malattie sono caratterizzate dalla proliferazione incontrollata di cellule anomale che alla fine formano tumori. Le cellule tumorali maligne possono invadere e distruggere tessuti e organi adiacenti86. Inoltre, le cellule tumorali possono staccarsi dal tumore primario, entrare nel flusso sanguigno o nel sistema linfatico e diffondersi ad altri organi, formando nuovi tumori. Questo processo è noto come metastasioncologica 87. In questi tipi di cancro, il cancro pancreatico, il cui 90% appartiene all'adenocarcinoma dottale pancreatico (PDAC), è spesso definito il re dei tumori per il suo potenziale metastatico altamente aggressivo e la prognosiestremamente scarsa 88. Studi recenti rivelano che i composti a piccole molecole possono intervenire efficacemente nella tumorigeni e nella progressione delle neoplasie(89,90,91,92,93. Gli effetti antitumorali del Sal sono stati convalidati in diversi tipi di cancro94. Recentemente, i gruppi Jibin Song e Yu Cai hanno abbinato in modo indipendente Sal a materiali specializzati per la somministrazione, dimostrando una potente efficacia terapeutica nelle neoplasie nei modellianimali 19,95. I meccanismi dell'attività anticancro di Sal sono complessi e coinvolgono l'inibizione della proliferazione, della sopravvivenza e della metastasi delle cellule tumorali, nonché la modulazione delle risposteimmunitarie 94.
Soppressione della proliferazione cellulare
È stato riportato che il Sal sopprime la proliferazione di varie cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi.
Il Sal induce l'arresto del ciclo cellulare per inibire la proliferazione delle cellule tumorali. Questo effetto è associato alla regolazione di diverse vie via. È stato riportato che Sal induce l'arresto del ciclo cellulare nelle cellule del cancro al seno (BRC) 96,97. Ciò avviene a causa dell'inibizione della formazione intracellulare ROS e della via MAPK (ad esempio, ERK1/2, JNK e p38), che può contribuire all'inibizione della crescitatumorale 70. Nel cancro ai polmoni (LUC), il Sal ostacola la proliferazione delle cellule tumorali proteggendo le cellule dall'inibizione dell'AMPK indotta da LPS, dalla produzione di ROS e dall'attivazione dell'inflammasomaNLRP3 98. Nello studio di Sun et al., è stato riscontrato che Sal riduce enormemente i livelli di fosforilazione di JAK2 e STAT3, e sopprime il VEGF per regolare la proliferazione delle cellule del cancro colorettale (CRC) 51. Sal inibisce inoltre le vie di segnalazione associate al proto-oncogene Src e l'accumulo del fattore associato al tumore HSP70, sopprimendo così la proliferazione cellulare e la crescita tumorale nel cancro gastrico (GC)22. Inoltre, Wang et al. hanno scoperto che Sal regola al massiccio l'espressione del gene soppressore del tumore miR-1343-3p e riduce le molecole di segnalazione come MAP3K6, STAT3 e MMP24, inibendo così la proliferazione e la metastasi delle cellule GC99. Altri studi hanno rivelato che Sal inibisce la proliferazione dell'adenocarcinoma dottale pancreatico (PDAC)88,100, del carcinoma nasofaringeo (NPC)101, del cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC)102 e delle cellule della leucemia mieloide cronica (CML) 103.
Promuovere la morte cellulare programmata
Il Sal favorisce la morte delle cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi, tra cui apoptosi, autofagia e ferroptosi.
L'apoptosi è un meccanismo attraverso cui le cellule eliminano cellule anomale o danneggiate tramite morte programmata, e rappresenta una delle vie critiche per inibire la crescita tumorale. Le cellule tumorali spesso evitano l'apoptosi per sostenere una proliferazioneincontrollata 104. Come detto sopra, Sal induce l'arresto del ciclo cellulare, che non solo inibisce la proliferazione cellulare ma promuove anche l'apoptosi in varie celluletumorali 53,96,97,100,103,105,106. Attraverso la soppressione mediata dal Sal delle vie (ad esempio PI3K, ERK, JNK e STAT3), vengono attivate le vie intrinseche apoptotiche a valle. Uno di questi meccanismi consiste nell'indurre uno squilibrio nel rapporto Bax/Bcl-295, migliorare la permeabilità della membrana mitocondriale e promuovere l'attivazione di enzimi correlati all'apoptosi come Caspasi-3 e Caspasi-9, che avviano il processoapoptotico 53. Inoltre, il Sal svolge un ruolo chiave nell'apoptosi delle cellule tumorali regolando all'aumento l'espressione delle proteine p53,p21 Cip1/Waf1 ep16 INK4a, mentre riduce l'inibitore legato all'X della proteina dell'apoptosi (XIAP)106.
La ferroptosi è una forma di morte cellulare programmata guidata dallo stress ossidativo dipendente dal ferro, mediata principalmente dalla perossidazione lipidica e dallo squilibrio redox107. Secondo i dati del gruppo di Tianhua Yan, il Sal promuove la ferroptosi inibendo la sintesi degli acidi grassi monoinsaturi mediata da stearoil-CoA desaturasi 1 (SCD1), migliorando così la perossidazione lipidica. Inoltre, aumenta il livello di NCOA4, facilitando la degradazione della ferritina e aumentando i livelli intracellulari di ferroferroso 21. Attraverso l'inibizione sinergica delle vie di segnalazione, Sal amplifica gli effetti di SCD1 e NCOA4, aggravando la ferroptosi nelle celluleTNBC 21.
L'autofagia si riferisce al processo attraverso il quale proteine o organelli danneggiati, degenerati o invecchiati nelle cellule vengono trasportati ai lisosomi per la digestione e la degradazione. Svolge un ruolo vitale nelle risposte allo stress cellulare, nel metabolismo energetico e nella crescita108. In quanto regolatore negativo dell'autofagia, mTOR è bersaglio da Sal, che promuove principalmente l'autofagia attraverso la via PI3K/Akt/mTOR 109. LC3 e p62 sono marcatori diagnostici specifici per autofagia e sono regolati negativamente da mTOR, una proteina chinasiserina/treonina 110. Studi su diversi tipi di cancro rivelano che Sal prende direttamente di mira e stimola mTOR o attiva il suo percorso upstream PI3K/AKT. L'attivazione dell'asse PI3K/Akt/mTOR porta quindi alla riduzione della regolazione di LC3 e p62, rallentando così la progressionetumorale 24,109,111,112.
Inibizione della migrazione cellulare e della metastasi
La metastasi delle cellule tumorali è un passaggio cruciale che porta al fallimento del trattamento del cancro e alla mortalità del paziente, ed è una delle principali cause di recidiva tumorale e di una prognosisfavorevole 87. Durante la metastasi, le cellule tumorali primarie con proprietà epiteliali tipicamente subiscono la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), che permette loro di perdere la capacità di adesione epiteliale e di acquisire proprietà migratorie mesenchimatosi. Questo permette loro di infiltrarsi nei tessuti circostanti, penetrare nel sangue e nei vasi linfatici e di invadere organi distanti, colonizzando infine questi tessuti e organi113.
È stato documentato che il Sal inibisce la migrazione e la metastasi di diverse cellule maligne influenzando vari assi. Ad esempio, nelle cellule del fibrosarcoma umano (FS), Sal riduce la fosforilazione/attivazione di ERK1/2, portando all'inibizione delle metalloproteinasi della matrice correlate all'EMT (MMP), inclusi MMP2 eMMP9 114; nelle linee cellulari di cancro al seno, Sal sopprime la migrazione, l'invasione e l'angiogenesi inibindo la via EGFP/JAK2/STAT3 55. Nelle cellule GC, Sal riduce notevolmente l'attivazione della via di segnalazione Src, sopprimendo così la migrazione e l'invasione delle cellule GC22. Ci sono anche segnalazioni sull'inibizione mediata da Sal della migrazione/metastasi di altre cellule tumorali, tra cui PDAC100, LUC44,98, CRC51, ecc.
Microambiente tumorale modulante e immunità
Il microambiente tumorale (TME) si riferisce all'ambiente tridimensionale complesso in cui le cellule tumorali crescono, si sviluppano e metastatizzano. Diverse cellule immunitarie sono componenti chiave del TME, influenzando l'inizio e la progressione dei tumori 87.
È stato dimostrato che il Sal inibisce la progressione del cancro migliorando la TME affrontando l'ipossia e riducendo lo stress ossidativo. Sebbene diversi studi indichino che HIF-1α sia attivato da Sal nelle cellule normali 115,116,117, altri gruppi hanno riportato che Sal inibisce EMT indotta dall'ipossia e nella chemioresistenza nel carcinoma epatocellulare (HCC), così come in GC e TNBC, sopprimendo la via HIF-1α 17,18,19. Ciò può essere attribuito alla riduzione di Sal della ROS nel TME, che induce stabilizzazione e attivazione diHIF-1α 118,119. Le cellule tumorali generalmente contengono livelli elevati di ROS, che influenzano l'interazione tra cellule tumorali e cellule immunitarie nel TME, portando a infiammazione ecachexia 16. È plausibile che l'eccessiva ROS faccia la differenza negli effetti di Sal sull'HIF-1α tra cellule normali e tumori. Nel glioma, Sal inibisce la formazione e la crescita del glioma sia in vivo che in vitro, migliorando la TME inibendo lo stress ossidativo e gli astrociti120. In particolare, basandosi su meccanismi specifici per tipo di cancro, Sal migliora il microambiente ipossico e aumenta l'efficacia dei farmaci chemioterapeutici o mirati. Ad esempio, Sal ha aumentato significativamente la sensibilità ai farmaci al platino e ha inibito l'EMT indotta da ipossia nell'HCC inattivando la via di segnalazione HIF-1α17; quando co-caricato con apatinib tramite nanoparticelle, Sal migliorava la chemiosensibilità delle cellule GC riprogrammando il microambiente di ipossia tumorale e inducendo l'apoptosicellulare 18.
D'altra parte, Sal può modulare le risposte immunitarie colpendo le cellule immunitarie nel TME. In un modello murino di cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC), Sal ha dimostrato di modulare il microambiente immunitario tumorale stimolando l'espressione di HSP70 e Stub1 nelle cellule T regolatorie (Treg), promuovendo così la degradazione di FOXP3; I Treg vengono quindi soppressi, e le cellule T CD8+, così come le cellule T effettrici CD4+, vengono infineattivate 121. Tyagi et al. hanno riferito che Sal sopprime selettivamente la polarizzazione N2-neutrofila indotta dalla nicotina e la metastasi polmonare nel BRC inibindo il rilascio attivato da STAT3 della lipocalina 2 (LCN2). Questa glicoproteina secretoria proveniente dai neutrofili N2 induce EMT nelle cellule tumorali, facilitando la colonizzazione e la crescitametastatica 122. Il Sal aumenta l'attività immunitaria delle cellule T CD8+ reprimendo l'espressione mediata circ_0009624 di PD-L1 nelle cellule LUC, con conseguente soppressione della fugaimmunitaria 123. Inoltre, il Sal può sopprimere l'infiammazione inibendo la produzione o l'attivazione di citochine e macrofagi pro-infiammatori 124,125,126,127. Questi ruoli antinfiammatori di Sal, in una certa misura, contribuiscono alle sue attività antitumorali.
Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.
Il Sal, il principale composto bioattivo derivato dal genere Rhodiola, ha dimostrato un promettente potenziale terapeutico in un'ampia gamma di aree biomediche, incluse applicazioni anti-invecchiamento, antiossidanti, antitumorali e immunomodulatorie. La sua struttura molecolare unica, caratterizzata da legami glicoidici e gruppi idrossilici, è alla base della sua eccezionale solubilità in acqua, capacità antiossidante e attività farmacologiche multi-bersaglio. Studi preclinici ...
Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.
L'autrice dichiara di non avere interessi finanziari concorrenti noti o relazioni personali che possano aver influenzato il lavoro riportato in questo articolo.
Questo lavoro è stato finanziato dalla Chongqing Natural Science Foundation (cstc2021jcyj-msxmX1022).
Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.
Accesso limitato. Accedi o avvia una prova gratuita per visualizzare questo contenuto.
Richiedi il permesso di riutilizzare il testo o le figure di questo articolo JoVE
Richiedi permesso