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Articolo metodologico

Remissione migliorata e risultati di sopravvivenza con Decitabina più Venetoclax in ulteriori pettine sessuali come 1 leucemia mieloide acuta mutata

362 visualizzazioni

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DOI:

10.3791/69741

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6 marzo 2026

 ,  , 
1Department of Hematology, Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University, 2Department of Cardiology, People's Hospital Affiliated to Shandong First Medical

In questo articolo

Sommario

La decitabina combinata con Venetoclax mostra tassi di risposta migliorati e segnali di sopravvivenza favorevoli rispetto alla sola decitabina in pazienti anziani con ulteriore leucemia mieloide acuta adulta mutata a forma di pettine 1, inadatti a chemioterapia intensiva. Tuttavia, le differenze precoce nella mortalità erano limitate e è necessaria una validazione prospettica.

Abstract

Decitabine (DEC) e Venetoclax (VEN) sono approvati per pazienti anziani con leucemia mieloide acuta (LMA) con una mutazione aggiuntiva simile a un pettine sessuale (ASXL1) che non tollerano la chemioterapia intensiva. Tuttavia, i dati comparativi diretti in questa popolazione restano limitati. È stata condotta una revisione sistematica e una meta-analisi per valutare l'efficacia indiretta di DEC da solo e VEN nei pazienti più anziani con AML con mutazioni ASXL1. Una coorte abbinata è stata creata confrontando gli esiti di adulti consecutivi con AML che hanno ricevuto DEC o DEC con VEN dopo l'abbinamento del punteggio di propensione utilizzando la metodologia del vicino più prossimo. La coorte DEC + VEN aveva un tasso di mortalità precoce inferiore rispetto alla coorte DEC (mortalità a 30 giorni: 2,7%-5% vs. 9,7%, p = 0,01; RR = 0,90, IC 95% 0,83-0,97 contro RR = 0,97, IC 95% 0,92-1,02). Tuttavia, i tassi di mortalità a 30 e 60 giorni erano simili tra i gruppi (9,5% vs. 2,7%, p = 0,17; 18,9% vs. 9,5%, p = 0,16). La sopravvivenza complessiva (OS) è stata misurata tra 7,9 e 25,1 mesi. La coorte DEC + VEN ha avuto tassi di risposta significativamente più alti rispetto alla coorte di decitabina. Secondo la classificazione EL N Genetic Risk del 2017, le persone con un rischio moderato favorevole avevano un tasso più alto di risposta completa o di risposta completa con recupero ematologico incompleto rispetto a quelle con alto rischio (65 % contro 34%). L'uso di DEC per 5 o 10 giorni come combinazione di agenti ipometilanti con VEN non ha influito sul tasso CR/Cri. In conclusione, DEC più VEN è stato associato a risposte cliniche migliorate e segnali di sopravvivenza nell'AML mutata in ASXL1, giustificando una conferma prospettica.

Introduzione

La leucemia mieloide acuta (LMA) negli adulti presenta i tassi di incidenza e mortalità più alti di qualsiasi tipo di leucemia. Si prevede che nel 2024 ci saranno più di 62.000 nuovi pazienti solo negli Stati Uniti, la maggior parte dei quali sarà AML. L'AML è più comune in Nord America, Europa e Oceania che in Asia e Africa. L'incidenza della LMA varia in base allageografia 1,2,3. Analisi epidemiologiche recenti indicano che l'incidenza globale di LMA è aumentata notevolmente negli ultimi decenni, in particolare tra gli anziani, mentre l'incidenza complessiva della leucemia è rimasta stabile o diminuita in alcuneregioni. Ad esempio, i dati sul carico globale delle malattie mostrano un aumento di circa l'80% nei casi incidenti di AML tra il 1990 e il 2021 4,5. Il tasso di mortalità per questo tipo di leucemia è molto elevato, pari al 60%, e la prognosi è particolarmente negativa nei pazienti anziani, con solo il 30% previsto che sopravviva a intervalli di un anno 5,6,7.

Un problema importante nel trattamento dell'AML nei pazienti anziani è il rischio sostanziale di morte correlata al trattamento associata alla chemioterapia intensiva. Di conseguenza, c'è una crescente inclinazione verso piani di trattamento meno intensivi, come l'uso di farmaci ipometilanti in combinazione con il venetoclax (VEN). Azacitidina (AZA) più VEN (AZA+VEN) è ora il corso di trattamento raccomandato per pazienti anziani o fragili, secondo studi recenti che ne dimostrano la superiorità rispetto all'azacitidina da solo. Tuttavia, è in corso una discussione sull'efficacia delle combinazioni di farmaci ipometilanti e VEN nella LMA, soprattutto riguardo all'inclusione di pazienti "non idonei" negli studi clinici e all'affidabilità dei primi studi VEN per l'approvazione accelerata della Food and Drug Administration (FDA) 5,6,7,8,9,10.

Vengono inoltre presi in considerazione i possibili vantaggi della chemioterapia intensa rispetto ai regimi basati su VEN, insieme all'effetto di questi regimi sugli esiti per i pazienti non adatti alla chemioterapia intensiva, in situazioni in cui i pazienti anziani possono ancora soddisfare criteri clinici di idoneità per la chemioterapia intensiva nonostante l'età avanzata. Nella pratica clinica, i due farmaci ipometilanti più comunemente utilizzati sono AZA e decitabina (DEC). La monoterapia AZA o DEC presenta limitazioni riguardo ai tassi di risposta, al tempo per la massima risposta e alla sopravvivenza complessiva. Di conseguenza, i pazienti anziani con LMA necessitano urgentemente di terapie mirate con maggiore tollerabilità, capacità di suscitare risposte cliniche rapide e beneficiduraturi 11,12.

Le mutazioni aggiuntive del Sex Comb-like 1 (ASXL1) rappresentano una delle alterazioni molecolari più rilevanti dal punto di vista clinico nella LMA, verificandosi in circa il 10%-20% dei casi e conferendo una prognosi avversa e scarsa risposta alla chemioterapia. Nonostante ciò, le implicazioni terapeutiche delle mutazioni di ASXL1 nel contesto degli agenti ipometilanti e della VEN rimangono insufficientemente definite. Un gene coinvolto nel controllo del silenziamento e dell'attivazione genica è l'Additional Sex Comb-like 1 (ASXL1). Molte neoplasie mieloidi, inclusa la LMA, sono state collegate a mutazioni somatiche nel geneASXL1 13. Queste mutazioni causano la perdita di uno specifico dominio proteico e la troncatura nell'esone 12 del gene14. L'American Journal of Hematology ha affermato che le mutazioni di ASXL1 sono state collegate a un miglioramento della risposta e della sopravvivenza nei pazienti con sindromi mielodisplastiche (MDS) con eccessi di blasti (EB) dopo la terapia con VEN e agente ipometilante (HMA). La mutazione ASXL1 potrebbe fungere da potenziale marcatore per una risposta favorevole a questo trattamento combinato, mentre è richiesta una validazioneaggiuntiva 13,15. In particolare, si pensa che ASXL1 abbia un ruolo nell'attrarre il Complesso Repressivo Polycomb 2 (PRC2) verso loci particolari, come il cluster HOXA. PRC2 mantiene i geni in uno stato represso alterando epigeneticamente la cromatina. Pertanto, la diminuzione dell'attività PRC2 dopo una mutazione inattivante di ASXL1 causa un'attivazione genicaanomala 15.

Questa disregolazione PRC2 è stata associata a pattern alterati di metilazione del DNA, alla regolazione all'alza di BCL2 e a una maggiore suscettibilità alla terapia basata su VEN, fornendo una giustificazione biologica per valutare i regimi contenenti VEN specificamente nella malattia mutata da ASXL1. Questi risultati mostrano che la sensibilità all'AZA è collegata alle cellule mutanti ASXL1 che mostrano ampie modifiche nella metilazione del DNA, principalmente nei corpi genici. Collettivamente, questi risultati suggeriscono un possibile legame meccanicistico tra mutazioni di ASXL1, disregolazione epigenetica e maggiore sensibilità alla terapia basata su VEN- e AZA, anche se è necessaria un'ulteriore validazionesperimentale 16,17,18,19. La frequenza e il valore predittivo delle mutazioni di ASXL1 nella leucemia mieloide acuta non sono stati completamente chiariti. Le linee guida europee di LeukemiaNet del 2022 hanno migliorato il sistema di classificazione molecolare per i pazienti con LMA, portando a prognosi migliori per i pazienti sottoposti a chemioterapia aggressiva. Tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini per comprendere meglio gli esiti associati ad approcci terapeutici meno intensi che coinvolgono VEN20,21. In modo cruciale, nessuno studio randomizzato ha confrontato direttamente DEC con DEC più VEN (DEC+VEN) nella LMA mutata in ASXL1, lasciando incertezza riguardo alla terapia ottimale per questo sottogruppo ad alto rischio.

Sulla base dei risultati dello studio VIALE-A, il percorso di trattamento suggerito per anziani o fragili prevede l'utilizzo di un agente ipometilante come AZA o DEC in combinazione con l'inibitore orale di BCL2 VEN. In uno studio clinico randomizzato di fase III che includeva partecipanti diagnosticati con LMA e ritenuti inadatti al trattamento intensivo, è stata loro data l'opzione di ricevere AZA+VEN o una combinazione di AZA con placebo22, 23. Tuttavia, vi è una scarsità di studi reali che valutino l'efficacia di DEC+VEN rispetto alla monoterapia DEC nei pazienti mutanti ASXL1. Per colmare questa lacuna critica, il presente studio ha condotto una revisione sistematica e una meta-analisi per valutare la sicurezza e l'efficacia di DEC-VEN rispetto al DEC da solo, in particolare nei pazienti anziani con AML presenti mutazioni in ASXL1. Sintetizzando i dati clinici e osservazionali disponibili, questa analisi mira a chiarire gli esiti terapeutici in questo sottogruppo definito genomicamente e a fornire prove che guidino il processo decisionale clinico.

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Protocollo

Poiché questa ricerca è stata condotta tramite una revisione e analisi di dati già pubblicati, non ha richiesto un'approvazione etica. Tutti i dati utilizzati in questo studio sono stati ottenuti da ricerche precedentemente pubblicate e non è stata accessibile alcuna informazione riguardante i singoli pazienti. La revisione sistematica è stata riportata in conformità con le linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 2020 (Figura 1). Le banche dati considerate sono elencate nella Tabella dei Materiali.

1. Fonti informative e strategia di ricerca

  1. Condurre un'esplorazione dettagliata degli articoli pubblicati rilevanti utilizzando database come PubMed (tramite NCBI), Web of Science Core Collection, Embase (Elsevier) e la Cochrane Library. Cerca manualmente nelle liste di riferimento pertinenti per identificare eventuali ulteriori studi rilevanti.
  2. Basare la strategia di ricerca sulla seguente combinazione di termini MeSH e parole chiave: ("Decitabina" O "5-aza-2′-desossicitidina" O "Dacogen"), ("Venetoclax" O "ABT-199" O "Venclexta"), ("leucemia mieloide acuta" O "AML"), ("anziano" O "anziano"), e ("mutazioni ASXL1" O "mutazioni somatiche nell'ulteriore pettine sessuale 1").
  3. Imporre limitazioni alla popolazione (pazienti con LMA di età superiore a 65 anni) e alla lingua di pubblicazione (solo inglese).
  4. Effettuare una revisione completa della letteratura esistente riguardante la gestione della LMA. Applicare criteri di inclusione che comprendano studi randomizzati controllati in doppio cieco, controllati con placebo, di fase II, III o IV di qualsiasi durata, nonché revisioni sistematiche pubblicate, meta-analisi e studi controllati randomizzati che coinvolgono adulti di età ≥ 18 anni.
    NOTA: Non imporre limiti all'anno di pubblicazione e aggiornare la ricerca fino a marzo 2024. Riconosciamo che il protocollo non è stato registrato in PROSPERO come limitazione metodologica.

2. Selezione degli studi e gestione dei dati

  1. Importa tutte le citazioni recuperate in EndNote X9 per gestire i riferimenti e rimuovere i record duplicati. Trasferire i record de-duplicati su Microsoft Excel per la selezione di titoli e abstract e la successiva revisione del testo completo. Esaminare accuratamente ogni articolo identificato per valutare l'aderenza ai criteri di inclusione predefiniti.
  2. Usa una checklist standardizzata e un modulo Excel strutturato. Seleziona inizialmente tutte le citazioni per titolo e abstract, e effettua una revisione integrale per i documenti idonei.
    1. Effettuare valutazioni degli articoli da parte di un team di tre revisori sia durante la valutazione primaria che quella secondaria. Verifica un campione casuale del 10% degli articoli selezionati da un revisore indipendente per garantirne la coerenza. Applicare un approccio di esclusione positiva, escludendo solo le pubblicazioni che non soddisfano uno o più criteri di inclusione.
  3. Considera i seguenti criteri di inclusione ed esclusione:
    1. Applicare i seguenti criteri alle pubblicazioni idonee all'inclusione in questa meta-analisi. Confermare la LMA adulta (età ≥18 anni). Confermare che la monoterapia con decitabina è stata somministrata a pazienti anziani con AML ingenui al tratto. Conferma che almeno un obiettivo (CR, ORR o OS) sia stato riportato. Confermare un campione minimo di 10 partecipanti.
    2. Escludi uno studio se si applica una delle seguenti condizioni. Escludere studi che includono la leucemia promielocita acuta. Escludere studi che non riportano alcun risultato target. Escludere studi che riportano dati insufficienti per l'estrazione.
      1. Escludere gli studi che includono meno di 10 partecipanti. Affrontare i potenziali bias all'interno degli studi retrospettivi applicando strumenti standardizzati di valutazione del rischio di pregiudizio, effettuando screening duplicati e verificando incrociatamente i dati estratti. Eseguire analisi di sensibilità escludendo studi ad alto rischio quando applicabile.

3. Estrazione dei dati

  1. Effettuare l'estrazione dei dati in modo indipendente da parte di due revisori basati su criteri di idoneità predefiniti utilizzando un modello standardizzato di estrazione dati basato su Microsoft Excel sviluppato prima della selezione dello studio.
    1. Estrarre i seguenti dati da ciascuna pubblicazione inclusa: caratteristiche dello studio, caratteristiche dei partecipanti, dettagli dell'intervento, misure di esito, metodi di estrazione dei dati, risultati di valutazione della qualità e stime d'effetto aggiustate (OR, RR o HR) con corrispondenti intervalli di confidenza del 95% per i pazienti con leucemia mieloide acuta.
  2. Identificare i seguenti esiti di interesse: qualità della vita; remissione morfologica completa; tassi di ricorrenza; tossicità grave (grado ≥3); tassi di mortalità; e un peso per i caregiver. Valuta anche le misurazioni relative al carico del caregiver. Escludere gli studi che coinvolgono partecipanti con leucemia promielocita acuta.

4. Tipo di interventi

  1. Iniziare il venetoclax all'inizio del trattamento e mantenere il regime per l'intero ciclo di 28 giorni o per un periodo modificato e più breve per accogliere tossicità o interazioni farmaco-farmaco.
  2. Somministrare venetoclax a 20 mg (coorti di escalation precoce) o 100 mg, e aumentare fino a una dose target giornaliera di 400 mg, 800 mg o 1200 mg. Entro cicli di 28 giorni, combinare venetoclax con azacitidina a 75 mg/m2 oppure decitabina a 20 mg/m² per cinque o dieci giorni.
  3. Somministrare il regime decitabina-venetoclax in cicli consecutivi di 28 giorni fino all'intollerabilità, alla progressione della malattia o alla morte. Consentire ritardi nel ciclo e modifiche al dosaggio in risposta a eventi avversi o recupero del midollo.

5. Definizione degli esiti

  1. Definire la remissione completa (CR) come blasti del midollo osseo inferiori al 5%, neutrofili del sangue periferico superiori a 1,0 ×10 9/L, piastrine superiori a 100 ×10 9/L e assenza di leucemia extramidollare.
  2. Definisci il tasso di risposta complessivo (ORR) come la combinazione di risposta parziale, remissione completa con recupero incompleto di leucociti o piastrine (CRi) e remissione completa. Misura la sopravvivenza complessiva (OS) dall'ingresso nello studio fino alla morte per qualsiasi causa o censura all'ultimo follow-up.

6. Valutazione della qualità

  1. Valutare la certezza delle evidenze utilizzando l'approccio GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation). Valuta ogni esito in ambiti chiave, inclusi rischio di bias, incoerenza, indirettezza, imprecisione e bias di pubblicazione, per determinare la forza complessiva delle evidenze.
    1. Categorizza le prove in quattro livelli di certezza: alto, moderato, basso o molto basso. Evidenze di downgrade da studi altrimenti metodologicamente solidi se vengono identificate limitazioni importanti all'interno di qualsiasi dominio GRADE.

7. Sintesi dei dati e analisi statistica

  1. Effettua tutte le meta-analisi utilizzando il software GraphPad Prism. Esprime le dimensioni degli effetti come rischio relativo (RR) o rapporto di rischio (HR) con corrispondenti intervalli di confidenza al 95%. Applicare sia modelli a effetti fissi che a effetti casuali, e selezionare modelli a effetti casuali quando l'eterogeneità statistica supera I² > il 50% o quando τ² indica variabilità tra gli studi.
  2. Quantificare l'eterogeneità utilizzando i test statistici I² e χ². Astenersi dal valutare formalmente il bias di pubblicazione (ad esempio, diagrammi di imbuto o test di Harbord/Egger) quando sono disponibili meno di dieci studi.
  3. Sintetizza descrittivamente gli effetti del trattamento tra gli studi retrospettivi inclusi in assenza di confronti diretti diretti testa a testa randomizzati, e non effettua confronti indiretti o di rete aggiustati. Limitare tutte le analisi a dati aggregati riportati all'interno di ciascun studio e non eseguire analisi di propensione o comparazioni aggiuntive di coorte.

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Risultati

Un totale di 875 segnalazioni potenzialmente rilevanti (95 da Medline e 780 da Embase) sono state identificate utilizzando la strategia di ricerca approccio. Dopo la rimozione di 234 rapporti duplicati, la rilevanza dei 641 rapporti rimanenti è stata valutata esaminando l'abstract e il titolo. Un totale di 626 studi sono stati esclusi sulla base dei seguenti criteri: (1) articoli non scritti in inglese; (2) recensioni, meta-analisi, commenti, editoriali o abstract di conferenze; (3) segnalazioni non rilevanti per l'AML c...

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Discussione

Questo studio caratterizza la più ampia analisi retrospettiva finora associata alle conseguenze della combinazione di HMA con VEN rispetto all'uso di HMA da solo in pazienti AML non adatti a chemioterapia aggressiva. I risultati indicano un beneficio di sopravvivenza associato alla terapia combinata in un contesto reale, che è rimasto statisticamente significativo dopo aggiustamento per i fattori prognostici di base. Sebbene i vincoli interpretativi dei dati di risposta nello studio sian...

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Dichiarazioni

Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse.

Ringraziamenti

Questo studio è stato sostenuto dal Piano di Innovazione Scientifica e Tecnologica di Jinan (Grant n. 201805092).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
EmbaseElsevierhttps://www.elsevier.com/products/embaseDatabase biomedico e farmacologico utilizzato per la ricerca sistematica.
GRADEpro GDTUniversità McMaster / Evidenza Primahttps://www.gradepro.org/Utilizzato per generare profili di certezza GRADE e tabelle riassuntive.
GraphPad Prism (Versione 9)GraphPad Software, LLChttps://www.graphpad.com/featuresSoftware utilizzato per la sintesi dei dati, i grafici forestali e la modellazione statistica.
Medline (tramite PubMed)Biblioteca Nazionale di Medicina degli Stati Unitihttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/Database primario della letteratura biomedica utilizzato per la ricerca sistematica.
Microsoft Excel (Office 365)Microsofthttps://www.microsoft.com/en-us/microsoft-365Utilizzato per lo screening di log, tabelle di estrazione dati e caratteristiche di studio.
Lettore PDF (Adobe Acrobat o equivalente)Adobe Inc.https://get.adobe.com/reader/Utilizzato per la revisione e annotazione di articoli a testo completo.
PRISMA 2020 ChecklistRete EQUATOREhttps://www.prisma-statement.org/Linea guida di rendicontazione utilizzata per la conformità alle revisioni sistematiche.
Strumento per diagrammi di flusso PRISMAPRISMA / Università di Oxfordhttps://www.prisma-statement.org/PRISMAStatement/FlowDiagramUsato per costruire il diagramma di flusso di selezione dello studio.
Rayyan (Strumento di screening basato sul web)Istituto di Ricerca Informatica del Qatarhttps://www.rayyan.ai/Utilizzato per la selezione cieca di titoli/abstract e la risoluzione di conflitti.
Zotero (Responsabile delle Riferimenti)Corporation for Digital Scholarshiphttps://www.zotero.org/download/Usato per gestire le citazioni e rimuovere record duplicati.

Riferimenti

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Mutazione di ASXL1Decitabina Venetoclaxpazienti anziani con AMLtasso di risposta completaagenti ipometilantipropensity score matchingtasso di mortalit precoceclassificazione del rischio genetico
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