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Articolo metodologico

Stabilimento del modello ratto di rigetto acuto mediato da anticorpi nel trapianto renale

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DOI:

10.3791/69793

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10 febbraio 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University & Shandong Provincial Qianfoshan Hospital

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

Questo articolo descrive l'istituzione di un modello ratto di rigetto acuto mediato da anticorpi (AAMR) nel trapianto renale. Il modello viene indotto presensibilizzando i ratti Lewis riceventi con innesti cutanei di ratti Brown Norway donatori 14 giorni prima del trapianto renale, fornendo una solida piattaforma per lo studio della fisiopatologia dell'AAMR.

Abstract

Il rigetto acuto mediato dagli anticorpi (AAMR) rimane un importante ostacolo alla sopravvivenza a lungo termine dell'innesto nel trapianto renale. La fisiopatologia dell'AAMR è principalmente guidata da anticorpi specifici del donatore (DSA) che attivano il complemento, portando a lesioni delle cellule endoteliali, vasculite e disfunzione del trapianto. Nonostante i progressi nelle terapie immunosoppressive, il trattamento dell'AAMR rimane subottimale. Pertanto, lo sviluppo di modelli animali affidabili per l'AAMR è fondamentale per comprenderne i meccanismi e valutare potenziali interventi terapeutici. In questo studio, un modello di ratto di AAMR è stato stabilito sensibilizzando i ratti Lewis riceventi con innesti cutani di ratto Brown Norway donato per 14 giorni prima del trapianto renale. Non sono stati somministrati agenti immunosoppressivi durante tutto lo studio. L'analisi di sopravvivenza ha mostrato una riduzione significativa della sopravvivenza al trapianto nel gruppo allogeneico presensibilizzato rispetto al gruppo non presensibilizzato (6,2 ± 1,1 giorni al giorno contro 10,0 ± 0,7 al giorno, P < 0,001). I livelli di DSA-IgG siero sono aumentati significativamente dal settimo giorno dopo il trapianto di pelle e sono continuati ad aumentare fino al quinto giorno dopo il trapianto di rene, mentre i livelli di DSA-IgM siero sono aumentati significativamente nel settimo e quattordicesimo giorno dopo il trapianto cutaneo. A partire da 6 ore dopo il trapianto renale, gli allointelli hanno iniziato a mostrare segni di glomerulite, capillarite peritubolare e deposizione C4d nei capillari. A partire da 3 giorni dopo il trapianto renale, sono stati osservati danni alloinnesti significativi e necrosi tubolare. Questi cambiamenti sono peggiorati gradualmente nel tempo e sono tutti coerenti con le caratteristiche dell'AAMR. Questo modello riassume efficacemente le caratteristiche chiave dell'AAMR, fornendo una piattaforma solida per studi futuri sui meccanismi sottostanti e sui potenziali trattamenti.

Introduzione

Il trapianto renale (KT) è diventato un approccio terapeutico fondamentale per la malattia renale in faseterminale 1,2. Tuttavia, il rigetto del trapianto rimane un fattore importante che influenza la sopravvivenza a lungo termine degli allografirenali 3,4. I principali tipi di rigetto osservati clinicamente sono il rigetto acuto (RA) e il rifiuto cronico (CR). Il rigetto acuto viene ulteriormente classificato in rigetto acuto mediato dalle cellule T (TCMR) e rifiuto acuto mediato dagli anticorpi (AAMR)5,6,7. Negli ultimi anni, con lo sviluppo e l'applicazione di agenti immunosoppressori, l'incidenza della MRT è stata efficacemente controllata. Tuttavia, l'AAMR rimane una delle principali cause di disfunzione alloinnesto 8,9.

La fisiopatologia dell'AAMR è ampiamente ritenuta innescata da anticorpi specifici del donatore (DSA) prodotti prima o dopo iltrapianto 10. Quando la DSA si lega agli antigeni sulle cellule endoteliali vascolari degli allotrapetti, la classica cascata del complemento viene attivata, portando alla formazione di complessi di attacco membranario e al successivo dannoallotrapianto 11. Durante l'attivazione del complemento, il frammento di scindatura C4d si lega covalentemente alle superfici cellulari endoteliali dei capillari allotrapi. Inoltre, chemioattranti come i prodotti di clivellamento del complemento C3a e C5a reclutano cellule infiammatorie (ad esempio, macrofagi) per infiltrarsi nei capillari dell'allotrapo, causando capillarite e ulteriori lesioni dell'innesto. Pertanto, la diagnosi clinica dell'AAMR si basa principalmente su evidenze di livelli elevati di DSA nel sierico, capillarite, necrosi tubulare e deposizione di C4d nei capillari 14,15,16 dell'innesto. Le strategie terapeutiche attuali per l'AAMR prevedono principalmente la soppressione dell'attività delle cellule B o plasmocellule, la rimozione della DSA circolante e l'inibizione dell'attivazione del complemento. Questi includono plasmaferesi, immunoadsorbzione, anticorpo monoclonale CD20 (rituximab), inibitori del proteassoma (bortezomib), inibitori del complemento (eculizumab) e un enzima degradante dell'IgG (IdeS)17,18,19,20,21,22,23,24,25 . Tuttavia, l'efficacia complessiva del trattamento rimane subottimale, poiché nessuna terapia standardizzata è stata dimostrata efficacemente in studi randomizzati. Inoltre, le attuali strategie immunosoppressive sono spesso associate a un carico significativo di effetti avversi, in particolare una maggiore suscettibilità a complicazioni infettive gravi e amalignità 21,25,26,27. Pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire la fisiopatologia dell'AAMR e sviluppare approcci terapeutici più efficaci.

L'indagine dei meccanismi delle malattie e l'esplorazione di nuove strategie di prevenzione si basano su modelli di piccoli animali, rendendo essenziale l'istituzione di un modello AAMR affidabile nel KT. Il nostro gruppo di ricerca ha una vasta esperienza nella costruzione di modelli KT AAMR28 per ratti. Questo studio ha eseguito KT utilizzando il ratto Brown Norway (BN) contro il ratto Lewis. I ratti BN (RT1n) e Lewis (RT1l) rappresentano una coppia completamente disadatta in MHC, fornendo una solida base genetica per il rigettoallogeneico 29. Rispetto agli approcci alternativi di modellazione, la strategia di presensibilizzazione dei trapianti cutanei utilizzata qui offre vantaggi distinti in termini di robustezza e rilevanza fisiologica. A differenza dei modelli passivi di trasferimento di anticorpi che si basano sull'iniezione transitoria e non hanno un coinvolgimento immunitario dell'ospite, questo approccio di sensibilizzazione attiva stabilisce una memoria immunologica a lungo termine, imitando da vicino lo scenario clinico dei pazienti altamentesensibilizzati 30. Inoltre, a differenza di altri progetti di sensibilizzazione, come la trasfusione di sangue specifica per donatore, che può produrre titoli di anticorpi variabili o addirittura indurre tolleranza a seconda del protocollo, l'innesto cutaneo fornisce uno stimolo singolare, potente e altamenteimmunogenico 29. Questo garantisce la generazione riproducibile di DSA ad alto titolo e la manifestazione costante dei fenotipi AAMR (ad esempio, capillarite, deposizione di C4d) entro una finestra definita di 5-7 giorni, rendendolo una piattaforma altamente fattibile per valutare l'efficacia terapeutica. Abbiamo stabilito il modello AAMR eseguendo la KT in questi ratti allogenici dopo due settimane di presensibilizzazione con innesto cutaneo e abbiamo valutato il modello tramite analisi sierologiche, istopatologiche e immunologiche.

Per quanto riguarda l'applicabilità del modello, gli utenti di questo protocollo possono aspettarsi un debutto riproducibile dei fenotipi AAMR tra il giorno 5 e il 7 post-trapianto. I principali indicatori essenziali per la validazione di questo modello includono la cinetica della produzione di DSA sierica (IgG e IgM), l'evidenza istologica di infiammazione microvascolare (glomerulite e capillarite peritubolare) e la deposizione diffusa di C4d nei capillari peritubolari. Tuttavia, i lettori dovrebbero essere consapevoli di una limitazione fondamentale: il metodo di presensibilizzazione cutanea provoca una risposta alloimmune ampia che coinvolge sia il braccio umorale che quello cellulare. Di conseguenza, questo modello si manifesta tipicamente come una patologia mista di rigetto — caratterizzata da caratteristiche AAMR dominanti con TCMR concomitante, piuttosto che da un processo isolato mediato da anticorpi.

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Protocollo

Tutte le procedure sugli animali sono state condotte in rigorosa conformità con le linee guida istituzionali e approvate dal Comitato Etico Istituzionale degli Animali della Prima Università Medica di Shandong e dell'Ospedale Provinciale di Qianfoshan dello Shandong. Tutte le procedure aderirono al principio delle 3R e alla Dichiarazione di Helsinki (Approvazione n. JENNIO-IACUC-2024-A066). I reagenti e le attrezzature utilizzate in questo studio sono dettagliati nella Tabella dei Materiali.

1. Preparazione degli animali

  1. Ospiti maschi adulti BN (RT1n) e Lewis (RT1l) (200-250 g) in strutture specifiche prive di patogeni (SPF). Come ceppi consanguinei, gli individui all'interno della stessa linea sono geneticamente identici, garantendo l'uniformità del donatore.
  2. Dividere i ratti in quattro gruppi sperimentali come descritto nella Figura 1: (1) KT sintegico, (2) KT sintenico dopo trapianto cutaneo (ST), (3) KT allogeneico e (4) KT allogeneico dopo ST.
    NOTA: Eseguire tutte le procedure chirurgiche in una sala operatoria con SPF sotto uno stereomicroscopio. Mantieni la temperatura corporea dell'animale a 37 °C utilizzando un tavolo chirurgico termostatico per tutte le procedure.
  3. Indurre anestesia con isoflurano al 4%-5% trasportato dal 100% di ossigeno a una portata di 1,0 L/min in una camera di induzione (seguendo i protocolli istituzionalmente approvati). Dopo l'induzione, mantenere l'anestesia con isoflurano 1,5%-2% tramite un cono nasale. La profondità dell'anestesia è stata monitorata verificando la perdita del riflesso di ritiro del pedale durante tutta la procedura.

2. Presensibilizzazione tramite ST (per i Gruppi 2 e 4)

  1. Prelevare un innesto cutaneo di 2 cm x 2 cm a spessore completo dalla coda di un ratto donatore (Lewis per il Gruppo 2; BN per il Gruppo 4).
    NOTA: Il ratto donatore utilizzato per l'innesto di pelle è un individuo diverso dal donatore successivo, anche se proviene dalla stessa linea consanguinea.
  2. Prepara un letto di innesto della misura stessa sul dorso del ratto ricevente.
  3. Posizionare l'innesto di pelle donatrice sul letto preparato e fissarlo usando suture interrotte come descrittoin precedenza 31.
  4. Prevedi 14 giorni per la sensibilizzazione prima di procedere con il trapianto di rene.

3. Operazione con donatori per KT

  1. Anestesiare il ratto donatore (Lewis per i Gruppi 1 e 2; BN per i Gruppi 3 e 4).
  2. Posizionare il ratto in posizione supina ed eseguire una laparotomia della linea mediana che si estende dal processo xifoide alla simfisi pubica (circa 3-4 cm di lunghezza) per esporre completamente gli organiaddominali 32.
  3. Ritrai delicatamente l'intestino per visualizzare il rene sinistro e la relativa vascolarità.
  4. Isolare l'arteria renale sinistra all'origine dall'aorta addominale e la vena renale sinistra alla giunzione con la vena cava inferiore.
    NOTA: Scegliamo di isolare e trasettare i vasi direttamente alla loro ostia senza prelevare una chiazza aortica o vena caval (patch Carrel). Sebbene questa tecnica richieda precise capacità microchirurgiche per l'anastomosi, preferiamo che minimizzi l'entità dell'arteriotomia sull'aorta ricevente e riduca il rischio di trombosi indotta dalla turbolenza associata alla ricostruzione della patch.
  5. Perfondere il rene sinistro con circa 2 mL di soluzione fisiologica eparinizzata fredda (4 °C) (125 U/mL) tramite l'aorta addominale finché il rene non diventapallido 31.
  6. Trasmettere la vena renale sinistra, seguita dall'arteria renale sinistra.
  7. Trasetta l'uretere, assicurandoti che una piccola zona della vescica rimanga attaccata.
  8. Preleva il rene e mettilo immediatamente in 0,5-1,0 mL di soluzione fredda di conservazione renale ipertonica citrato (HCA) su ghiaccio.

4. Operazione destinataria per il KT

  1. Anestesiare il destinatario del topo di Lewis.
  2. Eseguire una laparotomia della linea mediana ed esporre l'aorta addominale e la vena cava inferiore sotto il livello dei vasi renali nativi.
  3. Isolare un segmento dell'aorta addominale e della vena cava inferiore.
  4. Clampa il segmento vascolare isolato usando pinze bulldog vascolari.
  5. Effettuare una piccola incisione longitudinale (circa 1,0-1,5 mm di lunghezza, corrispondente al diametro dell'arteria renale donatrice) nell'aorta addominale ed eseguire un'anastomosi end-to-side con l'arteria renale donatrice utilizzando suture di nylon 10-0 in modo continuo.
  6. Eseguire un'incisione corrispondente nella vena cava inferiore e eseguire un'anastomosi laterale con la vena renale donatrice usando 8-0 punti di nylon
    NOTA: Non viene eseguita l'eparinizzazione sistemica sul ricevente per prevenire sanguinamenti eccessivi.
  7. Per prima cosa, rimuovere la pinza vascolare sulla vena cava inferiore per stabilire il flusso venoso. Poi, rimuovi lentamente la pinza arteriosa sull'aorta addominale per ripristinare il flusso sanguigno al trapianto.
  8. Controlla la presenza di emostosi e valuta la perfusione dell'innesto. Comprimi eventuali piccoli punti di sanguinamento con i cotton fioc.
    NOTA: Un rene perfuso con successo dovrebbe diventare rapidamente rosa e compatto.
  9. Eseguire la ricostruzione delle vie urinarie anastomosando la zona della vescica donatrice alla cupola della vescica del ricevente utilizzando suture in nylon 10-0.
  10. Esporre entrambi i reni nativi del ratto ricevente per garantire che la sopravvivenza dipenda esclusivamente dalla funzione dell'innesto.
    NOTA: Durante tutta la procedura, il tempo totale di ischemia fredda (dal prelievo dal donatore alla reperfusione) è stato mantenuto sotto i 60 minuti, mentre il tempo di ischemia calda (durante l'anastomosi) è stato mantenuto sotto i 30 minuti per minimizzare la lesione ischemica.
  11. Chiudi l'incisione addominale a strati usando punti di seta 5-0.
  12. Immediatamente dopo la chiusura della ferita, somministrare Buprenorfina (0,05 mg/kg) per via sottocutanea per analgesia e Penicillina (40.000 U/kg) per via intramuscolare per prevenire infezioni. Somministrare 1-2 mL di soluzione salina calda sterile per via sottocutanea per prevenire la disidratazione.

5. Cure post-operatorie e monitoraggio

  1. Monitorare quotidianamente i ratti riceventi per verificare la sopravvivenza, il comportamento (allerta, mobilità) e lo stato fisiologico (assunzione di cibo, excrezione).
  2. Ispeziona quotidianamente l'incisione chirurgica per segni di infezione o deiscenza.
  3. Monitorare i ratti ogni ora per le prime 24 ore dopo l'intervento, almeno tre volte al giorno per i giorni 2-3, e una o due volte al giorno dopo.
  4. Escludere dall'analisi finale i riceventi che muoiono entro 24 ore dal trapianto a causa di complicazioni tecniche, come trombosi vascolare, perdite di urina o emorragie. In questo studio, il tasso complessivo di successo chirurgico era di circa il 90%.

6. Valutazioni post-trapianto

  1. Rilevamento dei livelli DSA
    1. Prelevare campioni di sangue dalla vena caudal nei giorni 0, 3, 7 e 14 dopo la ST e nei giorni 1, 3 e 5 dopo la KT.
    2. Centrifugare i campioni a ~1500 x g per 10 minuti per separare il siero e conservarli a -20 °C fino all'analisi.
    3. Preleva la milza da un ratto donatore e la dissocia meccanicamente attraverso un filtro cellulare a 70 μm in soluzione salina fosfatata (PBS). Lisa i globuli rossi usando il tampone di analisi ACK per 5 minuti, poi lava le cellule due volte con PBS (centrifuga a 300 × g per 5 minuti). Contare le cellule e regolare la concentrazione finale a 1 × 107 cellule/mL.
    4. Diluire il siero ricevente 1:25 con PBS.
    5. Incubare 50 μL del siero diluito con 5 × 10 5 splenociti diratto donatore per 30 minuti a 37 °C.
    6. Lavare le celle due volte con 2 mL di PBS centrifugando a 400 × g per 5 minuti a 4 °C
    7. Incubare le cellule con anticorpi IgG anti-ratto coniugati con FITC e anticorpi IgM anti-ratti coniugati con PE (vedi la Tabella dei Materiali per cloni specifici) per 1 ora a 4 °C.
    8. Lavare le cellule e risospendere in PBS a una concentrazione di 5 × 106 cellule/mL.
    9. Analizza i campioni utilizzando un citometro a flusso per quantificare l'intensità media di fluorescenza (MFI) di DSA-IgG e IgM.
  2. Esame patologico degli innesti renali
    1. Prelevare innesti renali in momenti specifici (prelievo al quinto giorno post-KT per KT sinteico dopo il gruppo ST; 6 ore, 12 ore, 1 giorno, 2 giorni, 3 giorni, 4 giorni e 5 giorni post-KT per la KT allogenica dopo il gruppo ST).
    2. Fissare i campioni di tessuto nel paraformaldeide al 4% per 24 ore a temperatura ambiente. Dopo la disidratazione e la liberazione, inserire i tessuti in blocchi di paraffina e tagliare in sezioni da 4 μm.
    3. Eseguire colorazioni con ematossilina-eosina (HE) e periodica acid-schiff (PAS) su sezioni.
    4. Per l'immunoistochimica, eseguire il recupero dell'antigene immergendo le sezioni in un tampone EDTA (pH 9,0) e riscaldando in una pentola a pressione. Una volta raggiunta la pressione piena, lascia per 5 minuti, seguita dal raffreddamento naturale a temperatura ambiente.
    5. Trattare le sezioni con perossido di idrogeno al 3% per 10 minuti.
    6. Incubare sezioni durante la notte a 4 °C con anticorpi primari contro CD31 e C4d.
    7. Applicare il cromogeno substrato DAB+ per 30 secondi a temperatura ambiente per la visualizzazione.
    8. Scansiona le sezioni colorate usando uno scanner digitale per diapositive.

7. Analisi statistica

  1. I dati quantitativi sono presentati come media ± deviazione standard (SD). Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando software statistici appropriati.
  2. Valutare i tassi di sopravvivenza dei riceventi utilizzando l'analisi di Kaplan-Meier.
  3. Confronta i dati quantitativi tra gruppi utilizzando il test t di Student.
    NOTA: Un valore P < 0,05 è considerato statisticamente significativo.

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Risultati

Tempo di sopravvivenza dell'allotrapito renale
I destinatari sia nel KT singeneico che nel KT singeneico dopo i gruppi ST sono sopravvissuti a lungo termine senza essere rifiutati durante il periodo di osservazione di un mese. Viceversa, il tempo di sopravvivenza degli allograffi nel gruppo KT allogeneo e nel gruppo KT allogeneo dopo il gruppo ST è stato di (10,0 ± 0,7) giorni e (6,2 ± 1,1) giorni, rispettivamente, con una differenza statisticamente significativa tra ...

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Discussione

L'AAMR rimane una sfida significativa nella KT a causa della sua rapida progressione e degli esiti clinicisfavorevoli 33,34,35,36. Anche con trattamenti anti-rigetto efficaci che invertiscono gli episodi acuti, oltre il 40% dei pazienti avanza verso la RAM cronica. Dopo una diagnosi cronica di AMR, il tasso di sopravvivenza al trapianto su cinque anni spesso sc...

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Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non esserci conflitti di interesse.

Ringraziamenti

Questo studio è stato sostenuto dalla National Natural Science Foundation of China (82373042), dal Joint Innovation Team for Clinical & Basic Research (202409) e dalla Natural Science Foundation della provincia di Shandong (ZR2022QH291 ZR2025MS1199).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Anticorpo monoclonale anti-CD31Abcam (Regno Unito)ab64543Per immunoistochimica (marcatura delle cellule endoteliali vascolare)
Numero clone: TLD-3A12
Anti-C4d  AnticorpiHycult Biotech (Paesi Bassi)HP8034Per l'immunoistochimica (rilevamento della deposizione del complemento), la diluizione è 1:50
Numero clone: NA (policlonale)
Anticorpo IgG Anti-Rat Coniugato con FITCAbcam (Regno Unito)ab6840Utilizzato per la quantificazione citometrica a flusso dei livelli DSA-IgG
Numero clone: policlonale
Sistema di anestesia gassolentaNanjing Calvin Biotechnology Co., Ltd.KW-MZJ-4Dotata di isoflurano per anestesia generale
Numero clone: NA (Policlonale)
Anticorpo IgM Anti-Rat Coniugato con PEBio Legend408918Utilizzato per la quantificazione citometrica in flusso dei livelli DSA-IgM
Numero clone: MRM-47
Microscopio chirurgico stereotassicoBeijing Zhongtian Guangzheng Technology Co., Ltd.TS-39NKUtilizzato per eseguire un trapianto renale su ratto
Numero clone: NA
Pinze Bulldog VascolariROBOZ SURGICAL INSTRUMENT CO.RS-5481TUtilizzato per bloccare il flusso sanguigno durante il trapianto renale
Numero clone: NA

Riferimenti

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