Articolo metodologico

Sviluppo di un modello efficiente di espansione del tessuto murino per la ricerca sulla rigenerazione cutanea

DOI:

10.3791/69865

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6 marzo 2026

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1Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, 2Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Shanghai Tenth People's Hospital, Tongji University School of Medicine

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

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Questa ricerca presenta un protocollo pratico ed efficiente per stabilire un modello di espansione tissutale continua nei ratti, facilitando così l'indagine dei meccanismi e l'avanzamento delle tecniche nella rigenerazione della pelle.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La rigenerazione della pelle è essenziale per la guarigione di varie ferite superficiali e può essere promossa tramite stimolazione meccanica. L'espansione tissutale è una strategia ampiamente utilizzata per accelerare la rigenerazione della pelle tramite uno stiramento meccanico controllato; tuttavia, la sua efficacia clinica è spesso limitata da una discrepanza tra il carico meccanico e la capacità rigenerativa della pelle. Per affrontare questa limitazione, è urgentemente necessario sviluppare un modello animale standardizzato per l'espansione dei tessuti. In questo studio, abbiamo stabilito un modello di espansione tissutale nei ratti di Sprague-Dawley. Dopo l'impianto dorsale di un espansore tissutale da 10 mL, sono stati iniettati immediatamente 5 mL di soluzione fisiologica dopo l'intervento. Dopo un periodo di recupero di due settimane, gli animali hanno seguito un regime di iniezioni saline due volte a settimana (10 mL per seduta). La cinetica di espansione ha mostrato una tendenza caratteristica di rapida crescita cutanea seguita da una graduale decelerazione. Nelle fasi avanzate, sono state osservate gravi complicazioni come necrosi cutanea, degradazione dei tessuti ed esposizione agli espansori. Questo lavoro stabilisce un quadro preclinico riproducibile che imita da vicino i processi fisiologici e patologici dell'espansione dei tessuti umani, fornendo un modello fondamentale per indagare i meccanismi rigenerativi e ottimizzare i protocolli clinici.

Introduzione

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La pelle rappresenta la prima linea di difesa del corpo, fornendo protezione meccanica e prevenendo la perdita d'acqua, svolgendo anche ruoli cruciali nella regolazione della temperatura, nella risposta agli stimoli esterni e nella regolazioneimmunitaria 1. Le ferite cutanee sono comuni nella pratica clinica, a causa di traumi, infezioni microbiche, danni chimici e resezionechirurgica 2. Mentre le ferite piccole possono guarire con un aspetto normale, le ferite grandi generalmente lasciano cicatrici fibrotiche gravi che compromettono la funzione dei tessuti e possono persino diventare potenzialmenteletali. L'innesto cutaneo autologo a spessore completo è ampiamente considerato lo standard d'oro per la gestione di ferite grandi e la prevenzione dellecicatrici 4. Tuttavia, acquisire una pelle innesto sufficiente rimane una sfida clinica critica. Di conseguenza, lo sviluppo di tecnologie innovative di rigenerazione della pelle è emerso come un punto centrale nei campi della medicina rigenerativa e deibiomateriali.

Da quando Neumann introdusse per la prima volta il principio dell'espansione tissutale nel 1957, impiantando un palloncino di polietilene nella regione mastoide postauricolare per ricostruire una deformitàdell'orecchio 6, questa tecnica si è evoluta in modo significativo. Oggi è uno dei metodi più adottati nella chirurgia ricostruttiva e rimane un approccio fondamentale per affrontare difetti cutanei estesi. In particolare, l'espansione tissutale genera ulteriore tessuto autologo reclutando la pelle adiacente e stimolandola rigenerazione 7. Spinta da stimolazione meccanica, la pelle appena formata assomiglia molto alla pelle nativa sia nell'aspetto che nella struttura, rendendola ideale per l'applicazioneclinica 8. Tuttavia, a causa di una discrepanza tra la grandezza della forza di carico e il tasso di crescita della pelle nella fase avanzata, la quantità di pelle raccolta si rivela insufficiente per una copertura su larga scala dellaferita 9. Inoltre, l'avanzamento della tecnologia di espansione tissutale è ostacolato da un'efficacia di espansione subottimale, gravi complicazioni, metriche quantitative incomplete e meccanismi molecolari pococaratterizzati 10. Data la complessità delle reti regolatorie in vivo, modelli animali adatti di espansione tissutale sono essenziali per ripetere fedelmente le risposte fisiologiche e patologiche dei tessuti cutanei alla stimolazione meccanica.

Attualmente, i modelli murini (topo e ratto) e suini sono la scelta predominante per gli studi in vivo 11. I modelli di espansione dorsale o del cuoio capelluto del topo sono ampiamente utilizzati per la loro facilità di utilizzo; tuttavia, la pelle è troppo sottile per tollerare un'espansione prolungata o continua12. Il modello di espansione dorsale del ratto è adatto all'espansione continua grazie al suo ampio spazio sottocutaneo, ma la mancanza di un protocollo definitivo per interrompere l'espansione ne limita l'applicabilitàclinica 13,14. Sebbene la pelle suina condivida il più alto grado di omologia con la pelle umana, la sua minore elasticità provoca risposte ritardate allo stiramento meccanico, e la necessità di sedazione profonda durante il processo rende la manipolazione sperimentale considerevolmente piùimpegnativa 15. Pertanto, sviluppare un modello adeguato di espansione continua che imiti il processo clinico rimane una sfida scientifica.

Lo scopo di questo studio era sviluppare un modello di espansione cutanea continua su ratto. Per un breve periodo, un espansore di silicone da 10 mL è stato inserito nella regione dorsale dei ratti Sprague-Dawley (SD) e 5 mL di soluzione fisiologica sono stati iniettati immediatamente dopo l'intervento. Dopo un periodo di recupero di due settimane, venivano somministrati 10 mL di soluzione salina due volte a settimana fino a raggiungere un volume cumulativo di 155 mL, momento in cui si osservava un calo significativo nella generazione della pelle, suggerendo l'esaurimento della capacità rigenerativa. L'esaurimento rigenerativo indica un declino critico della capacità rigenerativa della pelle, caratterizzato a livello cellulare da una diminuzione del potenziale proliferativo e dalla degradazione della matriceextracellulare 16. Macroscopicamente, questo si manifesta come un marcato deterioramento della texture della pelle, che si manifesta come assottigliamento, ischemia e strie distensae, potenzialmente progrediendo in necrosi e degradazione deitessuti. Oltre alla sua semplicità tecnica, questo modello preclinico replica con successo l'espansione continua della pelle, permettendo ai ricercatori di indagare diverse fasi di espansione su misura per obiettivi di ricerca specifici. Questo metodo di modellazione può essere applicato anche ai ratti geneticamente modificati, facilitando l'elucidazione delle funzioni geniche chiave e così svelando i meccanismi sottostanti. Inoltre, l'ampia superficie della pelle dorsale facilita un disegno di studio autocontrollato, permettendo sia trattamenti sperimentali che di controllo all'interno dello stessoanimale 18. Collettivamente, questo modello fornisce uno strumento utile per indagare meccanismi specifici coinvolti nell'espansione tissutale e contribuisce a superare le attuali limitazioni tecnologiche.

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Protocollo

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Tutte le procedure sugli animali sono state approvate dal Comitato Etico del Nono Ospedale Popolare di Shanghai (n. SH9H-2025-A1673-1) e condotta in conformità con la Guida degli Istituti Nazionali di Salute per la Cura e l'Uso degli Animali da Laboratorio.

1. Preparazione

  1. Acclimata tutti i ratti SD per 7 giorni prima dello studio. Ratti SD domestici in una struttura per animali con un ciclo di 12 ore di luce e 12 ore di buio. Fornisci una dieta standard a base di grano/soia e acqua ad libitum durante tutto l'esperimento.
  2. Progettare espansori tissutali semicercolari da 10 mL per uso sperimentale (Figura 1A), che comprendono un palloncino espansile, una porta iniezione e un catetere connettivo. Sterilizza gli espansori usando irradiazione a fascio di elettroni (25 kGy). Prima dell'intervento, verifica l'integrità di ogni espansore per garantirne la sicurezza. Inietta 10 mL di soluzione salina attraverso la porta di iniezione, poi osserva la permeabilità del catetere connettivo e l'espansione per confermare l'assenza di perdite d'acqua.
    NOTA: Svuota la soluzione fisiologica normale pre-iniettata.

2. Cura animale preoperatoria e intraoperatoria

  1. Acquisire maschi di ratti SD di età 6-8 settimane, con un peso di 240-260 g.
  2. Anestetizzare i ratti SD inalando isoflurano. Inserire i ratti nella camera di induzione e indurre l'anestesia usando isoflurano al 5% a una portata di 3 L/min. Mantenere l'anestesia durante l'operazione utilizzando isoflurano al 2% a una portata di 1,5 L/min.
  3. Posiziona i ratti SD anestetizzati su un cotton pad per mantenere il calore durante l'intervento e posizionali su un assorbente riscaldante (circa 28 °C) per 20 minuti dopo il recupero per prevenire l'ipotermia.
  4. Usa il riflesso di ritiro da pizzicare del dito per valutare la profondità dell'anestesia.
    NOTA: Monitorare la frequenza respiratoria e il modello, la temperatura corporea e il colore della pelle delle dita dei piedi dei ratti SD anestetizzati.

3. Impianto di espansore tissutale

  1. Rasi la pelle dorsale dei ratti SD con un tagliapelo. Valuta il colore della pelle, la consistenza e la presenza di eventuali lesioni per determinarne l'idoneità all'espansione.
  2. Disegna una linea tratteggiata orizzontale nell'area centrale della schiena per segnare la posizione dell'incisione. Disinfetta l'area rasata con alcol al 75% e copri con un drappo sterile dell'apertura.
  3. Somministrare soluzione fisiologica normale in via sottocutanea lungo la linea segnata utilizzando una siringa da 1 mL con un ago da 30 G (0,31 mm di diametro), poi eseguire un'incisione orizzontale con un bisturi. Eseguire una dissezione estesa del tessuto sottocutaneo sopra e sotto l'incisione lungo la fascia muscolare dorsale. Crea una tasca abbastanza grande da ospitare il palloncino di espansione e la porta di iniezione usando le pinze antizanzara. Posizionare il polo inferiore del palloncino di espansione a 3-5 cm dall'incisione, con l'apice rivolto verso lo strato cutaneo e la piastra di base appoggiata sul muscolo. Inoltre, sutura la fascia su entrambi i lati adiacenti alla giunzione tra il catetere connettivo e la porta di iniezione per stabilizzare la porta. Regolare le posizioni del palloncino e della porta di iniezione per assicurarsi che il tubo di collegamento sia libero da curve o pieghe strette (Figura 1B).
    NOTA: L'iniezione normale di soluzione fisiologica facilita l'incisione cutanea e l'identificazione del piano anatomico. Orientare la porta di iniezione con il lato morbido rivolto verso lo strato cutaneo per consentire le successive iniezioni di soluzione.
  4. Chiudi le incisioni usando suture 4-0 interrotte. Successivamente, iniettare un primo 5 mL di soluzione fisiologica con un ago per il cuoio capelluto da 25 g (0,5 mm di diametro).
    NOTA: Sutura con attenzione l'incisione per evitare di perforare l'espansore con la punta dell'ago. Inserisci l'ago per il cuoio capelluto verticalmente nel porto di iniezione e ritiralo verticalmente.
  5. Lascia che il ratto SD si riprenda dall'anestesia e mettilo in una gabbia individuale.

4. Processo di espansione continua

  1. Permettere ai ratti SD con espansori di recuperare per 2 settimane, garantendo una completa guarigione dell'incisione. Segna una casella tratteggiata di 2,5 × 2,5 cm sull'area di espansione per facilitare la visualizzazione dei cambiamenti cutanei (Figura 2A).
  2. Anestetizzare i ratti SD utilizzando il metodo descritto nei passaggi 2.2-2.4. Radere la regione di espansione per facilitare l'osservazione. Interrompi immediatamente la procedura di espansione se l'espansione della pelle è complicata da infezioni, ecchimosi o necrosi.
    NOTA: Rasi l'area in espansione almeno una volta a settimana per consentire una rapida crescita dei peli.
  3. Rade la zona intorno al foro di iniezione e disinfetta usando alcol al 75%. Fissa il porto, poi inietta lentamente 10 mL di soluzione fisiologica normale usando un ago per il cuoio capelluto da 25 g. Premi il punto di iniezione con garza asettica per 2 minuti per confermare l'emostasi.
  4. Lascia che i ratti SD si riprendano dall'anestesia, mettili su un assorbente riscaldato per 20 minuti e poi trasferili nelle singole gabbie.
  5. Iniettare soluzione fisiologica normale due volte a settimana. Monitorare le complicazioni legate all'espansione durante il follow-up, inclusi perdite dell'espansore, piegatura del tubo di connessione, esposizione all'espansore, ecchimosi cutanea, necrosi, infezione e degrado (Figura 2E). Indagare su eventuali pieghe del catetere se durante l'iniezione di soluzione salina si riscontra resistenza. Si sospetta una perdita di espansore se il palloncino di espansione si ammorbidisce. Identificare l'eccimosi localizzata come segno di perfusione compromessa, e l'oscuramento della pelle come necrosi. Si sospetta infezione dopo aver osservato un rossore localizzato marcato, gonfiore e un aumento della temperatura cutanea locale. Classifica le ferite non guarigenti come degradazione della pelle ed esamina eventuali esposizioni agli espansori.
    NOTA: Esaminare la pelle espansa prima e dopo ogni iniezione per facilitare la diagnosi precoce degli eventi avversi. Interrompere immediatamente la procedura di espansione se si verificano complicazioni gravi, tra cui perdita di espansori, deterioramento o necrosi cutanea ed esposizione all'espansore, per massimizzare il recupero della pelle valida.

5. Misurazione dell'area di espansione e raccolta di pelle rigenerata

  1. Misura l'area di espansione utilizzando uno scanner 3D ad alta precisione. Scansionando la pelle sopra l'espansore, l'area superficiale della regione scansionata viene calcolata automaticamente (Figura 2B).
    NOTA: Esegui scansioni su ratti SD anestetizzati prima di ogni iniezione.
  2. Fotografare la pelle espansa con una fotocamera digitale; misurare e pesare l'area delimitata dalla casella tratteggiata e registrare le variazioni di superficie (Figura 2C) e massa (Figura 2D).
  3. Eutanasia i ratti SD esposti a un eccesso di anidride carbonica al termine dell'esperimento.
    NOTA: In questa ricerca, definisci l'endpoint come un volume totale di iniezione di 155 mL per replicare l'intero processo di espansione nella pratica clinica.
  4. All'autopsia, segna le aree di campionamento sia sulla pelle espansa che su quella normale adiacente. Dopo aver aspirato metà del volume totale dall'espansore, incisi orizzontalmente la pelle sopra il porto di iniezione con delle forbici. Dissezionare ampiamente il piano tra l'espansore e la pelle espansa utilizzando pinze a zanzara per consentire la rimozione completa e intatta dell'espansore. Espelle i campioni di pelle usando forbici e separa il tessuto a metà. Fissarli in una soluzione di paraformaldeide al 4% e procedere per la colorazione istologica.
    NOTA: Delimitare le aree di interesse per il campionamento prima della rimozione dell'espansore per evitare identificazioni errate dovute alla ritrazione della pelle, garantendo un'identificazione accurata delle regioni di trattamento localizzate (Figura 3A).
  5. Posiziona separatamente le carcasse degli animali raccolti in sacchetti gialli per rifiuti medici. Smaltire espansori, siringhe e garze usate in sacchetti gialli per rifiuti medici. Scartare lame, aghi e altri oggetti appuntiti in contenitori designati per questi oggetti.
    NOTA: Tutto lo smaltimento dei rifiuti in questo studio è conforme alle normative di gestione del Centro Sperimentale per Animali del Nono Ospedale Popolare di Shanghai.

6. Colorazione istologica della pelle

  1. Inserire campioni di pelle nella paraffina, tagliare in sezioni da 5 μm e posizionare su vetri adesivi.
  2. Utilizzare la colorazione di ematossilina ed eosina (colorazione HE) per valutare lo spessore della pelle (Figura 3B,C) e la colorazione tricroma di Masson per valutare la deposizione di collagene (Figura 3D,E). Scansiona le sezioni con uno scanner intero di diapositive e analizzale con il software ImageJ versione 1.54.
  3. Utilizzare la colorazione immunofluorescenza CD31 per valutare la vascolarizzazione. Applicare anticorpi primari e incubare durante la notte a 4 °C, utilizzare anticorpi secondari coniugati con FITC, e poi esaminare al microscopio a fluorescenza (Figura 3F,G).
  4. Analizza i dati quantitativi utilizzando il software GraphPad Prism versione 10.0 e presenta i risultati come media ± deviazione standard (SD). Effettuare confronti statistici utilizzando il test t di Student, definendo la significatività statistica come *p < 0,05.

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Risultati

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In questo studio, abbiamo stabilito un protocollo standard per un modello di espansione tissutale continua. Dopo aver confermato la sicurezza dello espansore (Figura 1A), è stato impiantato chirurgicamente sottocutaneamente nella regione dorsale dei ratti SD. La sua superficie gonfiante era posizionata verso la pelle. Per prevenire lo spostamento dell'espansore, il punto di collegamento tra il catetere e la porta di iniezione è stato fissato alla fascia muscolare (Figura...

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Discussione

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L'espansione tissutale è emersa come una tecnica ampiamente utilizzata per generare ulteriore pelle che assomiglia molto alla pelle sana vicina in termini di consistenza ecolore. È stato applicato in diverse condizioni cliniche, tra cui la riparazione delle cicatrici, la ricostruzione mammaria e la ricostruzione dopo la resezione di tumori della superficiecorporea 20. Tuttavia, l'espansione tissutale a lungo termine rimane una sfida critica...

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Dichiarazioni

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Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari in competizione.

Ringraziamenti

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Questo studio è sponsorizzato dalla National Natural Science Foundation of China (Grant n. 82372536, 82572898, 82472543), dal Shanghai Plastic Surgery Research Center del Shanghai Priority Research Center (2023ZZ02023), dal Programma di Sviluppo Giovanile "Rising Stars of Medical Talents" di Shanghai (Programma Specialista per Giovani Talenti Medici), dal Programma Speciale di Ricerca Clinica dell'Industria Sanitaria della Commissione Sanitaria Municipale di Shanghai (Grant n. 20244Y0031).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Anticorpo CD31Abcam Shanghai Trading Co., Ltdab182981Colorazione IHC
Strumento di irradiazione a fascio di elettroniTongwei Xinda Technology (Jiangsu) Co,. LtdAcceleratore di elettroni ad alta energia (10 MeV, 24 kW)Sterilizzazione
Anticorpo secondario coniugato con FICProteintech Group, IncSA0003-2Colorazione IHC
Graghpad Prism software GraphPad SoftwareVersione 10.0Analisi statistica
Kit per la colorazione di ematossilina ed eosinaBeyotime Biotech IncC0105SColorazione istologica
Scanner 3D ad alta precisione3D SCINTILLANTEEinScan Pro 2X V2Misurazione dell'area 
Software Image JIstituti Nazionali di SaluteVersione 1.54Analisi statistica
Kit di Tintura Tricroma di MassonBeyotime Biotech IncC0189SColorazione istologica
Espansori tissutaliShanghai Winner Plastic Surgery Products Co., Ltd.N/APersonalizzazione speciale

Riferimenti

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