Un protocollo per la riabilitazione multidisciplinare combinata con terapia sostitutiva enzimatica per lo svezzamento con ventilazione nella malattia di Pompe a insorgenza tardiva

Sommario

Questo protocollo descrive un approccio riabilitativo multidisciplinare integrato con la terapia sostitutiva enzimatica per supportare lo svezzamento ventilato in un paziente con malattia di Pompe a insorgenza tardiva attraverso un addestramento respiratorio strutturato, riabilitazione fisica, gestione nutrizionale, supporto psicologico e valutazione standardizzata dell'intubazione.

Abstract

La malattia di Pompe ad insorgenza tardiva (LOPD) è un raro disturbo autosomico recessivo di stoccaggio lisosomale causato da carenza acida di alfa-glucosidasi, che provoca una progressiva debolezza muscolare scheletrica e respiratoria che può portare a insufficienza respiratoria cronica e a una dipendenza prolungata dalla ventilazione meccanica. Sebbene la terapia sostitutiva enzimatica (ERT) possa rallentare la progressione della malattia, il successo dello svezzamento con ventilazione richiede spesso una gestione coordinata e multidisciplinare. Questo protocollo descrive un approccio riabilitativo riproducibile integrato con ERT per supportare lo svezzamento ventilato e l'extubazione nei pazienti con LOPD. Il metodo combina il trattamento farmacologico con riabilitazione respiratoria strutturata, allenamento fisico, gestione nutrizionale, supporto psicologico e interventi basati sulla medicina tradizionale cinese, inclusi l'agopuntura auricolare e il Tai Chi seduti. Il protocollo incorpora anche procedure di valutazione standardizzate, pianificazione individualizzata del trattamento, strategie di svezzamento con ventilazione e criteri oggettivi per valutare la prontezza all'estubazione. Si pone l'accento sulla collaborazione tra medici, terapisti riabilitativi, infermieri, nutrizionisti e psicologi per affrontare le esigenze complesse dei pazienti con deficit respiratorio neuromuscolare. L'approccio è illustrato dalla sua applicazione in un paziente adulto con LOPD che necessitava di una ventilazione meccanica prolungata. Questo protocollo fornisce un quadro pratico che può essere adattato in diversi contesti clinici per supportare il recupero respiratorio, la partecipazione alla riabilitazione e lo svezzamento del ventilatore nei pazienti con LOPD e disturbi neuromuscolari correlati.

Introduzione

La malattia di Pompe è un raro disturbo autosomico recessivo di stoccaggio lisosomico causato da varianti patogeniche nel gene acido alfa-glucosidasi (GAA). La conseguente carenza di GAA lisosomale compromette la degradazione del glicogeno e porta a un accumulo progressivo di glicogeno, in particolare nei muscoli scheletrici, cardiaci e respiratori. La frequenza riportata della malattia di Pompe varia tra le popolazioni e in base ai metodi utilizzati per l'identificazione dei casi. In una coorte belga a livello nazionale, la prevalenza della malattia di Pompe ad insorgenza tardiva (LOPD) è stata stimata in 3,9 casi ogni milione^{di individui 1}.

La malattia di Pompe è generalmente classificata in infantile-OPD (IOPD) e LOPD in base all'età alla presentazione clinica, coinvolgimento cardiaco, attività enzimatica residua e tasso di progressione della malattia. L'IOPD si manifesta comunemente durante il primo anno di vita con ipotonia generalizzata, profonda debolezza muscolare, difficoltà nell'alimentazione, difficoltà respiratorie e cardiomiopatia ipertrofica. Al contrario, la LOPD può diventare clinicamente evidente durante l'infanzia, l'adolescenza o l'età adulta ed è più comunemente caratterizzata da debolezza progressiva della cintura assiale e prossimale e insufficienza respiratoria, con cardiomiopatia grave che si verifica meno^{frequentemente 2}. Senza una diagnosi e un trattamento tempestivi, un coinvolgimento cardiaco e respiratorio rapidamente progressivo nell'IOPD può portare a un'insufficienza cardiopolmonare precoce, mentre la LOPD segue generalmente un percorso più variabile e^{progressivo 3}.

Sebbene i due fenotipi differiscano per età all'inizio e per il coinvolgimento predominante degli organi, entrambi possono influenzare molteplici domini fisiologici e funzionali. I pazienti possono necessitare di sorveglianza coordinata e trattamento che coinvolgono la funzione neuromuscolare, lo stato respiratorio, il coinvolgimento cardiaco, la deglutizione, la nutrizione, la mobilità, il benessere psicologico e il supporto del caregiver. La LOPD quindi non dovrebbe essere considerata esclusivamente come una miopatia della cintura membrare, poiché il coinvolgimento clinicamente rilevante di sistemi respiratori, bulbari, vascolari, gastrointestinali e altri è^{stato sempre più riconosciuto 4}.

L'impairment respiratorio può manifestarsi precocemente nella LOPD e può svilupparsi indipendentemente o diventare sproporzionatamente grave rispetto alla debolezza degli arti. La debolezza del diaframma e dei muscoli respiratori accessori riduce la capacità inspiratoria e può causare una marcata diminuzione della capacità vitale quando il paziente passa dalla posizione verticale a quella supina. La disfunzione respiratoria può coinvolgere anche i muscoli espiratori e addominali, riducendo così l'efficacia della tosse e la capacità di liberare le secrezioni delle vie^{aeree 5}. La debolezza progressiva dei muscoli respiratori può successivamente portare a disturbi respiratori del sonno, ipoventilazione notturna, ipercapnia diurna, infezioni respiratorie ricorrenti, atelectasia e insufficienza ventilatoria^{cronica 6}.

Con il deterioramento della funzione respiratoria, alcuni pazienti necessitano di ventilazione non invasiva notturna o intermittente. Successivamente può diventare necessario un supporto ventilatorio continuo, soprattutto quando la riserva muscolare respiratoria diminuisce o un'infezione acuta, una ritenzione di secrezione, un'aspirazione o un altro fattore di stress fisiologico provocano insufficienza respiratoria acuta o cronica. Può essere necessaria una ventilazione meccanica invasiva quando il supporto non invasivo fallisce, la protezione delle vie aeree è inadeguata o il carico di secrezione non può essere gestito in sicurezza. La liberazione dalla ventilazione invasiva è particolarmente difficile quando si verificano simultaneamente debolezza muscolare ispiratoria, tosse inefficace, secrezioni trattenute, decondizionamento fisico, ansia e scarsa tolleranza alla respirazione spontanea.

La terapia sostitutiva enzimatica (ERT) con GAA umana ricombinante è un trattamento specifico e affermato per la malattia di Pompe. In uno studio controllato randomizzato che ha coinvolto pazienti con LOPD, l'alglucosidase alfa è stata associata a un miglioramento della capacità di camminare e alla stabilizzazione della capacità vitale forzata durante un periodo di trattamento^{di 18 mesi 7}. Tuttavia, le risposte terapeutiche variano e l'ERT potrebbe non invertire completamente danni avanzati ai muscoli respiratori, immobilità prolungata, inefficace liberazione delle vie aeree o le conseguenze funzionali di una malattia critica. Il trattamento farmacologico deve quindi essere combinato con la gestione respiratoria e riabilitativa quando il paziente ha sviluppato un grave deficit ventilatorio.

Le linee guida esistenti per la cura respiratoria per le malattie neuromuscolari raccomandano una valutazione seriale della funzione respiratoria, un supporto ventilatorio individualizzato non invasivo o non invasivo, la valutazione dell'efficacia della tosse, tecniche assistite di pulizia delle vie aeree e una pianificazione coordinata per le transizioni tra modalità^{ventilatorie 8}. Questi principi sono applicabili ai pazienti con LOPD e forniscono la base clinica per le decisioni di svezzamento con ventilazione. La prontezza all'estubazione non dovrebbe quindi essere determinata da un singolo indice respiratorio. Meccanica respiratoria, scambio gasso, carico di secrezioni, efficacia della tosse, funzione bulbare, stato mentale, stabilità emodinamica, tolleranza alla respirazione spontanea e disponibilità di supporto non invasivo post-estubazione dovrebbero essere considerati insieme.

La riabilitazione fisica può integrare la gestione respiratoria riducendo il discondizionamento secondario e preservando la mobilità, il controllo posturale, la capacità di trasferimento e la partecipazione alle attività quotidiane. Un programma di 12 settimane che combinava esercizi aerobici, di resistenza e di stabilità del core è stato fattibile e vantaggioso negli adulti ambulanti con malattia di Pompe che ricevevano^{ERT 9}. Tuttavia, i risultati ottenuti da pazienti ambulatori clinicamente stabili non possono essere trasferiti direttamente a individui che ricevono ventilazione meccanica invasiva prolungata. Nei pazienti ventilati, l'intensità della riabilitazione deve essere regolata in base alla stabilità emodinamica, al supporto ventilatorio, all'ossigenazione, alla percepzione dello sforzo, alla fatica muscolare e al recupero dopo ogni seduta.

La gestione nutrizionale è rilevante anche perché la mobilità ridotta, la perdita muscolare, la difficoltà di deglutizione, l'apporto proteico insufficiente e il dispendio energetico alterato possono influenzare il recupero funzionale. La valutazione nutrizionale dovrebbe quindi accompagnare l'esercizio fisico e la riabilitazione respiratoria, con la fornitura di energia e proteine personalizzata in base alla composizione corporea, alla sicurezza della deglutizione, allo stress clinico e alle esigenze^{di riabilitazione.} Inoltre, ansia, paura di mancare il respiro e disagio durante le sperimentazioni di respirazione spontanea possono ridurre la partecipazione al trattamento e dovrebbero essere valutati come parte dell'assistenza multidisciplinare.

Nonostante il crescente riconoscimento della riabilitazione nel LOPD, la letteratura disponibile fornisce dettagli operativi limitati su come l'ERT, il svezzamento invasivo con ventilazione, le procedure di bonificazione delle vie aeree, l'addestramento fisico, l'assistenza nutrizionale e il supporto psicologico dovrebbero essere coordinati all'interno di un unico percorso^{clinico 11}. Il presente articolo affronta questa lacuna pratica descrivendo un protocollo strutturato di riabilitazione multidisciplinare come è stato implementato in un paziente adulto con LOPD confermato, che ha richiesto una ventilazione meccanica invasiva prolungata dopo un deterioramento respiratorio e un tentativo iniziale di svezzamento fallito.

Il protocollo combinava ERT continuata con riabilitazione respiratoria, procedure di pulizia delle vie aeree, allenamento fisico progressivo, gestione nutrizionale, supporto psicologico, valutazione ripetuta della tolleranza alla respirazione spontanea e interventi selezionati basati sulla medicina tradizionale cinese, inclusi agopuntura auricolare e Tai Chi seduti. Le componenti basate sulla medicina tradizionale cinese sono state utilizzate come misure aggiuntive all'interno di questo programma di riabilitazione individualizzato. Non erano destinati a sostituire la ERT, il supporto ventilatorio invasivo o non invasivo, la gestione delle vie aeree o la cura respiratoria neuromuscolare consolidata.

Questo articolo non propone una linea guida universale per il trattamento né suggerisce che ogni componente debba essere utilizzato in tutti i pazienti con malattia di Pompe. Piuttosto, fornisce un resoconto riproducibile della sequenza clinica, delle procedure di monitoraggio, dei criteri di progressione, delle soglie di sicurezza e delle responsabilità multidisciplinari utilizzate in questo caso rappresentativo. Gli elementi principali possono essere adattati ad altri pazienti con malattia di Pompe o disturbi neuromuscolari correlati che necessitano di una ventilazione meccanica prolungata. Qualsiasi adattamento dovrebbe essere guidato dalla gravità della malattia, dalla meccanica respiratoria, dalla funzione bulbare, dal carico di secrezioni, dalle comorbidità, dalla tolleranza al trattamento, dalle preferenze dei pazienti e dalle competenze cliniche disponibili localmente.

Per dimostrare l'attuazione del protocollo, il seguente caso rappresentativo descrive un paziente adulto con LOPD confermato che ha richiesto una ventilazione meccanica invasiva prolungata dopo un deterioramento respiratorio e un tentativo iniziale di svezzamento fallito. Uno studente universitario Han cinese di 21 anni è stato ricoverato a causa di grave polmonite, insufficienza respiratoria e difficoltà nel rilasciare il ventilatore. La valutazione diagnostica ha confermato la LOPD attraverso una netta riduzione dell'attività GAA dei leucociti periferici, varianti patogeniche della GAA e riscontri di biopsie muscolari scheletriche compatibili con la malattia da accumulo di glicogeno di tipo II. Il paziente si è presentato con debolezza dei muscoli respiratori, tosse inefficace, ritenzione delle secrezioni, grave malnutrizione e fallimento dello svezzamento ventilato nonostante una gestione medica precedente, fornendo la base clinica per l'implementazione del protocollo di riabilitazione multidisciplinare combinato con l'ERT.

Protocollo

Eseguire tutte le procedure che coinvolgono il paziente in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e i requisiti del Comitato Etico della Ricerca Istituzionale del Terzo Ospedale Affiliato dell'Università Medica Cinese dello Zhejiang (Approvazione n. ZSLL-ZN-2024-039-01). Questo protocollo è stato sviluppato e implementato nel paziente adulto rappresentativo con LOPD confermato descritto sopra. Ottenere il consenso informato scritto dal paziente o dal rappresentante legalmente autorizzato del paziente per il trattamento, la raccolta di dati legati allo studio e la pubblicazione di informazioni cliniche de-identificate prima dell'implementazione del protocollo.

1. Preparazione del paziente e valutazione iniziale

1. Esaminare i documenti di idoneità e rifornimento.
   1. Confermare che il paziente ha LOPD, necessita di supporto ventilatorio invasivo o recentemente invasivo, è stabile dal punto di vista medico sufficiente per partecipare alla riabilitazione a stadi e ha fornito il consenso informato tramite il paziente o un rappresentante legalmente autorizzato.
   2. Rivedere la storia clinica per debolezza neuromuscolare, coinvolgimento muscolare respiratorio, tosse inefficace, ritenzione delle secrezioni, supporto ventilatorio precedente, ERT precedente e l'evento acuto associato all'attuale deterioramento respiratorio.
   3. Verifica che i referti diagnostici e terapeutici contengano identificatori coerenti di pazienti e campioni.
2. Confermare la diagnosi biochimica, genetica e patologica.
   1. Confermare la diagnosi utilizzando test enzimatici, analisi molecolare GAA e istopatologia muscolare quando disponibili, in conformità con le raccomandazioni diagnostiche stabilite e i quadri di classificazione delle varianti per la malattia di Pompe e i test^genetici 12,13,14,15 (vedi File Supplementare 1).
3. Ottieni la valutazione clinica di base.
   1. Eseguire la valutazione di base entro 24 ore dopo la stabilizzazione cardiorespiratoria e prima della prima sessione di riabilitazione strutturata.
   2. Posizionare il paziente con la testa del letto sollevata di 30°–45° e concedere almeno 10 minuti di riposo prima della misurazione. Annota le impostazioni del ventilatore, i segni vitali, l'ossigenazione, il livello di coscienza, il carico di secrezione, la frequenza di aspirazione e l'anidride carbonica di fine marea quando disponibili.
   3. Ottenere un campione di gas arterioso nel sangue e registrare il pH, la pressione parziale arteriosa di ossigeno, la pressione parziale arteriosa di anidride carbonica, bicarbonato, eccesso di base e lattato.
   4. Valuta la forza muscolare utilizzando la scala del Medical Research Council e valuta l'efficacia della tosse, la capacità di deglutire, il rischio di aspirazione e la capacità di protezione delle vie aeree.
4. Valuta lo stato psicologico e funzionale.
   1. Registra il punteggio della Richmond Agitation-Sedation Scale e somministra il Disturbo d'Ansia Generalizzato-7 e il Patient Health Questionnaire-9 quando il paziente può comunicare in modo affidabile.
   2. Registra lo stato funzionale utilizzando l'Indice di Barthel, il punteggio somma del Medical Research Council, la tolleranza alla posizione seduta, la capacità di trasferirsi, la tolleranza in piedi e lo stato di camminata.
5. Determina la modalità di supporto ventilatorio.
   1. Utilizzare la ventilazione non invasiva quando il paziente è cosciente, collaborativo, stabile emodinamicamente, in grado di proteggere le vie aeree e in grado di gestire le secrezioni.
   2. Procedere all'intubazione orotracheale quando l'insufficienza respiratoria progredisce, nonostante una ventilazione non invasiva ottimizzata, o quando la protezione delle vie aeree, lo scambio gassoso o la gestione delle secrezioni diventano inadeguate.
   3. Si considera la tracheostomia quando si prevede una ventilazione invasiva prolungata, i tentativi ripetuti di estubazione falliscono, la protezione delle vie aeree rimane inadeguata o le secrezioni restano incontrollabili nonostante una liberazione delle vie aeree ottimalizzata.
6. Stabilire un piano di trattamento multidisciplinare.
   1. Convocare il team multidisciplinare (MDT) entro 24 ore dall'avvio del protocollo. Definire gli obiettivi del trattamento, la frequenza degli interventi, i membri responsabili del team, i criteri di progressione e le soglie di sicurezza.
   2. Effettuare una revisione quotidiana multidisciplinare dello stato respiratorio, del supporto ventilatore, dei progressi della riabilitazione, dello stato nutrizionale e della tolleranza psicologica.
7. Confermare l'idoneità alla riabilitazione attiva e alla valutazione della respirazione spontanea.
   1. Procedere con la riabilitazione attiva quando il LOPD è confermato, è necessario il supporto ventilatorio, la stabilità medica consente la partecipazione e si ottiene il consenso informato.
   2. Prima della valutazione della respirazione spontanea, confermare stabilità emodinamica, ossigenazione adeguata, secrezioni gestibili e un livello di coscienza adeguato.
8. Misura la meccanica respiratoria di base.
   1. Misurare la pressione inspiratoria massima o forza inspiratoria negativa, la pressione espiratoria massima quando possibile e il picco di flusso di tosse utilizzando apparecchiature calibrate. Ottieni almeno tre misurazioni tecnicamente accettabili e registra il miglior valore.
   2. Calcola l'indice di respirazione rapida e superficiale come frequenza respiratoria divisa per il volume tidale in litri e interpreta il risultato insieme alla meccanica respiratoria, allo scambio gassoso, al carico di secrezioni e alla tolleranza alla respirazione spontanea.
9. Esegui monitoraggio programmato e non programmato.
   1. Registra segni vitali, parametri del ventilatore, livello di sedazione, punteggi di sintomi, caratteristiche di secrezione e interventi a intervalli di monitoraggio standardizzati.
   2. Ripetere le valutazioni immediatamente quando si verifica un deterioramento clinicamente significativo o un problema respiratorio.
      NOTA: Revisioni dettagliate dei registri sorgenti, metodi diagnostici, procedure di test molecolari, criteri di controllo qualità del sequenziamento, metodi istopatologici, documentazione del supporto ventilato, criteri per la tracheostomia, procedure di calibrazione della meccanica respiratoria e requisiti di documentazione per il monitoraggio sono forniti nel File Supplementare 1. I riferimenti che supportano il quadro diagnostico e le procedure di classificazione variante sono citate nel testo principale del^{protocollo 12, 13, 14, 15}.

2. Amministrazione dell'ERT

1. Calcola e verifica la dose di alglucosidasi alfa.
   1. Misura il peso corporeo effettivo entro 24 ore prima di ogni infusione utilizzando una bilancia calibrata in piedi, sedia o letto in base allo stato di mobilità.
   2. Calcola alglucosidasi alfa a 20 mg/kg ogni 2 settimane usando il peso corporeo reale. Usa il peso corporeo ideale o regolato solo quando un sovraccarico di liquidi rende il peso corporeo reale inadatto e il calcolo alternativo è approvato dallo specialista in malattie metaboliche.
   3. Richiedere a due clinici autorizzati di verificare indipendentemente l'identità del paziente, il peso corporeo, la dose calcolata, il numero di fiale da 50 mg, i numeri di lotto, le date di scadenza, il volume di diluizione e le impostazioni della pompa d'infusione.
2. Ricostituisce, diluisce e somministra alglucosidasi alfa.
   1. Ricostituire ogni fiala da 50 mg con 10,3 mL di acqua sterile per l'iniezione. Confermare una concentrazione finale ricostituita di 5 mg/mL e ispezionare la soluzione prima della diluizione.
   2. Diluire la dose calcolata con iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% a 0,5–4 mg/mL.
   3. Utilizzare una pompa d'infusione dedicata, tubi a basso legame proteico e un filtro in linea a basso legame proteico di 0,2 μm. Non somministrare un altro farmaco tramite la stessa linea.
   4. Inizia l'infusione a 1 mg/kg/h. Se non si verifica alcuna reazione associata all'infusione, aumentare ogni 30 minuti a 3 mg/kg/h, 5 mg/kg/h e un massimo di 7 mg/kg/h.
   5. Segui le informazioni di prescrizione attuali per alglucosidase alfa durante il calcolo della dose, la ricostituzione, la diluizione, la filtrazione, la conservazione e^{la somministrazione 16}.
3. Monitorare il paziente durante l'infusione.
   1. Posiziona il paziente su un letto monitorato o una poltrona reclinabile con accesso immediato a ossigeno, aspirazione e apparecchiature per le vie aeree. Utilizzare elettrocardiografia continua e ossimetria di polso durante l'infusione.
   2. Registrare la frequenza cardiaca, la frequenza respiratoria, la pressione sanguigna, la pressione arteriosa media, la saturazione di ossigeno, la temperatura, il livello di coscienza, le impostazioni del ventilatore e l'anidride carbonica di fine marea quando disponibile prima dell'infusione e durante il monitoraggio.
   3. Valutare arrossamento, prurito, eruzione cutanea, orticaria, gonfiore viso o orale, rigidità alla gola, respiro sibilante, stridor, fastidio al petto, nausea, mal di testa, brividi, febbre, dispnea e ansia.
   4. Annota segni vitali e sintomi ogni 15 minuti durante i primi 30 minuti, immediatamente prima di ogni aumento di frequenza e ogni 30 minuti dopo. Aumentare la frequenza di monitoraggio quando si verificano sintomi o cambiamenti fisiologici clinicamente importanti.
   5. Fermare l'escalation del tasso quando si verifica instabilità clinica. Riduci l'infusione al ritmo precedentemente tollerato o interrompi temporaneamente, valuta le vie aeree, la respirazione e la circolazione, avvisa il medico e documenta l'evento e la risposta.
4. Preparati e gestisci le reazioni associate all'infusione.
   1. Tieni immediatamente a portata di mano i farmaci d'emergenza, ossigeno, aspirazione, apparecchiature per le vie aeree, defibrillatore e carrello di emergenza immediatamente durante ogni infusione. Interrompere immediatamente l'infusione e attivare la risposta d'emergenza istituzionale quando si sospetta anafilassi o grave deterioramento respiratorio.
   2. Applicare i criteri diagnostici di anafilassi consolidati e le raccomandazioni di prima linea per il trattamento con^{epinefrina 17}. Continuare, posticipare, ridurre o interrompere l'ERT in base alla tolleranza all'infusione, stabilità clinica e revisione specialistica delle malattie metaboliche.
   3. Applicare la pre-terapia basata sul rischio e l'osservazione post-infusione per i pazienti con reazioni precedenti all'infusione o altre caratteristiche ad alto rischio.
   4. Valutare e segnalare gli eventi avversi associati all'infusione secondo i requisiti di farmacovigilanza istituzionale.
      NOTA: Riprendere la riabilitazione solo dopo che il paziente è tornato alla linea di base cardiorespiratoria pre-infusione e non ha presenti sintomi correlati all'infusione non risolti. Le procedure dettagliate per la verifica della dose, la preparazione dell'infusione, le soglie di monitoraggio, la gestione delle emergenze, la pre-medicazione, la classificazione degli eventi avversi e la documentazione della farmacovigilanza sono fornite nel File Supplementare 2. I riferimenti a supporto dell'amministrazione di alglucosidasi alfa e della gestione dell'anafilassi sono citati nel testo principale del^{protocollo 16,17}.

3. Riabilitazione fisica

1. Determina la prontezza e il livello di riabilitazione.
   1. Condurre la riabilitazione sotto la guida di un fisioterapista autorizzato formato in riabilitazione neuromuscolare, ventilazione meccanica, monitoraggio cardiopolmonare, riconoscimento delle emergenze delle vie aeree e gestione sicura del paziente.
   2. Esegui fisioterapia per circa 30 minuti per seduta, 5 giorni a settimana. Dividere la sessione in blocchi più brevi quando l'attività continua non è tollerata.
   3. Assegna il livello iniziale di riabilitazione in base alla capacità funzionale. Usa il Livello 1 per la posizione e l'attività a letto, il Livello 2 per la mobilità a letto e la posizione seduta supportata, il Livello 3 per l'equilibrio in seduta e l'esercizio di resistenza a basso carico, e il Livello 4 per la pratica seduto a stare in piedi, l'equilibrio in piedi, il passo a passo e la camminata assistita.
   4. Avanzare di un livello dopo che due sessioni consecutive sono state completate senza criterio di stop e dopo screening di sicurezza cardiovascolare, respiratorio, neurologico e^{muscoloscheletrico 18}.
2. Esegui esercizi di mobilità e rafforzamento.
   1. Esegui transizioni posturali da supino a sollevamento della testa, seduta e in piedi se tollerato.
   2. Inizia il rafforzamento con 3–5 minuti di esercizio di mobilizzazione assistito attivamente.
   3. Allena i gruppi muscolari degli arti superiori, inferiori e del core utilizzando movimenti a gravità ridotta, elastici, pesi per polsini, pesi per le mani, peso del corpo o resistenza applicata dal terapeuta in base alla forza muscolare e alla tolleranza ventilatoria.
   4. Seleziona una resistenza iniziale che permetta 10–12 ripetizioni con la tecnica corretta e un punteggio di categoria Borg di 10 non superiore a 4.
   5. Esegui una serie per muscoli di grado 2–3 sulla scala del Medical Research Council e due serie per muscoli di grado almeno 4. Procedere a un massimo di tre serie dopo due sessioni tollerate.
   6. Non allenarti fino al fallimento muscolare né usare carichi eccentrici pesanti. Utilizzare prove pubblicate sull'esercizio della malattia di Pompe come base per un allenamento di resistenza da basso a moderato, riducendo la dose per un paziente ventilato^{meccanicamente 19}.
3. Fai progressi sull'intensità dell'esercizio e applica i criteri di stop.
   1. Valuta la tolleranza all'esercizio utilizzando frequenza cardiaca, pressione sanguigna, saturazione di ossigeno, frequenza respiratoria, punteggi di sforzo e dispnea di Borg, qualità del movimento e tempi di recupero.
   2. Aumenta la resistenza di circa il 5%, e non più del 10% in una volta, dopo due sessioni tollerate consecutive.
   3. Riduci il carico di lavoro del 20%–30% quando si verificano stanchezza eccessiva, dispnea, ritardo nel recupero, desaturazione dell'ossigeno o movimento compensatorio.
   4. Prevedi un intervallo di riposo pianificato di 2–5 minuti dopo circa ogni 10 minuti di attività e ogni volta che il punteggio Borg raggiunge 5 o la tolleranza fisiologica peggiora.
   5. Sospendere o interrompere la riabilitazione quando si verificano gravi instabilità fisiologiche, desaturazione dell'ossigeno, aritmie clinicamente significative, dispnea grave, ansia marcata o mancato recupero.
4. Rivaluta i progressi funzionali ogni settimana.
   1. Rivaluta il punteggio sommario del Medical Research Council, la Scala di Mobilità dell'Unità di Terapia Intensiva, la durata della seduta seduta, l'assistenza al trasferimento, la durata in piedi e la distanza a piedi ogni 7 giorni.
   2. Utilizzare la Scala di Mobilità dell'Unità di Terapia Intensiva per registrare il livello di mobilità più alto^{raggiunto 20}.
   3. Eseguire il test sedia-posizione in piedi a 30 secondi quando il paziente può alzarsi da una sedia stabile senza assistenza fisica^{di sollevamento 21}.
   4. Progressione della riabilitazione quando almeno due indicatori funzionali migliorano senza violazioni della sicurezza.
      NOTA: Mettere in pausa la riabilitazione quando la pressione arteriale media scende sotto i 65 mmHg, la temperatura supera i 38,5°C, si sviluppa un'aritmia clinicamente significativa, la saturazione di ossigeno rimane sotto il 92% per almeno 1 minuto, l'anidride carbonica di fine marea aumenta di oltre 10 mmHg con intolleranza, oppure l'ansia impedisce la partecipazione sicura. Riprendere la riabilitazione solo dopo aver corretto la condizione precipitante e aver confermato la stabilità cardiorespiratoria. Livelli dettagliati di riabilitazione, procedure di supporto al trasferimento, criteri per l'intolleranza ortostatica, sequenze di esercizio, regole di progressione, definizioni di terminazione e procedure di rivalutazione settimanale sono forniti nel File Supplementare 3. I riferimenti che supportano lo screening della sicurezza riabilitativa, la prescrizione di esercizi per la malattia di Pompe, il punteggio della mobilità e i test in posizione in posizione sono citati nel testo principale^{del protocollo 18,19,20,21}.

4. Riabilitazione respiratoria

1. Rivedere e regolare il supporto ventilatorio.
   1. Esaminare le impostazioni del ventilatore, la meccanica respiratoria, lo scambio gassoso, il carico di secrezioni, il modello respiratorio e il lavoro di respirazione almeno una volta al giorno e dopo qualsiasi cambiamento clinicamente importante.
   2. Registra la modalità ventilatore, la concentrazione di ossigeno, la pressione positiva alla fine espiratoria o la pressione positiva delle vie aeree espiratorie, il supporto di pressione o pressione inspiratoria, la frequenza respiratoria, il volume di marea, la ventilazione minuta, la pressione massima delle vie aeree, la sensibilità al trigger e i limiti dell'allarme.
   3. Aumentare il supporto ventilatorio quando la frequenza respiratoria supera i 30 respiri al minuto in caso di disagio, il volume tidale diminuisce, l'anidride carbonica aumenta con acidemia, si sviluppa uso di muscoli accessori o respirazione paradossale, oppure il paziente non riesce a mantenere il livello attuale di supporto.
   4. Riduci il supporto di pressione di 1–2_{cmH 2}O solo quando frequenza respiratoria, ossigenazione, pH, volume mareale, comfort e coscienza rimangono stabili.
2. Esegui allenamento per la liberazione delle vie aeree e i muscoli respiratori.
   1. Mantenere la saturazione di ossigeno al 92%–96% nei pazienti senza ipercapnia cronica e all'88%–92% nei contenitori cronici documentati di anidride carbonica.
   2. Eseguire un ciclo attivo di tecniche respiratorie due o tre volte al giorno usando il controllo della respirazione, l'espansione toracica, il respiro affaticato e la tosse diretta^{secondo necessità.}
   3. Eseguire la respirazione diaframmatica in posizione semi-reclinata o seduta.
   4. Esegui allenamento muscolare ispiratorio utilizzando un dispositivo a soglia di pressione o una funzione ventilatrice validata. Imposta il carico iniziale al 30% della pressione massima inspiratoria più recente o forza inspiratoria negativa, esegui tre serie di 6–10 respiri resistiti due o tre volte al giorno e non superare il 40% della pressione inspiratoria massima durante la fase^{iniziale 23}.
   5. Ridurre la resistenza all'allenamento dei muscoli ispiratori quando si possono completare meno di sei respiri, l'uso dei muscoli accessori aumenta o la dispnea di Borg raggiunge almeno 5.
3. Conduci la prova di respirazione spontanea.
   1. Confermare la prontezza verificando il miglioramento della causa acuta del deterioramento respiratorio, la stabilità emodinamica, la saturazione di ossigeno di almeno il 92% con una frazione di ossigeno ispirato non superiore a 0,40 e una pressione positiva a fine espirazione non superiore a 8_{cmH 2}O, secrezioni gestibili, consapevolezza adeguata e assenza di una grave instabilità metabolica.
   2. Esegui la prova di respirazione spontanea (SBT) utilizzando un pezzo a T o un supporto di pressione a basso livello perché la guida attuale non richiede un singolo metodo SBT né un calcolo rapido obbligatorio dell'indice respiratorio superficiale prima di iniziare la prova²⁴.
   3. Iniziare le prove di supporto di pressione a 5_{cmH 2}O con pressione positiva a fine espirazione non superiore a 5_{cmH 2}O e aumentare il supporto di pressione a non più di 8_{cmH 2}O solo quando si verifica un lavoro respiratorio immediato e eccessivo.
   4. Fai la prima prova per 30 minuti. Estendi fino a 60 minuti dopo precedenti fallimenti o tolleranza incerta e fino a un massimo di 120 minuti quando è richiesta un'osservazione prolungata.
   5. Monitorare continuamente la frequenza respiratoria, la saturazione di ossigeno, la frequenza cardiaca, il ritmo elettrocardiografico, il modello respiratorio, lo stato mentale, la dispnea e il carico di secrezioni durante la sperimentazione.
   6. Interrompere la sperimentazione quando si verificano tachipnee sostenute, desaturazione dell'ossigeno, grave disagio, instabilità emodinamica, aritmie clinicamente significative, peggioramento della coscienza o incapacità di eliminare le secrezioni.
   7. Riportare il paziente al supporto pre-processo, correggere le cause reversibili e ripetere la prova circa 24 ore dopo, quando la stabilità sarà ristabilita.
4. Valuta la meccanica respiratoria e l'efficacia della tosse.
   1. Calcola l'indice di respirazione rapida e superficiale a circa 30 minuti dividendo la frequenza respiratoria per il volume mareale in litri. Usa il risultato solo come informazione di supporto e non usarlo come unico criterio per l'estubazione.
   2. Misurare la forza inspiratoria negativa attraverso il tubo endotracheale utilizzando la funzione di ventilazione o un manometro di pressione calibrato. Considerare −20_{cmH 2}O o più negativo come evidenza minima di supporto e −30_{cmH 2}O o più negativo come obiettivo preferito, ma non obbligatorio.
   3. Misura il picco di flusso di tosse utilizzando un dispositivo calibrato per la misurazione del flusso. Considerare il picco di tosse non assistito sotto 270 L/min come indicazione per pianificare l'assistenza per la tosse e sotto 160 L/min come prova di una tosse gravemente^{inefficace 25}.
   4. Fornire accumulo di respiro, reclutamento a volume polmonare, tosse assistita manualmente o insufflazione-sufflazione meccanica quando l'efficacia della tosse rimane insufficiente. Individualizzare le pressioni meccaniche di insufflazione-exsufflazione invece di applicare un'unica impostazione fissa a ogni paziente²⁶.
5. Conferma la prontezza respiratoria legata all'intubazione.
   1. Raccomanda l'estubazione solo quando la SBT è tollerata, lo scambio gassosodinamico e l'emodinamica sono accettabili, la protezione delle vie aeree è adeguata, lo stato mentale è appropriato, la tosse è efficace e le secrezioni sono gestibili.
   2. Eseguire la valutazione della perdita della maniglia solo quando il paziente soddisfa altrimenti i criteri di estubazione e presenta un rischio aumentato di stridor post-estubazione. Non utilizzare un fallimento del test di perdita di manette come unica causa del ritardo indefinito; Quando il paziente è pronto, somministrare corticosteroidi sistemici prescritti dal medico per almeno 4 ore prima dell'intubazione²⁷.
   3. Confermare che la tensione di ossigeno arteriosa è di almeno 60 mmHg su una frazione di ossigeno ispirato non superiore a 0,40, pH di almeno 7,32 e aumento dell'anidride carbonica arteriosa non superiore a 10 mmHg rispetto alla base quando il test dei gas arteriosi nel sangue è clinicamente indicato.
   4. Annotare il metodo dello studio, la durata, le impostazioni, il livello di ossigeno, i risultati della meccanica respiratoria, i risultati dello scambio gasso, il carico di secrezioni, la valutazione della tosse, i criteri di fallimento, le azioni correttive e la decisione finale sull'estubazione.
      NOTA: Dopo un tentativo di respirazione spontanea fallito, riportare il paziente a un supporto confortevole e non stanco. Ripeti la prova dopo che le cause reversibili sono state corrette e l'emodinamica, l'ossigenazione, lo stato mentale e il controllo della secrezione sono stabili. Procedure dettagliate di regolazione del ventilatore, motivazione della titolazione dell'ossigeno, dettagli sulla tecnica del ciclo attivo, manutenzione delle apparecchiature, definizioni di monitoraggio della prova di respirazione spontanea, soglie di fallimento, correzione della causa reversibile, impostazioni di assistenza alla tosse, calcolo delle perdite di cuffia e procedure di documentazione dello scambio gassoso sono fornite nel File Supplementare 4. Riferimenti a supporto di tecniche di liberazione delle vie aeree, allenamento dei muscoli inspiratori, prove di respirazione spontanea, soglie di flusso di tosse, insufflazione-essufflazione meccanica e gestione delle perdite di cuffia sono citati nel testo principale^{del protocollo} 22,23,24,25,26,27.

5. Supporto Nutrizionale e Psicologico

1. Determina gli obiettivi nutrizionali.
   1. Completare la valutazione nutrizionale iniziale entro 24 ore dall'avvio del protocollo.
   2. Prescrivi 25 kcal/kg/giorno durante la fase iniziale di bassa attività o instabilità medica e aumentate verso 30 kcal/kg/giorno quando lo stato cardiorespiratorio è stabile e l'intensità riabilitativa aumenta. Usa calorimetria indiretta quando disponibile.
   3. Usa il peso corporeo effettivo quando l'indice di massa corporea è inferiore a 30 kg/^m2 e il peso corporeo aggiustato quando l'indice di massa corporea è almeno 30 kg^/m2.
   4. Prescrivi proteine a 1,2 g/kg/giorno durante la fase iniziale di bassa attività e aumentate progressivamente fino a 1,3–1,5 g/kg/giorno durante l'allenamento attivo della resistenza, della mobilità e dei muscoli respiratori quando la tolleranza renale e metabolica è adeguata. Preferisci un consumo energetico misurato quando disponibile e aumenta progressivamente le proteine durante una malattia critica^{acuta 28}.
2. Fornisci nutrienti di fluidi, fibre ed enterali.
   1. Iniziare con un obiettivo totale di liquidi di 25–30 mL/kg/giorno e regolare in base all'equilibrio dei liquidi, alla funzione renale, allo stato cardiaco, allo stato respiratorio e alle caratteristiche della secrezione.
   2. Fornire 20–25 g di fibre al giorno quando la funzione gastrointestinale è intatta e sospendere le fibre quando si verificano controindicazioni gastrointestinali o gravi intolleranze alimentari.
   3. Utilizzare alimentazione continua con pompa quando il paziente è ventilato meccanicamente o ha un alto rischio di aspirazione. Mantenere l'elevazione della testa del letto tra i 30°–45° durante l'alimentazione.
   4. Confermare radiograficamente la posizione iniziale del tubo di alimentazione prima del primo utilizzo e verificare la posizione del tubo prima dell'uso successivo secondo le procedure istituzionali. Utilizzare un processo di alimentazione enterale standardizzato per ridurre gli errori di alimentazione^{prevenibili 29}.
3. Rivaluta la nutrizione e monitora le complicazioni.
   1. Rivalutare il peso corporeo, l'apporto cumulativo di energia e proteine, lo stato metabolico, la funzione renale, la funzione epatica, lo stato infiammatorio e la emocromia completa ogni 7 giorni.
   2. Valuta il rischio della sindrome da rialimentazione prima di iniziare o aumentare sostanzialmente la nutrizione. Nei pazienti ad alto rischio, iniziare con 10–20 kcal/kg durante le prime 24 ore, somministrare 100 mg di tiamina prima di iniziare la nutrizione e monitorare attentamente gli elettroliti^{per 30}.
   3. Registra ogni giorno la tolleranza all'alimentazione, i segni di aspirazione, i sintomi gastrointestinali, la frequenza delle feci, la consistenza delle feci e il consegna effettivo dell'alimentazione.
   4. Gestisci la funzione intestinale utilizzando la Scala della Forma delle Feci di Bristol, puntando a un movimento intestinale confortevole ogni 1–2 giorni con feci di tipo Bristol^{3–4 31}.
4. Fornisci supporto psicologico e allenamento al rilassamento.
   1. Fornire consulenza individuale al letto due volte a settimana per 20–30 minuti da parte di uno psicologo, psichiatra o professionista della salute mentale abilitato, formato su pazienti medicamente complessi o in cure critiche.
   2. Ripassa l'ansia legata alla mancanza di respiro, allo svezzamento con ventilazione, alle interruzioni del sonno, alle risorse di coping, alle difficoltà comunicative, alle aspettative di trattamento e al supporto familiare.
   3. Ripeti il Disturbo d'Ansia Generalizzato-7 e il Questionario sulla Salute del Paziente-9 ogni 7 giorni e dopo cambiamenti psicologici clinicamente importanti.
   4. Aumentare la consulenza a tre o cinque brevi sedute a settimana quando il punteggio di Disturbo d'Ansia Generalizzato-7 o del Patient Health Questionnaire-9 è almeno 10, e richiedere una consulenza psichiatrica quando uno dei due punteggi è almeno 15, i sintomi interferiscono sostanzialmente con la partecipazione o viene identificato un problema immediato sulla sicurezza^32,33.
   5. Esegui respirazione ritmata per 15–20 minuti quando l'ansia è associata a tachipnea, trattenuta del respiro o prove di respirazione spontanea. Usa immagini guidate per 10–15 minuti quando il ritmo respiratorio è stabile ma persistono preoccupazioni, difficoltà di sonno o ansia anticipatoria.
      NOTA: Calcolo nutrizionale dettagliato, procedure di alimentazione enterale, monitoraggio della sindrome di rialimentazione, procedure di gestione intestinale, criteri di escalation psicologica e documentazione sull'addestramento al rilassamento sono forniti nel File Supplementare 5. I riferimenti che supportano il supporto nutrizionale, la sicurezza dell'alimentazione enterale, la classificazione della sindrome da rinutrimento, la valutazione delle feci, lo screening dell'ansia e lo screening della depressione sono citate nel testo principale del^protocollo 28,29,30,31,32,33.

6. Integrazione degli interventi della medicina tradizionale cinese

1. Preparatevi all'agopuntura auricolare.
   1. Esegui agopuntura auricolare una volta al giorno per 20 minuti utilizzando aghi sterili monouso somministrati da un medico o agopuntore tradizionale cinese abilitato e formato in agopuntura auricolare, prevenzione delle infezioni e risposta alle emergenze.
   2. Posizionare il paziente semi-reclinato a 30°–45° oppure seduto con supporto per testa e collo. Ispezionare l'auricola e non eseguire needling quando sono presenti infezioni locali, gravi malattie cutanee, sanguinamenti attivi o altre controindicazioni.
   3. Localizza Shenmen (TF4), Heart (CO15) e Sympathetic (AH6a) secondo lo standard nazionale cinese GB/T 13734—2008³⁴.
   4. Inserire gli aghi superficialmente nei punti auricolari selezionati, trattenere per 20 minuti, monitorare la tolleranza del paziente durante tutto il trattamento e rimuovere gli aghi con conferma dell'emostasi dopo il completamento del trattamento.
2. Condurre Tai Chi seduto.
   1. Eseguire Tai Chi seduto sotto la supervisione di un fisioterapista abilitato o di un terapeuta riabilitativo di medicina tradizionale cinese formato in Tai Chi, monitoraggio cardiopolmonare e supporto vitale di base.
   2. Usa un programma seduto semplificato in stile Yang che consiste in apertura e chiusura, mani a nuvola, agitare le mani come nuvole, separare la criniera del cavallo selvatico, spazzolare, ginocchio e spingere, e movimenti di chiusura.
   3. Inizia con un periodo di riscaldamento, esegui movimenti a un ritmo lento e continuo coordinato con una respirazione rilassata, evita trattenere il respiro e movimenti dolorosi e concludere con esercizi di respirazione rilassante.
   4. Eseguire una sessione al giorno durante la fase iniziale e aumentare a due sessioni giornaliere solo quando la saturazione di ossigeno rimane almeno al 92%, l'aumento della frequenza cardiaca sotto i 20 battiti al minuto, la frequenza respiratoria rimane 8–20 respiri al minuto, i punteggi di sforzo e dispnea di Borg non superano 3 e il recupero avviene entro 5 minuti.
   5. Usa il Tai Chi solo come esercizio mento-corpo a bassa intensità e non come sostituto della riabilitazione respiratoria o fisica convenzionale. Il Tai Chi è stato studiato come forma aggiuntiva o alternativa di riabilitazione polmonare nelle malattie respiratorie^{croniche 35}.
3. Monitora la sicurezza e la tolleranza al trattamento.
   1. Registra frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, saturazione di ossigeno, punteggi di sforzo e dispnea Borg Categoria-Ratio 10, e punteggio del dolore prima, durante e dopo le sessioni di Tai Chi.
   2. Riduci l'intensità dell'esercizio o offri riposo aggiuntivo quando si sviluppano sintomi, intolleranza fisiologica, sforzo eccessivo, dispnea o dolore.
   3. Interrompi il Tai Chi quando la saturazione di ossigeno scende sotto il 92% o diminuisce di almeno 3 punti percentuali rispetto al valore iniziale, oppure quando si sviluppano vertigini, fastidio toracico, disnea marcata, aritmia, perdita del controllo posturale o disagio.
   4. Monitorare l'agopuntura auricolare per eventi avversi locali o sistemici e monitorare il Tai Chi per eventi avversi legati all'esercizio fisico. Valutare e documentare tutti gli eventi avversi legati alla medicina tradizionale cinese e rivederli durante le riunioni MDT prima di riprendere il trattamento.
      NOTA: Procedure dettagliate di agopuntura auricolare, tecniche di needling, soglie di controindicazione, criteri di progressione del Tai Chi, algoritmi di aggiustamento dell'intensità, valutazione degli eventi avversi e requisiti di documentazione sono forniti nel File Supplementare 6.

7. Processo di esttubazione e svezzamento

1. Conferma la prontezza per l'intubazione.
   1. Confermare la prontezza utilizzando una valutazione integrata della tolleranza alla prova di respirazione spontanea, della forza respiratoria, dell'efficacia della tosse, del carico di secrezioni, della protezione delle vie aeree, dello stato mentale, dello scambio gassoso e della stabilità emodinamica.
   2. Utilizzare la massima pressione inspiratoria o forza inspiratoria negativa, il picco del flusso di tosse, il modello respiratorio e la tolleranza alla respirazione spontanea invece della valutazione dei muscoli respiratori del Medical Research Council.
   3. Confermare il completamento con successo di una SBT durata 30–120 minuti senza criteri di fallimento predefiniti.
   4. Completa la lista standardizzata di prontezza all'estubazione prima della rimozione del tubo.
2. Esegui l'estubo.
   1. Confermare la disponibilità immediata di personale addestrato, apparecchiature per l'aspirazione, dispositivi per l'ossigeno, apparecchiature di ventilazione non invasive, dispositivi di assistenza per la tosse, apparecchiature per le vie aeree di emergenza e farmaci per la reintubazione.
   2. Posizionare il paziente con un'elevazione della testa tra 45°–60°, aspirare secrezioni orali ed endotracheali, rimuovere il tubo endotracheale secondo la prassi istituzionale e applicare immediatamente il supporto respiratorio previsto dopo l'estubazione.
   3. Valuta la permeabilità delle vie aeree, l'efficacia della tosse, la liberazione delle secrezioni, il circuito respiratorio, l'ossigenazione e lo stato mentale subito dopo l'intubazione.
3. Seleziona il supporto respiratorio post-estubazione.
   1. Utilizzare la terapia con ossigeno convenzionale in pazienti clinicamente stabili e a basso rischio.
   2. Applicare immediatamente o entro 1 ora dall'estubazione nella ventilazione profilattica non invasiva nei pazienti ad alto rischio ventilati per più di 24 ore, in linea con le indicazioni ATS/CHEST³⁶.
   3. Utilizzare ossigeno nasale ad alto flusso quando non è immediatamente necessaria una ventilazione non invasiva o durante le pause dalla ventilazione non invasiva.
   4. Rivalutare regolarmente lo stato respiratorio e ridurre progressivamente il supporto quando la stabilità respiratoria è mantenuta.
4. Identificare e gestire la difficoltà respiratoria post-estubazione.
   1. Riconosci la difficoltà respiratoria post-estubazione peggiorando l'ossigenazione, aumentando lo sforzo respiratorio, ritenendo la secrezione, compromessa della protezione delle vie aeree, deterioramento della coscienza o aumento delle esigenze di ossigeno o ventilazione.
   2. Intensificare le misure di liberamento delle vie aeree e il supporto non invasivo quando il deterioramento è potenzialmente reversibile e la protezione delle vie aeree rimane adeguata.
   3. Non ritardare la reintubazione quando si verificano arresto respiratorio, ipossia refrattaria, peggioramento dell'acidemia, incapacità di proteggere le vie aeree, secrezioni incontrollate, grave ostruzione delle vie aeree superiori, instabilità emodinamica o deterioramento della coscienza.
5. Gestire il fallimento dell'intubazione e il rieducazione respiratoria.
   1. Definisci il fallimento dell'estubazione come la reintubazione entro 72 ore dalla prevista estubazione.
   2. Identificare la causa principale del guasto e avviare una correzione mirata.
   3. Quando la debolezza dei muscoli respiratori contribuisce al fallimento, si applica il ritraining respiratorio con allenamento dei muscoli ispiratori, respirazione diaframmatica, terapia per la pulizia delle vie aeree, tosse assistita, mobilizzazione graduale, ottimizzazione nutrizionale e riduzione della sedazione non necessaria.
   4. Utilizzare l'insuflazione meccanica quando l'efficacia della tosse rimane insufficiente o il flusso di tosse picco rimane gravemente ridotto, in conformità con le raccomandazioni consolidate per la pulizia delle vie^{aeree neuromuscolari 37}.
   5. Rivaluta la meccanica respiratoria, l'efficacia della tosse, il carico di secrezioni, lo scambio gassoso, la protezione delle vie aeree e la tolleranza alla respirazione spontanea prima di un nuovo tentativo di intubazione.
      NOTA: Soglie dettagliate di prontezza all'estubazione, criteri di gestione della secrezione, impostazioni di supporto post-estubazione, programmi di monitoraggio, classificazione estubazione-fallimento, procedure di rieducazione respiratoria, pratica respiratoria indipendente, parametri meccanici di insuflazione–essufflazione e requisiti di documentazione sono forniti nel File Supplementare 7. I riferimenti a supporto post-estubazione, delle strategie di ventilazione non invasiva e di assistenza alla tosse sono conservati nel testo principale del^{protocollo 36,37}.

8. Monitoraggio e follow-up post-estutazione

1. Continuare la riabilitazione e il monitoraggio dopo l'estubazione.
   1. Continuare il controllo della respirazione, l'espansione toracica, il ciclo attivo di respirazione, la tosse assistita, l'allenamento dei muscoli ispiratori, la riabilitazione fisica e il supporto nutrizionale dopo l'intubazione.
   2. Esegui interventi per liberare le vie aeree almeno tre volte al giorno e inoltre quando si sviluppano ritenzioni di secrezioni, tosse inefficace, desaturazione o suoni respiratori anomali.
   3. Monitorare lo stato respiratorio, l'emodinamica, l'ossigenazione, lo stato mentale, l'efficacia della tosse, il carico di secrezioni, i rilevamenti delle vie aeree, la terapia con ossigeno e i requisiti di supporto ventilato durante le prime 72 ore dopo l'intubazione.
   4. Aumentare la frequenza di monitoraggio e intensificare gli interventi di pulizia delle vie aeree o la revisione medica quando si sviluppa instabilità respiratoria, cardiovascolare, neurologica o delle vie aeree.
2. Effettuare un controllo e la riabilitazione domiciliare.
   1. Eseguire valutazioni di follow-up settimanali per 4 settimane dopo l'intubazione, utilizzando valutazioni in presenza o a distanza secondo opportunità. Valutare la resistenza respiratoria, la pressione inspiratoria massima, il picco del flusso di tosse, il punteggio sommario del Medical Research Council, lo stato di mobilità, il recupero funzionale e lo stato psicologico.
   2. Prescrivi esercizi di respirazione a casa, allenamento muscolare ispiratorio, esercizi per liberare le vie aeree e attività di mobilità. Istruire il paziente a interrompere l'esercizio fisico e a chiedere una revisione clinica per peggioramento dei sintomi respiratori, saturazione di ossigeno sotto il 92%, febbre, dolore al petto, confusione, emottisi o incapacità di eliminare le secrezioni.
3. Definisci e documenta i risultati.
   1. Definire il successo primario del trattamento come la liberazione dalla ventilazione meccanica invasiva entro 30 giorni dall'inizio del protocollo senza reintubazione durante le prime 72 ore dopo l'estubazione finale.
   2. Definire il miglioramento della forza degli arti come un aumento di almeno 3 punti nel punteggio sommario del Medical Research Council.
   3. Definire il miglioramento della funzione della tosse come un aumento del flusso di tosse di picco di almeno il 10% rispetto al punto di partenza o il movimento oltre una soglia clinicamente rilevante di assistenza alla tosse.
   4. Definisci il miglioramento psicologico come una riduzione di almeno 5 punti nel punteggio del Disturbo d'Ansia Generalizzato-7 o lo spostamento a una categoria di gravità inferiore.
   5. Registrare lo stato senza ventilazione, reintubazione, tracheostomia, supporto ventilatorio non invasivo, necessità di ossigeno, complicanze respiratorie, stato funzionale, stato nutrizionale, eventi avversi, ricovero e risultati riportati dal paziente.
4. Rivedi deviazioni e archivia i documenti.
   1. Esaminare eventi di sicurezza, risultati, interventi mancanti, interventi modificati e deviazioni dal protocollo durante la revisione multidisciplinare. Conservare documenti di origine e registri di studio in sistemi istituzionali sicuri e mantenere la de-identificazione dei dataset di ricerca.
   2. Conservare le cartelle cliniche residenziali e ambulatoriali in conformità con le normative cinesi sulle cartelle^{cliniche 38}. Conservare i registri di ricerca specifici per studio secondo i requisiti istituzionali, etici e normativi.
   3. Mantenere tracce di audit elettroniche e storie di modifiche in conformità con i requisiti cinesi per la cartella clinica^{elettronica 39}.
      NOTA: Programmi dettagliati di monitoraggio post-estubazione, criteri di instabilità, procedure di liberazione delle vie aeree, prescrizioni per programmi domestici, calcoli di aderenza, procedure di rendicontazione dei risultati, requisiti di documentazione per deviazioni di protocollo e specifiche di archiviazione dei record sono forniti nel File Supplementare 8. I riferimenti a supporto della conservazione delle cartelle cliniche e dei requisiti elettronici sono conservati nel testo principale^{del protocollo 38,39}.

Risultati

Profilo Clinico Rappresentativo di Base

Prima del trasferimento, il paziente ha sviluppato l'incapacità di aspettorare le secrezioni delle vie aeree a casa, seguita da un arresto cardiopolmonare. Fu rianimato in un ospedale locale e trasferito in un'unità di terapia intensiva chirurgica di livello superiore. Prima del ricovero in riabilitazione, aveva ricevuto alglucosidasi alfa, piperacilina sodica e solbactam sodio, enossiparina sodio, terapia di soppressione acida, trattamento expectorante e aspirazione broncoscopica intermittente. È stata raccomandata la tracheostomia perché si prevedeva una ventilazione invasiva prolungata, ma la famiglia ha rifiutato la procedura.

Al momento del ricovero nell'unità di riabilitazione, il paziente rimaneva intubato oralmente, con il tubo endotracheale fissato a 27 cm dagli incisivi. Ricevette una ventilazione invasiva in modalità di ventilazione obbligatoria intermittente sincronizzata con la pressione, con_{FiO 2} del 50%, pressione inspiratoria di 12_{cmH 2}O e supporto di pressione di 12_{cmH 2}O. I segni vitali erano: temperatura, 36,7°C; frequenza cardiaca, 125 battiti al minuto; frequenza respiratoria, 25 respiri/minuto; pressione sanguigna, 119/71 mmHg; e saturazione di ossigeno, 98% sotto supporto ventilatorio. Era cosciente ma gravemente sbronzo. I suoni respirativi bilaterali erano ridotti, erano presenti rale umide, la forza della tosse era debole e l'expectorato era bianco e purulento.

Il test muscolare manuale ha mostrato una marcata debolezza prossimale. La forza bilaterale prossimale dell'arto superiore era di grado 1, quella distale dell'arto superiore di grado 4, quella bilaterale prossimale dell'arto inferiore di grado 1 e quella distale dell'arto inferiore di grado 3. La valutazione formale della voce e della deglutizione è stata limitata dall'intubazione orotracheale. La grave disfunzione bulbare non è stata documentata come indicazione primaria per l'intubazione nel registro di trasferimento disponibile.

I test di ammissione in laboratorio hanno mostrato un conteggio leucocitario di 13,8 × 10⁹/L, percentuale di neutrofili dell'88,6%, emoglobina di 108 g/L, proteina C-reattiva di 96,4 mg/L, procalcitonina di 0,62 ng/mL, albumina sierica di 28,4 g/L, alanina aminotransferasi di 86 U/L, aspartato aminotransferasi di 74 U/L, bilirubina totale di 22,6 μmol/L, creatina chinasi di 614 U/L, potassio di 3,7 mmol/L e fosfato di 0,82 mmol/L. I valori iniziali di gas arterioso pre-intubazione non erano disponibili perché prima del trasferimento erano stati eseguiti rianimazioni d'emergenza e intubazione orotracheale. Il primo gasogasolio arterioso disponibile dopo il trasferimento, ottenuto durante la ventilazione invasiva con_{FiO 0,50} , ha mostrato pH 7,36,_PaO2 92 mmHg, PaCO₂ 48 mmHg, HCO₃− 27,1 mmol/L, eccesso di base 1,4 mmol/L e lattato 1,5 mmol/L.

La tomografia computerizzata toracica ha mostrato polmonite bilaterale, consolidamento localizzato e atelectasia nel lobo inferiore sinistro, e tappi dell'expectorato nella trachea, nel bronco sinistro e nel bronco del lobo inferiore sinistro. La broncoscopia ha confermato abbondanti secrezioni purulente bianche nell'albero bronchiale sinistro.

Framework di implementazione e monitoraggio del protocollo

Il protocollo di riabilitazione multidisciplinare è stato implementato dopo che il paziente rappresentativo era stato stabilizzato con ventilazione meccanica invasiva e il LOPD era stato confermato tramite storia clinica, riduzione dell'attività GAA, patologie muscolari e test molecolari GAA. Il protocollo ha integrato ERT continuo, riabilitazione respiratoria, supporto per la pulizia delle vie aeree, riabilitazione fisica progressiva, gestione nutrizionale, supporto psicologico e interventi aggiuntivi basati sulla medicina tradizionale cinese. Il flusso di lavoro complessivo, inclusa la valutazione del paziente, l'amministrazione dell'ERT, la riabilitazione respiratoria e fisica, la rivalutazione della SBT, la decisione sull'estubazione e il follow-up post-estubazione, è mostrato nella Figura 1.

Figura 1. Flusso di lavoro del protocollo di riabilitazione multidisciplinare combinato con la terapia sostitutiva enzimatica per lo svezzamento ventilatore nella malattia di Pompe a insorgenza tardiva. Il flusso di lavoro riassume la sequenza della conferma diagnostica, la valutazione basale, la terapia sostitutiva enzimatica continua, la riabilitazione respiratoria e la pulizia delle vie aeree, la riabilitazione fisica progressiva, il supporto nutrizionale e psicologico, gli interventi di medicina tradizionale cinese aggiuntiva, la rivalutazione spontanea della prova respiratoria, la valutazione della prontezza all'estubazione, l'estubazione programmata, il monitoraggio post-estubazione e il follow-up di 4 settimane. Abbreviazioni: ABG, gas arterioso; ERT, terapia sostitutiva enzimatica; GAA, acido alfa-glucosidasi; GAD-7, Disturbo d'Ansia Generalizzato-7; MRC, Consiglio per la Ricerca Medica; NIF, forza ispiratrice negativa; NIV, ventilazione non invasiva; PCF, picco di flusso di tosse; PHQ-9, Questionario sulla Salute del Paziente-9; RSBI, indice di respirazione rapido e superficiale; SBT, prova di respirazione spontanea; MTC, medicina tradizionale cinese. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Durante i 3 mesi sono stati monitorati gli esiti seriali respiratori, funzionali, nutrizionali, psicologici e di sicurezza. La principale traiettoria clinica e gli endpoint rappresentativi di monitoraggio sono riassunti nella Tabella 1.

Mese dell'ERTa	FiO 2 (%)	Pressione inspiratoria o livello di supporto di pressione (cmH2O)	Traguardo del distezzamento con ventilazione			RSBI (respiri·min-1· L-1)	NIF (cmH2O)	PCF (L/min)	Risultati dei gasometri arteriosi			Punteggio MRC	Punteggio BBS	Punteggio GAD-7	Punteggio PHQ-9	Risultati nutrizionali e di sicurezza
1	50	12	SBT ha tentato su richiesta della famiglia; l'estubazione fallì; Paziente reintubata			NR	NR	NR	L'ABG pre-intubazione non è disponibile perché la rianimazione d'emergenza e l'intubazione orotracheale sono avvenute prima del trasferimento			32	0	1	2	Erogazione di energia 68% e erogazione di proteine 65% degli obiettivi prescritti; albumina di base 28,4 g/L; nessuna grave reazione associata all'infusione ERT
1.5	33	7	Spostamento della ventilazione invasiva per 2 ore durante l'allenamento dei muscoli respiratori			NR	NR	NR	NR			34	5	0	1	Alimentazione enterale tollerata senza aspirazione o gravi intolleranze alimentari
2	30	7	Spostamento della ventilazione invasiva per 8 ore durante l'allenamento dei muscoli respiratori			NR	NR	NR	NR			37	8	0	0	L'erogazione di energia e proteine è aumentata verso i target prescritti
2.5	30	6	Spostare la ventilazione invasiva per 10 ore durante l'allenamento dei muscoli respiratori			NR	NR	NR	NR			39	17	0	3	Non sono state registrate cadute correlate alla riabilitazione, aritmie clinicamente significative, sanguinamenti o infezioni legate all'agopuntura, né lesioni legate al Tai Chi
3	29	N/Ab	SBT è passato; estubazione riuscita; Liberazione dalla ventilazione meccanica invasiva raggiunta			86	−28	178	pH 7,39,PaO 2 84 mmHg, PaCO2 45 mmHg, HCO 3-26,8 mmol/L, lattato 1,2 mmol/L (FiO 2 ≤0,40)			40	21	0	0	Erogazione energetica 91% e proteina 93% degli obiettivi prescritti; albumina 32,1 g/L; Nessuna reintubazione entro 72 ore

Tabella 1: Cambiamenti nel supporto ventilatorio, funzione respiratoria, risultati riabilitativi, stato nutrizionale e sicurezza durante la terapia sostitutiva enzimatica e la riabilitazione multidisciplinare. La tabella riassume le variazioni longitudinali nei requisiti di supporto ventilatorio, gli esiti delle prove di respirazione spontanea (SBT), la meccanica respiratoria, l'efficacia della tosse, i risultati della gasometria arteriosa, la forza muscolare, le prestazioni dell'equilibrio, lo stato psicologico, la somministrazione nutrizionale e gli esiti di sicurezza legati ai protocolli durante la terapia sostitutiva enzimatica (ERT) e la riabilitazione multidisciplinare. Sono mostrati i principali traguardi chiave del svezzamento con ventilazione che portano a una estubazione riuscita e alla liberazione dalla ventilazione meccanica invasiva e all'assenza di reintubazione entro 72 ore. La Berg Balance Scale (BBS) varia da 0 a 56, con punteggi più alti che indicano migliori prestazioni di bilanciamento. Abbreviazioni: Gasometria arteriale, gasometria; BBS, bilancia Berg; ERT, terapia sostitutiva enzimatica; _{FiO 2}, frazione di ossigeno ispirato; GAD-7, Disturbo d'Ansia Generalizzato-7; HCO₃⁻, bicarbonato; MRC, Medical Research Council, punteggio sommario; N/A, non applicabile; NIF, forza ispiratrice negativa; NR, non registrato; PaCO₂, pressione parziale arteriosa di anidride carbonica; _{PaO 2}, pressione parziale arteriosa di ossigeno; PCF, picco di flusso di tosse; PHQ-9, Questionario sulla Salute del Paziente-9; RSBI, indice di respirazione rapido e superficiale; SBT, prova di respirazione spontanea. ^unmese di ERT è riportato in incrementi di 0,5 mesi. ^bIl livello di pressione inspiratoria o di supporto di pressione non era più applicabile dopo una estubazione e liberazione riuscita dalla ventilazione meccanica invasiva.

Requisiti di supporto ventilato e tolleranza alla respirazione spontanea

Durante il primo mese di ERT e riabilitazione multidisciplinare, su richiesta della famiglia è stato tentato un SBT ma fallito a causa di affaticamento muscolare respiratorio e ritenzione di secrezioni, che hanno richiesto la reintubazione.

Le esigenze di supporto ventilato sono diminuite progressivamente durante il periodo di intervento. Il_{FiO 2} è diminuito dal 50% al mese 1 al 33% al mese 1,5, al 30% nei mesi 2 e 2,5, e al 29% al mese 3. Il livello di pressione/supporto di pressione inspiratorio è diminuito da 12_{cmH 2}O al mese 1 a 7 cmH₂O nei mesi 1,5 e 2, e poi a 6_{cmH 2}O al mese 2,5. Al mese 1,5, il paziente ha tollerato 2 ore di supporto ventilatorio invasivo durante l'allenamento dei muscoli respiratori. Questa tolleranza è aumentata a 8 ore al secondo mese e a 10 ore al secondo mese e mezzo. Al terzo mese, il paziente ha superato la SBT, ha subito una estubazione riuscita e ha interrotto il supporto ventilatorio invasivo.

Alla SBT finale riuscita, l'indice di respirazione rapida e superficiale era di 86 respiri·min⁻¹· L⁻¹, la forza inspiratoria negativa era di −28 cmH₂O, e il flusso di tosse massimo di 178 L/min. I valori ematici dell'arteria ottenuta durante la SBT su_{FiO 2} ≤ 0,40 hanno mostrato pH 7,39,_{PaO 2} 84 mmHg, PaCO₂ 45 mmHg, HCO₃⁻ 26,8 mmol/L e lattato 1,2 mmol/L. Questi risultati erano coerenti con la prontezza all'estubazione definita dal protocollo.

Funzione motoria, equilibrio ed esiti psicologici

Il recupero motorio oggettivo avvenne parallelamente a un miglioramento della tolleranza respiratoria. Il punteggio di forza muscolare del Medical Research Council è aumentato da 32 al mese 1 a 34 al mese 1,5, 37 al mese 2, 39 al mese 2,5 e 40 al mese 3.

Anche la capacità di equilibrio è migliorata durante il periodo di intervento. Il punteggio della Berg Balance Scale è passato da 0 al mese 1 al 5 mese 1,5, 8 al mese 2, 17 al mese 2,5 e 21 al mese 3.

I punteggi psicologici sono rimasti complessivamente bassi e sono migliorati entro la fine del periodo di osservazione. Il punteggio per il Disturbo d'Ansia Generalizzato-7 è diminuito da 1 al mese 1 a 0 dal mese 1,5 in poi. Il punteggio del Patient Health Questionnaire-9 è stato 2 al mese 1, 1 al mese 1,5, 0 al mese 2, 3 al mese 2,5 e 0 al mese 3.

Supporto nutrizionale e sicurezza dei protocolli

La nutrizione enterale è stata tollerata durante tutto il periodo di intervento senza sospetta aspirazione, grave intolleranza all'alimentazione, sanguinamento gastrointestinale o interruzione che richiedesse l'interruzione del supporto nutrizionale. La fornitura giornaliera di energia è aumentata da circa il 68% dell'obiettivo prescritto al mese 1 al 91% al mese 3, e la fornitura giornaliera di proteine è aumentata da circa il 65% al 93% dell'obiettivo prescritto nello stesso periodo. L'albumina sirica è aumentata da 28,4 g/L alla base a 32,1 g/L al terzo mese.

Durante i 3 mesi del protocollo non sono stati registrati gravi reazioni associate all'infusione, anafilassi, caduta legata alla riabilitazione, aritmie clinicamente significative, sanguinamenti o infezioni legate al needing, lesioni legate al Tai Chi o eventi avversi gravi legati al protocollo. Nessuna infusione ERT è stata definitivamente interrotta a causa di una reazione associata all'infusione.

Esito dell'estubazione e stabilità post-estubazione

Entro il terzo mese, dopo una continua ERT integrata e riabilitazione multidisciplinare, il paziente ha superato la SBT e ha subito con successo l'estubazione dopo aver soddisfatto i criteri di prontezza all'estubazione definiti dal protocollo.

I valori iniziali di gas arteriosi pre-intubazione non erano disponibili perché erano stati eseguiti rianimazioni d'emergenza e intubazione orotracheale prima del trasferimento all'unità di riabilitazione. Il primo risultato ematico ematico disponibile dopo il trasferimento ha mostrato pH 7,36,_{PaO 2} 92 mmHg sotto supporto ventilatore, PaCO₂ 48 mmHg, HCO₃⁻ 27,1 mmol/L e lattato 1,5 mmol/L.

Entro 2 ore dall'estubazione, il paziente sviluppò tachipnea transitoria e ansia. Questi sintomi si sono risolti dopo esercizi di respirazione guidati, rassicurazione, supporto per la pulizia delle vie aeree e un attento monitoraggio al paziente. Non è stata necessaria la reintubazione entro 72 ore dall'estubazione, e la saturazione di ossigeno è rimasta stabile. Durante il successivo periodo di controllo di 4 settimane, il paziente ha mantenuto una respirazione spontanea ed è rimasto libero dalla ventilazione meccanica invasiva.

Confronto con i casi pubblicati ventilati di LOPD

È stato effettuato un confronto della letteratura per contestualizzare il caso presente e chiarire il divario di riproducibilità affrontato da questo protocollo. Due casi pubblicati di LOPD che richiedevano supporto ventilatorio sono stati mantenuti per confronto dopo l'esclusione di un caso precedentemente elencato con informazioni demografiche, genetiche, ventilate e terapeutiche^{insufficienti 40,41}. I casi comparativi sono riassunti nella Tabella 2.

Caso

Sesso

Paese/etnia

Età (anni)

Altezza (cm)

Peso (kg)

Mutazione GAA

Età al primo ERT (anni)

Trattamento/supporto

Durata della ventilazione meccanica invasiva

Riferimento

Caso pubblicato 1

F

Italia/Caucasico

52

NR

NR

c.-32-13T>G; c.1551+1G>C

52

Intubazione orotracheale seguita da tracheotomia; ventilazione meccanica a lungo termine; ERT con alglucosidasi alfa; riabilitazione respiratoria; riduzione graduale del supporto ventilatorio all'uso notturno; Recupero della camminata autonoma

Ventilazione meccanica a lungo termine 24 ore al giorno prima del miglioramento; Durata esatta dell'IMV non riportata

Menzella et al.40

Caso pubblicato 2

F

Malaysia

28

NR

NR

c.444C>G; c.2238G>C

28

dieta ad alto contenuto proteico; fisioterapia continua e supporto riabilitativo; ERT quando disponibile

9 mesi

Liong et al.41

Caso attuale

M

Etnia cinese/Han

21

NR

NR

Varianti composte eterozigoti della GAA: c.-32-13T>G e c.2238G>C (p.Trp746Cys)

21

ERT combinata con riabilitazione multidisciplinare, supporto per la liberazione delle vie aeree, allenamento dei muscoli respiratori, riabilitazione fisica progressiva, gestione nutrizionale, supporto psicologico, agopuntura auricolare e Tai Chi seduti

Circa 1 mese di intubazione prima del ricovero in riabilitazione; Liberazione con successo dalla ventilazione meccanica invasiva dopo l'implementazione del protocollo

Rapporto attuale

Tabella 2: Casi pubblicati di malattia di Pompe a insorgenza tardiva che richiedono supporto ventilatorio rispetto al paziente rappresentativo attuale. Questa tabella riassume le caratteristiche demografiche, i risultati genetici, l'età all'inizio della terapia sostitutiva enzimatica (ERT), gli interventi di supporto e la durata della ventilazione meccanica invasiva in due casi pubblicati di malattia di Pompe a insorgenza tardiva (LOPD) che richiedono supporto ventilatorio e nel paziente rappresentativo attuale. Un caso precedentemente identificato pubblicato è stato escluso perché le informazioni demografiche, genetiche, ventilate e terapeutiche non erano sufficienti per un confronto strutturato. La tabella evidenzia le differenze nei requisiti di supporto respiratorio e negli approcci riabilitativi e fornisce un contesto clinico per il divario di riproducibilità affrontato dall'attuale protocollo. Abbreviazioni: ERT, terapia sostitutiva enzimatica; F, femmina; GAA, gene acido alfa-glucosidasi; IMV, ventilazione meccanica invasiva; LOPD, malattia di Pompe a insorgenza tardiva; M, maschio; NR, non segnalato.

I casi pubblicati descrivevano supporto ventilatorio, ERT, riabilitazione respiratoria, supporto nutrizionale o gestione generale di supporto; tuttavia, le procedure dettagliate di liberazione del ventilatore erano limitate. Al contrario, l'attuale protocollo fornisce un quadro multidisciplinare strutturato per la liberazione e la riabilitazione dei ventilatori.

Riepilogo degli Esiti Rappresentativi

Nel complesso, l'implementazione del protocollo coordinato ERT e della riabilitazione multidisciplinare è stata associata a una progressione dal fallimento della SBT e della reintubazione durante il primo mese a SBT riuscita, estubazione e liberazione sostenuta dalla ventilazione meccanica invasiva entro il terzo mese. I bisogni di supporto respiratorio sono diminuiti, la tolleranza alla respirazione spontanea è aumentata, i punteggi di forza muscolare e equilibrio sono migliorati, l'apporto nutrizionale e l'albumina sierica sono aumentati, i punteggi psicologici sono rimasti bassi e nessuna reintubazione è avvenuta entro 72 ore dopo l'estubazione finale. Questi risultati supportano la fattibilità del protocollo in questo paziente rappresentativo con LOPD, anche se il disegno a caso singolo non consente conclusioni riguardo all'efficacia o alla causalità.

Disponibilità dei dati:

Il dataset de-identificato alla base di questo articolo è pubblicamente disponibile su Figshare: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.30194968.v1

Fascicolo supplementare 1. Conferma diagnostica dettagliata, meccanica respiratoria e procedure di monitoraggio. Questo fascicolo fornisce procedure ampliate per la conferma diagnostica della malattia di Pompe ad insorgenza tardiva, incluse valutazioni biochimiche, molecolari e istopatologiche, oltre a misurazioni dettagliate della meccanica respiratoria, documentazione del supporto ventilato, valutazione della tracheostomia, valutazioni di base e procedure di monitoraggio. Clicca qui per scaricare questo file.

Fascicolo supplementare 2. Somministrazione, monitoraggio e procedure di sicurezza dettagliate della terapia sostitutiva enzimatica. Questo fascicolo descrive il calcolo, la preparazione, la somministrazione, il monitoraggio, la regolazione della velocità di infusione, la gestione delle reazioni associate all'infusione, le procedure di anafilassi, la segnalazione della farmacovigilanza e i criteri di continuazione del trattamento. Clicca qui per scaricare questo file.

Fascicolo supplementare 3. Procedure dettagliate di riabilitazione fisica. Questo fascicolo fornisce procedure ampliate di riabilitazione fisica, inclusi assegnazione a livello di riabilitazione, tecniche di mobilitazione e trasferimento, progressione dell'allenamento di resistenza, monitoraggio fisiologico, criteri di sicurezza, soglie di terminazione delle sessioni e metodi di rivalutazione funzionale. Clicca qui per scaricare questo file.

Fascicolo supplementare 4. Procedure dettagliate di riabilitazione respiratoria. Questo fascicolo contiene procedure dettagliate per la regolazione del ventilatore, interventi per la liberazione delle vie aeree, allenamento dei muscoli ispiratori, prove di respirazione spontanea, test di meccanica respiratoria, tecniche di assistenza alla tosse, valutazione della prontezza all'estubazione e monitoraggio respiratorio. Clicca qui per scaricare questo file.

File supplementare 5. Procedure dettagliate di supporto nutrizionale e psicologico. Questo fascicolo fornisce metodi ampliati per la valutazione nutrizionale, la gestione dell'alimentazione enterale, la prevenzione della sindrome da rialimentazione, il monitoraggio della funzione intestinale, la valutazione psicologica, gli interventi di consulenza e le procedure di addestramento al rilassamento. Clicca qui per scaricare questo file.

Fascicolo supplementare 6. Procedure dettagliate di agopuntura auricolare e Tai Chi. Questo fascicolo descrive la localizzazione dei punti di agopuntura auricolare, le procedure di needling, le precauzioni di sicurezza, l'implementazione dell'esercizio Tai Chi, la progressione del trattamento, i requisiti di monitoraggio e le procedure di gestione degli eventi avversi. Clicca qui per scaricare questo file.

File supplementare 7. Procedure dettagliate di estubazione, supporto post-estubazione e procedure di fallimento dell'estubazione. Questo fascicolo fornisce procedure ampliate per la valutazione della prontezza all'estubazione, il supporto respiratorio post-estubazione, la gestione del deterioramento respiratorio, la classificazione dell'insufficienza dell'estubazione, il ritraining respiratorio e gli interventi di assistenza alla tosse. Clicca qui per scaricare questo file.

Fascicolo supplementare 8. Monitoraggio dettagliato post-estutazione, follow-up, documentazione degli esiti e procedure di gestione dei dati. Questo fascicolo contiene procedure dettagliate di monitoraggio post-estutazione, valutazioni di follow-up, linee guida sulla riabilitazione domiciliare, definizioni degli esiti, segnalazione di protocollo-deviazione, gestione dei dati e requisiti di conservazione dei dati. Clicca qui per scaricare questo file.

Discussione

L'ERT rimane la base biochimica specifica per la malattia di Pompe perché aumenta la disponibilità di GAA esogena e riduce l'accumulo di glicosogeno lisosomale. Tuttavia, le evidenze pubblicate dimostrano che la risposta clinica nella LOPD è eterogenea e che la debolezza respiratoria potrebbe rimanere un fattore determinante importante della dipendenza dal ventilatore nonostante la continuazione dell'ERT⁴². Questa osservazione spiega perché l'attuale protocollo non ha trattato l'ERT come una soluzione autonoma. Invece, la ERT è stata combinata con riabilitazione respiratoria, supporto per la pulizia delle vie aeree, riabilitazione fisica progressiva, ottimizzazione nutrizionale, supporto psicologico e interventi aggiuntivi basati sulla medicina tradizionale cinese per affrontare i fattori meccanici, funzionali e comportamentali che contribuiscono alla difficoltà di svezzamento con il ventilatore.

Le componenti respiratorie ed estubazioni di questo protocollo sono state intenzionalmente allineate ai principi consolidati della gestione respiratoria per malattie neuromuscolari, piuttosto che presentate come procedure completamente innovative specifiche per Pompe. Le attuali linee guida sulle malattie neuromuscolari sottolineano l'efficacia della tosse, la gestione delle secrezioni, il supporto ventilatorio non invasivo, la valutazione dei muscoli respiratori e il supporto post-estubazione pianificato nei pazienti con debolezza^{neuromuscolare 43}. Il contributo specifico per protocollo del presente lavoro non è quindi l'introduzione di nuove manovre respiratorie, ma l'integrazione operativa di questi elementi standard in una sequenza riproducibile per un paziente ventilato con LOPD, inclusi trattamenti biochimici, revisione multidisciplinare giornaliera, rivalutazione oggettiva della SBT, interpretazione di RSBI, NIF e PCF, criteri di secrezione-controllo, monitoraggio post-estubazione e follow-up di 4 settimane.

I risultati supportano il valore clinico di un modello MDT in questo contesto. Nel LOPD, l'insufficienza respiratoria, la debolezza muscolare prossimale, la malnutrizione, la ritenzione delle secrezioni, l'ansia e la stanchezza da trattamento sono interdipendenti piuttosto che problemi^{isolati 44}. Un approccio frammentato può quindi ritardare il riconoscimento del fattore più responsabile del fallimento dello svezzamento in un dato momento temporale. Nel protocollo attuale, ruoli predefiniti, incontri giornalieri al paziente, soglie di sicurezza e traguardi misurabili hanno permesso al team di adattare in parallelo l'allenamento respiratorio, la riabilitazione fisica, l'erogazione nutrizionale e il supporto psicologico. Questa struttura coordinata è stata particolarmente importante dopo il fallimento iniziale della SBT perché il piano di gestione successivo ha affrontato la fatica dei muscoli respiratori, il carico di secrezioni, l'insufficienza nutrizionale e l'ansia contemporaneamente anziché in modo sequenziale.

Il quadro della Classificazione Internazionale del Funzionamento, della Disabilità e della Salute (ICF) è utile per interpretare questi cambiamenti perché il successo dello svezzamento ventilatore non è solo un endpoint fisiologico, ma anche un risultato funzionale e correlato^{alla partecipazione 45}. Nel caso presente, miglioramenti nella tolleranza ventilatoria, nella forza muscolare, nell'equilibrio, nello stato nutrizionale e nella fiducia nella pratica respiratoria hanno supportato la progressione dalla ventilazione invasiva alla respirazione spontanea e alla successiva riabilitazione. La discordanza tra bassi punteggi GAD-7 e PHQ-9 e l'ansia transitoria osservabile del paziente dopo l'estubazione suggerisce ulteriormente che gli strumenti generici di screening possano sottovalutare il disagio situazionale durante la liberazione del ventilatore. Piuttosto che proporre un sistema completamente separato di prontezza all'estubazione per la malattia di Pompe, i lavori futuri potrebbero beneficiare dello sviluppo e della valutazione di una checklist adattata a Pompe, inserita nei quadri esistenti delle malattie neuromuscolari e che incorpori meccanica respiratoria, efficacia della tosse, carico di secrezione, funzione bulbare, scambio gassoso e prontezza^{psicologica 46}.

Il confronto con i casi ventilati pubblicati evidenzia un importante divario di riproducibilità. I rapporti precedenti hanno descritto ERT, supporto ventilatorio, riabilitazione, gestione nutrizionale o cure di supporto generali, ma spesso forniscono dettagli procedurali limitati riguardo al coordinamento dell'addestramento respiratorio, alle strategie di pulizia delle vie aeree, alla rivalutazione della SBT, ai criteri di estubazione e al monitoraggio post-estubazione. Questa limitazione è comune nella letteratura basata sui casi di malattie rare, dove una segnalazione incompleta riduce la comparabilità e limita la replicazione^{clinica 47}. Nella tabella di confronto rivista, ogni caso pubblicato trattenuto è collegato al suo riferimento di origine, e un caso precedentemente considerato con informazioni demografiche, genetiche, ventilate e terapeutiche insufficienti è stato escluso dall'analisi strutturata. Questo approccio migliora la trasparenza ed evita di esagerare la forza delle prove disponibili.

Devono essere riconosciute diverse limitazioni. Lo studio si basa su un singolo caso rappresentativo, escludendo l'inferenza causale e limitando la generalizzabilità. La traiettoria clinica favorevole potrebbe essere stata influenzata dalla riserva muscolare di base, dalla preferenza familiare, dal supporto del caregiver, dalle competenze specifiche del centro, dal tempismo del controllo delle infezioni e dall'accesso continuativo all'ERT. Studi futuri dovrebbero valutare prospetticamente questo protocollo in coorti multicentriche utilizzando misure di esito predefinite, inclusi giorni senza ventilazione, reintubazione entro 48–72 ore, NIF, PCF, punteggio sommario MRC, carico di secrezioni, erogazione nutrizionale, prontezza psicologica e partecipazione del paziente.

Nel complesso, il caso attuale sostiene la fattibilità di un protocollo multidisciplinare strutturato che combini ERT con interventi respiratori, fisici, nutrizionali, psicologici e di supporto aggiuntivi per la liberazione del ventilatore nel LOPD. La validazione futura dovrebbe basarsi sui principi consolidati della gestione respiratoria delle malattie neuromuscolari, determinando al contempo se la standardizzazione dei protocolli possa migliorare la riproducibilità e gli esiti clinici in questa rara popolazione di pazienti.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
0.9% sodium chloride injection	Baxter or equivalent hospital-grade sterile infusion fluid	N/A	Used for dilution of reconstituted alglucosidase alfa before IV infusion.
3 L calibration syringe	Vitalograph	Model 2040; catalog no. 36020	Calibration verification for spirometry or flow/volume measurement equipment.
4-Methylumbelliferyl alpha-D-glucopyranoside	Sigma-Aldrich / Merck	M9766	Fluorogenic substrate for acid alpha-glucosidase activity assay.
Acarbose	Sigma-Aldrich / Merck	A8980	Inhibitor used to suppress maltase-glucoamylase interference during acid alpha-glucosidase activity testing.
Airway management/reintubation kit	Institutional emergency airway cart	N/A	Includes laryngoscope/video laryngoscope, endotracheal tubes, stylet, suction catheter, bag-valve-mask, oxygen source, and emergency medications according to institutional policy.
Alglucosidase alfa	Sanofi / Genzyme	Myozyme or Lumizyme; 50 mg vial	Enzyme replacement therapy; 20 mg/kg IV every 2 weeks; administer with stepwise infusion-rate escalation according to product label.
Antiseptic skin preparation swabs	Embecta / BD	BD Alcohol Swabs; 326895	70% isopropyl alcohol swabs for auricular skin preparation before needle insertion.
Auricular acupuncture needles	TCMSupply	E-S 240901	Single-use sterile auricular acupuncture needles for Shenmen, Heart, and Sympathetic points.
Bag-valve-mask device	Institutional emergency airway cart	N/A	Emergency ventilation support during airway or infusion-related deterioration.
Barthel Index	Publicly available clinical instrument	N/A	Functional status assessment.
Bedside multiparameter monitor	Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd.	iMEC8	Continuous monitoring of ECG, heart rate, respiratory rate, non-invasive blood pressure, SpO2, and temperature.
Berg Balance Scale	Publicly available clinical instrument	N/A	Balance assessment; score range 0–56.
Biological microscope	MINGHUI	NE710	Muscle-biopsy histopathology review and calibrated image acquisition.
Blood gas analyzer	Radiometer Medical ApS	ABL90 FLEX	Arterial blood gas analysis, including pH, PaO2, PaCO2, bicarbonate, base excess, and lactate.
Borg Category-Ratio 10 scale	Publicly available clinical instrument	N/A	Perceived exertion and dyspnea-related exertional tolerance monitoring.
Bristol Stool Form Scale	Publicly available clinical instrument	N/A	Stool-consistency assessment during bowel-function monitoring.
Case report form / MDT documentation template	Institution-developed form	N/A	Used to record protocol adherence, outcomes, adverse events, deviations, and follow-up data.
EDTA blood collection tube	BD Vacutainer or equivalent	N/A	Peripheral blood collection for leukocyte acid alpha-glucosidase activity testing and GAA molecular testing.
Electric suction apparatus	Yuwell	7A-23D	Airway secretion suction; 20 L/min suction-capacity model suitable for hospital secretion management.
Emergency medications for anaphylaxis	Institutional emergency medication supply	N/A	Includes epinephrine, antihistamine, corticosteroid, bronchodilator, and isotonic crystalloid according to institutional policy.
Enteral feeding pump	MDKMed Medical Technology Co., Ltd.	ME11	Continuous enteral nutrition pump for controlled infusion of nutritional solutions.
Enteral feeding tube	Hospital-approved supplier	N/A	Nasogastric or nasoenteric tube for enteral nutrition when clinically required.
Enteral nutrition formula	Hospital-approved supplier	N/A	Formula selected by dietitian according to energy/protein targets and gastrointestinal tolerance.
GAD-7 questionnaire	Publicly available clinical instrument	N/A	Anxiety assessment.
Genomic DNA extraction kit	QIAGEN	QIAamp DNA Blood Mini Kit; 51104 or 51106	Extraction of genomic DNA from peripheral blood leukocytes for GAA sequencing.
Hand weights	CanDo / Fabrication Enterprises	CanDo vinyl-coated dumbbells	Low-load progressive resistance training for upper-limb strengthening.
High-flow oxygen system	Fisher & Paykel Healthcare	AIRVO 2	Optional post-extubation high-flow nasal oxygen support; flow range 2–60 L/min.
High-protein oral nutritional supplement	Abbott Laboratories	Ensure Plus or equivalent	Oral nutritional support when swallowing and gastrointestinal tolerance permit.
High-throughput sequencing platform	MGI Tech Co., Ltd.	MGISEQ-2000	Sequencing platform used for GAA molecular testing.
Infusion pump	Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd.	BeneFusion VP1 Ex	Controlled ERT administration through programmable infusion pump.
Inline infusion filter	B. Braun	Sterifix 0.2 μm infusion filter	0.2 μm low-protein-binding in-line filter for alglucosidase alfa administration.
Inspiratory muscle training device	Philips Respironics	Threshold IMT; HS730	Threshold-loading inspiratory muscle trainer for respiratory muscle strengthening.
Intensive Care Unit Mobility Scale	Publicly available clinical instrument	N/A	Mobility-level assessment during rehabilitation.
Invasive ventilator	Shenzhen Comen Medical Instruments Co., Ltd.	COMEN V3A	Used for invasive ventilatory support; representative patient was ventilated in p-SIMV mode on admission.
Low-protein-binding infusion extension set	Becton, Dickinson and Company (BD)	SmartSite Extension Set, 0.2 micron filter; product code 20027E	Low-protein-binding extension set used for filtered IV infusion when available.
Mechanical insufflation-exsufflation device	Philips Respironics	CoughAssist E70; catalog/model 1098163 or 1098159	Used for assisted cough and secretion clearance when cough effectiveness remains inadequate or peak cough flow is severely reduced.
Medical Research Council muscle-strength scale	Publicly available clinical instrument	N/A	Muscle-strength grading and MRC sum score calculation.
Microscope camera	MINGHUI	MHS900 camera	Digital pathology image capture for representative histopathology images.
Non-invasive ventilation system	ResMed	Stellar 150	Used for post-extubation or weaning support when NIV is clinically required.
Nose clip	GVS	Disposable nose clip; product line: Accessories for Spirometry	Used during respiratory mechanics testing when a mouthpiece method is feasible.
Periodic acid-Schiff staining system	Sigma-Aldrich / Merck	395B-1KT	PAS staining of muscle-biopsy sections to demonstrate glycogen accumulation.
PHQ-9 questionnaire	Publicly available clinical instrument	N/A	Depression assessment.
Pulmonary function / peak-flow measurement device	Zhejiang E-Linkcare Meditech Co., Ltd. /	PF680	Used for pulmonary-function assessment and peak expiratory/cough-flow-related measurement; records FVC, FEV1, PEF, and related spirometric parameters.
Respiratory pressure meter for MIP/MEP	XEEK	X1	Used for maximal inspiratory pressure and maximal expiratory pressure measurement.
Respiratory testing mask	Ambu	Ambu Disposable Face Mask; adult size selected according to patient fit	Mask interface for respiratory testing or airway support when a mouthpiece cannot be used.
Respiratory testing mouthpiece	GVS	Ergonomic spirometry mouthpiece; product line: Accessories for Spirometry	Single-patient-use mouthpiece for spirometry or respiratory mechanics testing.
Resistance bands	THERABAND	Professional latex or non-latex resistance bands	Progressive resistance exercises; select resistance level according to therapist assessment.
Richmond Agitation-Sedation Scale	Publicly available clinical instrument	N/A	Sedation and arousal assessment before psychological or functional assessment.
Secure electronic medical record or research-data system	Institutional system	N/A	Used for secure storage of source documents, study records, audit trails, and de-identified research data.
Sharps disposal container	BD or equivalent medical sharps-disposal supplier	N/A	Rigid puncture-resistant sharps container for immediate disposal of used acupuncture needles.
Stable armless chair	Hospital-approved rehabilitation equipment supplier	N/A	Used for 30-s chair-stand test; chair height approximately 43–45 cm.
Sterile water for injection	Baxter or equivalent hospital-grade sterile diluent	N/A	Used for reconstitution of alglucosidase alfa according to manufacturer’s instructions.
Stopwatch/timer	Hospital-approved supplier	N/A	Used for SBT timing, respiratory-training intervals, exercise sessions, Tai Chi sessions, and monitoring intervals.
Tai Chi instructional materials	Dr. Paul Lam Tai Chi Productions or institution-developed seated Tai Chi protocol	N/A	Used to standardize seated Tai Chi movement sequence and breathing coordination.
Transfer aid	Arjo	Sara Stedy	Sit-to-stand and transfer support during early mobilization and standing practice.
Whole-chest oscillation sputum-clearance device	Changzhou Siya Medical Device Co., Ltd. / Yasi	YSQ01B	Whole-chest oscillation airway-clearance device used for secretion mobilization and sputum clearance.