Articolo di ricerca
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Questo protocollo dettaglia l'estrazione dei dati clinici della terapia intensiva dal database MIMIC-IV e l'applicazione a passo passo dell'analisi della sopravvivenza e di modelli di apprendimento automatico interpretabili per valutare l'albumina sierica come predittore della mortalità a 28 giorni nei pazienti con cancro ai polmoni.
L'albumina sierica riflette lo stato nutrizionale, l'infiammazione sistemica e il carico di malattie. Tuttavia, il suo significato prognostico nei pazienti criticamente malati con cancro ai polmoni rimane poco chiaro. Questo studio mirava a indagare l'associazione tra albumina sierica e mortalità per tutte le cause a 28 giorni nei pazienti in terapia intensiva (ICU) con cancro ai polmoni e a valutarne il valore predittivo nei modelli di machine learning (ML). Questo studio di coorte retrospettiva ha incluso 1.274 pazienti adulti in terapia intensiva con cancro ai polmoni dal database Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV). I modelli di rischio proporzionale di Cox multivariabile hanno valutato l'associazione tra albumina sierica e mortalità a 28 giorni. Analisi aggiuntive includevano spline cubiche limitate, curve di sopravvivenza di Kaplan–Meier e analisi di sottogruppi. I classificatori ML sono stati sviluppati utilizzando l'operatore di minor restringimento e selezione assoluta (LASSO) e Boruta per la selezione delle caratteristiche. La regressione logistica è stata selezionata come modello ottimale, utilizzando i valori SHAPapley Additives Explanations (SHAP) per l'interpretazione. Tra 1.274 pazienti, il tasso di mortalità a 28 giorni era del 26,9%. Livelli più bassi di albumina sierica sono stati associati indipendentemente a una mortalità più elevata nei 28 giorni. Il rapporto di rischio per ogni aumento di 1 g/dL di albumina sierica era 0,729 (IC 95%, 0,597–0,891; p = 0,002). È stata osservata un'associazione inversa tra i quartili dell'albumina sierica (p per la tendenza <0,001), e l'analisi di Kaplan–Meier ha mostrato una mortalità inferiore tra i pazienti con albumina ≥2,9 g/dL (log-rank p < 0,0001). Il modello di regressione logistica ha raggiunto un AUC di 0,767 nella coorte di validazione, indicando una buona discriminazione e calibrazione. L'analisi SHAP ha identificato l'albumina sierica come un fattore chiave di mortalità a 28 giorni. Una bassa quantità di albumina sierica è stata associata indipendentemente a un aumento della mortalità a breve termine nei pazienti in terapia intensiva con cancro ai polmoni. L'albumina sierica può fungere da biomarcatore pratico per la stratificazione precoce del rischio in questa popolazione. I modelli ML che incorporano albumina hanno dimostrato una forte performance predittiva e interpretabilità.
Il cancro ai polmoni continua a essere tra le forme di neoplato più comuni e letali nel mondo. Come riportato dal Global Cancer Observatory (GLOBOCAN 2020), il cancro ai polmoni rappresenta circa l'11,4% di tutti i nuovi casi di cancro identificati e rimane la causa principale di decessi correlate al cancro, contribuendo a circa il 18% dei decessi per cancro nelmondo 1. Sebbene siano stati fatti progressi significativi nelle tecniche diagnostiche precoci, nei regimi chemioterapeutici e negli approcci terapeutici mirati, il tasso complessivo di sopravvivenza a 5 anni per il cancro polmonare persiste sotto il 20%, principalmente grazie alla sua presentazione avanzata e alla natura altamenteaggressiva 2.
Un numero significativo di persone a cui è stato diagnosticato un tumore ai polmoni necessita di ricovero in terapia intensiva (ICU) durante tutta la traiettoria della malattia, più spesso a causa di complicazioni come difficoltà respiratorie acute, infezioni gravi o emorragie, che possono derivare sia dalla progressione del cancro sia da effetti avversi associati al trattamento. Tra questo gruppo di pazienti, il ricovero in terapia intensiva è fortemente collegato a prognosi a breve termine scadente, con tassi di mortalità riportati a 28 giorni che oscillano tra il 30% e il 60%, superando di gran lunga quelli osservati nella popolazione più ampia della terapiaintensiva 3. Nelle precedenti coorti di terapia intensiva di pazienti con cancro ai polmoni, le condizioni comorbide sono altamente diffuse, con ipertensione e diabete segnalati rispettivamente nel 46,1% e nel 37,9% dei pazienti. Inoltre, quasi la metà di questi pazienti presenta una disabilità funzionale basale da moderata a grave (45,6%), che può complicare la gestione della terapia intensiva e contribuire a esiti a breve terminenegativi 4. La cura di pazienti gravemente malati di cancro ai polmoni nell'ambiente della terapia intensiva presenta complessità terapeutiche significative. Il processo decisionale clinico per questi pazienti richiede spesso valutazioni complesse riguardo all'avvio della ventilazione meccanica, all'somministrazione di vasopressori e all'uso di antibiotici ad ampio spettro, tutti aspetti che devono essere considerati nell'ambito di un cancro sottostante che tipicamente mostra un potenziale di inversione limitato. Diverse variabili sono alla base della loro maggiore vulnerabilità alla mortalità precoce, come l'estesa progressione tumorale, risposte infiammatorie sistemiche persistenti, funzionalità compromessa degli organi e carenzenutrizionali 5. L'ipoalbuminemia è frequentemente identificata come uno dei fattori clinici chiave associati alla mortalità precoce in questa popolazione di pazienti. L'albumina sierica funge da indicatore che riflette sia la malnutrizione cronica derivante dalla cachesia associata al cancro sia risposte infiammatorie sistemiche acute durante malattie critiche, fornendo potenzialmente importanti informazioniprognostiche 6. Sebbene l'albumina sierica venga regolarmente misurata in pratica clinica, il suo valore prognostico non è stato approfonditamente indagato nei pazienti oncologici ricoverati in terapia intensiva, ed è in gran parte assente dagli attuali strumenti di previsionedel rischio 7. Considerando l'elevata mortalità a breve termine e la complessità della gestione in questo contesto clinico, vi è un urgente bisogno di biomarcatori facilmente reperibili e pratici per facilitare la valutazione precoce del rischio e informare le decisioni terapeutiche. In questo contesto, l'albumina sierica merita ulteriori ricerche per chiarirne l'importanza prognostica in persone gravemente malate con cancroai polmoni 8,9,10.
A causa delle caratteristiche complesse e interconnesse dei fattori di rischio associati al cancro, gli approcci statistici convenzionali spesso incontrano difficoltà nel modellare efficacemente le associazioni intrinseche non lineari incorporate nei dataset clinici ad alta dimensione. L'avvento delle metodologie di machine learning (ML) ha introdotto nuove strade per migliorare la previsione del rischio di cancro. Tecniche come la foresta casuale (RF), l'extreme gradient boosting (XGBoost) e la support vector machine (SVM) hanno acquisito ampie applicazioni nelle indagini biomediche, mostrando forti capacità nella gestione di pattern dati complessi e nel fornire una superiore accuratezzapredittiva 11,12. Tuttavia, le caratteristiche opache o a scatola nera di tali modelli ne limitano l'interpretabilità e ne ostacolano l'integrazione negli ambienti clinici. Per superare questo limite, è stato introdotto SHapley Additives Explanations (SHAP), un metodo basato sulla teoria dei giochi, come potente strumento per migliorare la trasparenza del modello13. Attraverso il calcolo dei valori di Shapley per ogni caratteristica, SHAP quantifica efficacemente l'impatto di variabili specifiche sugli output del modello, migliorando così sia l'interpretabilità che l'affidabilità14. Questo approccio ha visto una crescente adozione nella ricerca biomedica come mezzo per promuovere l'applicabilità clinica dei modelli basati su ML.
Considerando questi fattori, questo studio è stato progettato per esplorare a fondo il significato prognostico dell'albumina sierica tra persone criticamente malate a cui è stato diagnosticato un cancro ai polmoni, utilizzando informazioni cliniche derivate dal database Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV). Per raggiungere questo obiettivo, abbiamo utilizzato sia analisi statistiche convenzionali sia metodi ML. Per quanto ne sappiamo, pochi studi hanno esaminato l'albumina sierica sia come fattore prognostico indipendente sia come contributore clinicamente interpretabile nei modelli di apprendimento automatico, in particolare nei pazienti in terapia intensiva con cancro aipolmoni 15. La maggior parte degli studi esistenti si è concentrata sia sulle popolazioni generali di terapia intensiva sia su coorti oncologiche non residenti in terapia intensiva, mentre i modelli prognostici basati su apprendimento automatico in pazienti con cancro critico hanno in gran parte enfatizzato la performance predittiva senza valutare esplicitamente il contributo clinico dei singolibiomarcatori 16.
In questo contesto, il presente studio integra l'analisi convenzionale della sopravvivenza con approcci di apprendimento automatico e interpretazioni basate su SHAP per chiarire l'associazione tra albumina sierica e mortalità per tutte le cause a 28 giorni e quantificarne l'importanza relativa all'interno di un quadro predittivo interpretabile e adattato a questa popolazione ad alto rischio. Inizialmente sono stati applicati modelli di rischio proporzionale di Cox multivariabile per valutare la relazione indipendente tra i livelli di albumina sierica e la mortalità per tutte le cause a 28 giorni, con aggiustamenti per i confondenti rilevanti. Contemporaneamente, sono stati costruiti modelli predittivi utilizzando algoritmi ML per identificare i principali determinanti prognostici e per esaminare il contributo specifico dell'albumina sierica alla capacità predittiva complessiva. Un particolare focus è stato rivolto al miglioramento dell'interpretabilità del modello utilizzando SHAP, permettendo di quantificare l'impatto relativo dell'albumina sierica rispetto ad altre caratteristiche cliniche. Incorporando albumina sierica insieme a indicatori clinici raccolti regolarmente, questa indagine mira a stabilire uno strumento robusto e interpretabile di stratificazione del rischio per migliorare il processo decisionale clinico precoce e consentire cure individualizzate per questa coorte ad alto rischio.
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Accesso a database e ambiente software
Ottenere l'accesso autorizzato al database Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV, v3.1) dopo aver completato la formazione richiesta sull'uso etico dei dati (ID certificazione: 69002811). Secondo le Misure per la Revisione Etica delle Scienze della Vita e della Ricerca Medica che coinvolgono Soggetti Umani (18 febbraio 2023, Cina), l'Articolo 32 stabilisce che la ricerca che utilizza dati pubblici ottenuti legalmente, dati generati senza interferire con il comportamento pubblico o informazioni anonime sono esentate dalla revisione etica. In conformità con queste disposizioni, questo studio è stato esente dall'approvazione etica istituzionale. Il protocollo di utilizzo dei dati e le linee guida etiche sono stati seguiti rigorosamente, e lo studio è stato condotto esclusivamente a scopo di ricerca scientifica. Configura l'ambiente del database usando PostgreSQL (v17.1.11). Usa Navicat Premium (v17) come interfaccia di gestione database e query per eseguire query SQL ed esportare dataset estratti per l'analisi.
Selezione dei pazienti
Identificare i pazienti con cancro ai polmoni in MIMIC-IV utilizzando i codici17 della Classificazione Internazionale delle Malattie, Nona e Decima Revisione (ICD-9 e ICD-10). Applicare i seguenti criteri di esclusione in sequenza: Età <18 anni o >90 anni; Mancanza di misurazioni di albumina sierica entro le prime 24 ore dal ricovero in terapia intensiva; Ricoveri multipli in terapia intensiva o ospedale; Durata del soggiorno in terapia intensiva <24 ore.
Estrazione variabile
Estrai le variabili da MIMIC-IV (v3.1) utilizzando PostgreSQL (v17.1.11) tramite Navicat Premium (v17), inclusi: dati demografici, parametri vitali, test di laboratorio, comorbidità, interventi terapeutici, punteggi di gravità e risultati. Demografia: età, genere. Segni vitali nelle prime 24 ore dopo il ricovero in terapia intensiva: frequenza cardiaca (FC), frequenza respiratoria (RR), saturazione di ossigeno (SpO₂) e temperatura. Variabili di laboratorio nelle prime 24 ore: albumina sierica, glucosio, creatinina, azoto ureico, bilirubina totale, emoglobina, conteggio dei globuli rossi (RBC), conteggio dei globuli bianchi (GBB), conteggio delle piastrine, larghezza della distribuzione dei globuli rossi (RDW), alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), tempo della protrombina (PT), calcio, potassio, sodio, cloruro. Comorbidità dai dati diagnostici: ipertensione, cirrosi epatica, malattia renale cronica, diabete mellito, bronchite cronica, insufficienza cardiaca congestizia e bronchiopatia ostruttiva cronica (BPCO). Punteggi di gravità all'ammissione in terapia intensiva: Valutazione Sequenziale di Insufficienza Organica (SOFA), Punteggio di Fisiologia Acuta Semplificata II (SAPS II), Indice di Comorbidità di Charlson, Valutazione della Fisiologia Acuta e della Salute Cronica II (APACHE II). Interventi terapeutici: corticosteroidi sistemici, antibiotici, vasopressori. Fattore di stile di vita: storia del fumo. Per tutte le variabili di laboratorio e i punteggi di gravità nelle prime 24 ore, se sono disponibili più misurazioni, si calcola il valore medio delprimo giorno e si utilizza questo valore per l'analisi. Escludere variabili con più del 20% di dati mancanti. Per variabili con mancanza ≤20%, esegui l'imputazione utilizzando l'algoritmo missForest, un metodo di apprendimento automatico basato su foresta casuale per gestire dati clinici di tipo misto. La proporzione di dati mancanti per le variabili chiave è fornita nella Tabella Supplementare 1.
Definizione dell'esito
Definire l'esito primario come mortalità per tutte le cause entro 28 giorni dal ricovero in terapia intensiva. Accertare lo stato di mortalità utilizzando i registri dei decessi disponibili nel database MIMIC-IV. Classificare i pazienti come sopravvissuti o non sopravvissuti in base allo stato di mortalità di 28 giorni.
Analisi statistica
Valutare la distribuzione delle variabili continue utilizzando il test di Shapiro–Wilk. Confronta le variabili normalmente distribuite usando il test t di Student e le variabili normalmente distribuite usando il test di somma dei rangi di Wilcoxon. Confronta le variabili categoriche usando il test del chi-quadrato. Eseguire la regressione LASSO, con minima riduzione assoluta e l'operatore di selezione (LASSO), con validazione incrociata a 10 volte per selezionare variabili candidate e ridurre la multicollinearità. Costruire modelli multivariabili di rischio proporzionale di Cox per valutare l'associazione indipendente tra albumina sierica e mortalità a 28 giorni. L'albumina sierica è stata inserita sia come variabile continua che categorica, e sono state incluse le covarie selezionate tramite regressione LASSO per l'aggiustamento. Sono stati stimati i rapporti di rischio (HR) e gli intervalli di confidenza (IC) al 95%. Esplora le associazioni non lineari utilizzando l'analisi a spline cubiche limitate (RCS). I nodi sono stati posizionati a percentili predefiniti della distribuzione dell'albumina e la non linearità è stata valutata testando i termini delle spline. Generare curve di sopravvivenza di Kaplan–Meier e confrontare le distribuzioni di sopravvivenza utilizzando il test log-rank.
Sviluppo e validazione di modelli di machine learning
Dividere casualmente il dataset a livello di paziente in un set di addestramento (70%), un set di validazione (15%) e un set di test indipendente (15%). Effettuare la selezione delle caratteristiche utilizzando il set di addestramento solo identificando l'intersezione delle variabili selezionate dalla regressione LASSO e dall'algoritmo Boruta, assicurando che vengano mantenuti solo predittori stabili e rilevanti. Addestrare otto classificatori di apprendimento automatico sul set di addestramento, inclusi regressione logistica, foresta casuale, albero decisionale, macchina a vettori di supporto, XGBoost, LightGBM, Bayes naïve del complemento e classificatore a vettori di supporto. Le prestazioni del modello sono state valutate inizialmente nel set di validazione e successivamente confermate nel set di test indipendente utilizzando AUC-ROC, AUC-PR, accuratezza, sensibilità, specificità, curve di calibrazione, analisi della curva decisionale e curve di apprendimento.
Interpretazione del modello e endpoint
Identificare il modello di apprendimento automatico con le migliori prestazioni basandosi sulle metriche di validazione delle prestazioni. Applicare le SHapley Additives Explanations (SHAP) per quantificare il contributo di ciascuna caratteristica alla previsione della mortalità. Genera riepiloghi SHAP e grafici di dipendenza per visualizzare l'importanza relativa e la direzione dell'albumina sierica e di altri predittori. Completare l'analisi integrando risultati statistici e di apprendimento automatico per stabilire un quadro interpretabile di stratificazione del rischio.
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Caratteristiche di base
Un totale di 1.274 pazienti con cancro ai polmoni sono stati identificati ed estratti dal database MIMIC-IV (Figura 1). L'età mediana della coorte era di 69 anni (IQR: 61–77), e il 51,18% era maschile. In totale, 343 pazienti (26,92%) sono deceduti entro 28 giorni dal ricovero in terapia intensiva. Le caratteristiche di base, stratificate in base allo stato di sopravvivenza a 28 giorni, sono presentate nella
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In questo studio, abbiamo esaminato l'associazione tra i livelli di albumina sierica e la mortalità per tutte le cause a 28 giorni tra i pazienti in terapia intensiva con cancro ai polmoni, utilizzando dati del database MIMIC-IV. Livelli più bassi di albumina sierica sono stati associati indipendentemente a un rischio più alto di mortalità a 28 giorni, anche dopo aggiustamenti per un'ampia gamma di covariazioni cliniche. Questa associazione è rimasta coerente in vari approcci analitici, ...
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Gli autori dichiarano di non avere interessi in conflitto.
Apprezziamo sinceramente i contributi significativi di tutti gli autori a questo studio; I loro sforzi inestimabili sono stati determinanti per il suo successo. Questa ricerca è stata finanziata dalla National Natural Science Foundation of China (82174415, 82405441), dal progetto di innovazione scientifica e tecnologica dell'Accademia Cinese di Medicina Tradizionale Cinese (CI2021A01818, C12021A03307, C12021A05054) e dal progetto di costruzione di alto livello dell'Ospedale di Medicina Tradizionale Cinese dell'Ospedale Wangjing, Progetto Speciale di Ricerca Clinica Basata sulle Evidenze Cliniche per la Medicina Tradizionale Cinese (WJYY-XZKT-2023-25).
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| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) Database | Massachusetts Institute of Technology | http: //mimic.physionet.org/ | |
| Navicat Premium (v17) | PremiumSoft CyberTech Ltd. | ||
| PostgreSQL (v17.1.11) | PostgreSQL Global Development Group | ||
| Python (v3.10) | Python Software Foundation | ||
| R Statistical Software (v4.2.3) | R Foundation for Statistical Computing | ||
| SHapley Additive exPlanations (SHAP) | Open-source software |
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