Mappatura della frequenza della stimolazione del nervo vago auricolare guidata dalla spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso per la depressione

Svenja  J Francke; Sarah Alizadeh; José C. García Alanis; Dorian Kock; Jannick Hermann; Maximilian Kastl; Hamidreza Jamalabadi; Felix P Bernhard

doi:10.3791/70136

Articolo metodologico

Mappatura della frequenza della stimolazione del nervo vago auricolare guidata dalla spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso per la depressione

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DOI:

10.3791/70136

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25 settembre 2026

Svenja J Francke¹^,² , Sarah Alizadeh¹^,² , José C. García Alanis¹^,²^,³ , Dorian Kock¹ , Jannick Hermann¹ , Maximilian Kastl¹ , Hamidreza Jamalabadi¹^,²^,⁴ , Felix P Bernhard¹

¹Department of Psychiatry and Psychotherapy, University of Marburg, ²Center for Mind, Brain, and Behavior (CMBB), University of Marburg, ³Department of Psychology, University of Marburg, ⁴Faculty of Medicine, University of British Columbia

In questo articolo

Sommario

Questo protocollo fornisce un quadro riproducibile per la mappatura delle risposte corticali dipendenti dalla frequenza alla stimolazione transcutanea del nervo vago auricolare mediante spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso in soggetti con disturbo depressivo maggiore.

Abstract

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è associato a modifiche nelle reti cerebrali su larga scala, e la variabilità dei parametri della stimolazione transcutanea del nervo vago auricolare (taVNS), in particolare della frequenza di stimolazione, limita la riproducibilità e il confronto tra studi. Sono pertanto necessarie strategie standardizzate per la selezione sistematica dei parametri. Questo protocollo presenta un flusso di lavoro riproducibile, guidato da neuroimmagini, per mappare le risposte corticali individuali a diverse frequenze di taVNS mediante spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso (fNIRS). L'approccio combina l'acquisizione continua di dati fNIRS con la somministrazione all'interno della stessa sessione di diverse frequenze di stimolazione e un'analisi a livello di rete dell'attività della rete della modalità predefinita. Le risposte specifiche per frequenza vengono quantificate utilizzando metriche basate sulla distanza, seguite da un ordinamento algoritmico per identificare i parametri di stimolazione candidati per ciascun partecipante.
Il flusso di lavoro consente un confronto diretto intra-soggetto tra le condizioni di stimolazione e fornisce un quadro strutturato per la mappatura esplorativa dei parametri basata sulle risposte a livello di rete, piuttosto che su disegni con frequenze fisse. Risultati rappresentativi dimostrano la fattibilità dell'acquisizione di segnali fNIRS stabili in diverse condizioni e della generazione di classifiche di frequenza interpretabili e specifiche per partecipante. Sebbene dimostrato nel MDD, questo protocollo è adattabile ad altri paradigmi di neuromodulazione e a disturbi caratterizzati da disfunzioni a livello di rete, e potrebbe supportare studi futuri volti alla selezione personalizzata dei parametri.

Introduzione

La stimolazione transcutanea del nervo vago auricolare (taVNS) è una tecnica non invasiva di neuromodulazione che mira al ramo auricolare del nervo vago ed è in grado di influenzare i nuclei neuromodulatori del tronco encefalico così come le reti corticali distribuite¹. Studi precedenti hanno dimostrato che gli effetti fisiologici e neurali della taVNS dipendono fortemente dai parametri di stimolazione²^,³^,⁴^,⁵, in particolare dalla frequenza di stimolazione. In modelli animali e umani, diverse frequenze sono state associate a percorsi neuromodulatori distinti e a risposte cerebrali differenti, e attualmente i protocolli clinici di taVNS coprono un ampio intervallo di frequenze⁶. Questa variabilità evidenzia la necessità di approcci sistematici per la mappatura delle frequenze e di una selezione razionale dei parametri, piuttosto che fare affidamento su convenzioni basate su frequenze fisse. L'obiettivo di questo protocollo è fornire un metodo riproducibile per la mappatura intra-soggetto delle risposte neurali a multiple frequenze di taVNS, utilizzando letture fisiologiche a livello di rete.

L'obiettivo generale di questo protocollo è fornire un metodo riproducibile per mappare le risposte neurali individuali a diverse frequenze di taVNS.

La spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso (fNIRS) è una tecnica portatile di neuroimmagine ottica che misura l'emodinamica corticale con elevata risoluzione temporale ed è compatibile con la taVNS simultanea⁷^,⁸. Rispetto agli approcci basati sulla risonanza magnetica (MRI), la fNIRS offre maggiore portabilità, minori oneri logistici e una più facile integrazione con le procedure di stimolazione, senza i vincoli legati all'immobilità dello scanner, al rumore acustico o alle configurazioni hardware limitate. Rispetto alle strategie di ottimizzazione basate sui sintomi, la fNIRS fornisce un indicatore fisiologico diretto delle risposte delle reti corticali alla stimolazione, anziché basarsi esclusivamente su esiti clinici soggettivi o ritardati⁹. Rispetto ai paradigmi di stimolazione a frequenza fissa¹⁰, il presente protocollo consente una caratterizzazione esplicita della variabilità interindividuale nella sensibilità alla frequenza, invece di mediare le risposte tra i partecipanti. Inoltre, la fNIRS supporta misurazioni ripetute scalabili all'interno della stessa sessione, rendendo questo approccio particolarmente adatto a studi esplorativi di mappatura delle frequenze e a indagini pilota che richiedono valutazioni ripetute ed efficienti.

Questo approccio combinato dovrebbe essere utilizzato quando i ricercatori intendono confrontare parametri di neuromodulazione all'interno dello stesso partecipante, identificare impostazioni di stimolazione personalizzate promettenti o sviluppare protocolli prima di condurre studi longitudinali o mirati a risultati specifici. È ampiamente applicabile a condizioni caratterizzate da una riorganizzazione alterata delle reti cerebrali su larga scala¹¹. Questo protocollo è particolarmente adatto per mappature esplorative di parametri, studi pilota di personalizzazione e indagini preliminari sulla fattibilità. In questo contesto, la depressione rappresenta un esempio illustrativo, poiché è stata associata a un'attività e una connettività alterate all'interno della rete della modalità predefinita (DMN)¹²^,¹³ e di reti di controllo correlate, e si è riportato che la taVNS modula questi sistemi¹⁴. Tuttavia, studi precedenti hanno utilizzato frequenze di stimolazione eterogenee, e le frequenze più appropriate per colpire le reti affettive e cognitive rimangono incerte. Questa variabilità giustifica l'uso di un confronto intra-soggetto tra frequenze piuttosto che fare affidamento su una singola frequenza prefissata.

In questo studio, descriviamo un protocollo per implementare un flusso di lavoro basato sulla fNIRS per la mappatura della frequenza della taVNS, adatto all'uso al letto del paziente e a studi longitudinali. La procedura comprende una fase iniziale di condizione basale a riposo senza stimolazione, seguita da sessioni di taVNS a riposo alle frequenze di 2, 10, 25 e 40 Hz, nonché una condizione fittizia (sham) per controllare gli effetti non specifici. Per ciascuna condizione, i dati di fNIRS vengono acquisiti e analizzati utilizzando metriche multivariate di distanza tra reti rispetto a un riferimento normativo di soggetti sani. Queste metriche catturano aspetti complementari dell'organizzazione della rete, inclusi la forza di connettività e i modelli di interazione regionale¹⁵^,¹⁶. Le misure ottenute a livello di rete vengono utilizzate per confrontare gli effetti specifici della frequenza all'interno di ogni partecipante e per identificare parametri di stimolazione promettenti in modo guidato dall'analisi della rete. Viene inclusa una successiva condizione specifica per il candidato a riposo al fine di valutare la riproducibilità a breve termine della frequenza candidata.

Questo protocollo è particolarmente adatto per la mappatura esplorativa dei parametri, la personalizzazione dimostrativa di principio e lo sviluppo di protocolli prima di studi longitudinali o clinici su larga scala. Fornisce un quadro strutturato per confrontare sistematicamente le frequenze di stimolazione all'interno degli individui, utilizzando metriche fisiologiche a livello di rete. Il metodo è progettato per supportare la generazione di ipotesi e l'identificazione di frequenze candidate in indagini iniziali o pilota. Non ha lo scopo di stabilire un'efficacia clinica definitiva, una superiorità terapeutica o un'ottimizzazione del trattamento, bensì di orientare studi successivi longitudinali e basati sugli esiti attraverso una selezione esplorativa dei parametri informata dalla rete.

Protocollo

Tutte le procedure che coinvolgevano partecipanti umani sono state eseguite in conformità con le linee guida istituzionali e con la Dichiarazione di Helsinki ed sono state approvate dal comitato etico per la ricerca umana responsabile dell'Università Philipps di Marburgo (numero del protocollo: 23-232 BO). A tutti i partecipanti è stato richiesto il consenso informato scritto prima della partecipazione.

Il protocollo segue l'esecuzione cronologica del flusso di lavoro sperimentale (vedere Figura 1 per i dettagli). Tutti i passaggi vengono eseguiti utilizzando parametri predefiniti per garantire riproducibilità e confrontabilità tra i partecipanti. Questi parametri includevano impostazioni fisse di stimolazione taVNS (frequenze di 2, 10, 25 e 40 Hz, larghezza dell'impulso e intensità di stimolazione regolata individualmente), durate standardizzate delle sessioni a riposo, una condizione placebo costante e una procedura uniforme di acquisizione e pre-elaborazione dei dati fNIRS, compresa la configurazione dei canali, la correzione del movimento, il filtraggio e le analisi basate su reti.

1. Approvazione etica e panoramica dello studio

Richiedere l'approvazione etica
1. Richiedere l'approvazione dal Comitato Etico della Facoltà di Medicina dell'Università Philipps di Marburg (Protocollo n. 23-232 BO) prima di iniziare lo studio.
2. Condurre tutte le procedure in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e le linee guida istituzionali per la ricerca su partecipanti umani.
3. Richiedere il consenso informato scritto da ciascun partecipante prima dello screening, delle valutazioni o dell'acquisizione dei dati.
Definire gli obiettivi dello studio
1. Utilizzare questo protocollo per confrontare la stimolazione fittizia e diverse frequenze attive di taVNS all'interno dello stesso partecipante.
2. Utilizzare la spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso (fNIRS) in tempo reale per quantificare le risposte delle reti corticali durante la stimolazione.
3. Utilizzare script di analisi predefiniti per identificare la frequenza di stimolazione individualizzata candidata in base alla somiglianza a livello di rete con un modello di controllo sano.
Definire l'ambito analitico
1. Interpretare tutti i risultati come descrittivi ed esplorativi.
2. Non utilizzare questo protocollo per stabilire l'efficacia clinica, la superiorità terapeutica o l'ottimizzazione del trattamento.
3. Utilizzare i risultati per orientare futuri studi longitudinali o basati sugli esiti.

2. Reclutare e selezionare i partecipanti

Reclutare i gruppi di studio
1. Reclutare partecipanti adulti in due gruppi: Disturbo Depressivo Maggiore (MDD) e controlli sani (HC).
2. Reclutare i controlli sani nello stesso periodo di studio e utilizzando procedure identiche a quelle del gruppo MDD.
3. Fornire un compenso secondo le linee guida istituzionali.
Applicare i criteri di inclusione
1. Includere solo partecipanti di età pari o superiore a 18 anni.
2. Confermare una visione normale o corretta alla norma.
3. Solo per il gruppo MDD: confermare la diagnosi di MDD mediante un'intervista clinica strutturata basata sul DSM-5.
4. Solo per il gruppo MDD: includere solo partecipanti con gravità della depressione da lieve a moderata (HAMD-24 ≥8 e <24; BDI-II ≥8 e <29).
5. Solo per il gruppo di controllo sano: confermare l'assenza di malattie psichiatriche attuali o di gravi malattie somatiche.
Applicare i criteri di esclusione
1. Escludere partecipanti con disturbi neurologici o storia di trauma cranico significativo.
2. Escludere partecipanti con comorbilità psichiatriche.
3. Escludere partecipanti attualmente in trattamento con farmaci psicotropi o antidepressivi, o che abbiano interrotto tali farmaci nelle precedenti 2 settimane.
4. Escludere partecipanti con ideazione suicidaria o sintomi depressivi gravi.
5. Escludere partecipanti con condizioni mediche che potrebbero influenzare la funzione neuronale o vascolare.
Eseguire la valutazione clinica
1. Somministrare la Scala di Valutazione della Depressione di Hamilton (HAMD-24).
2. Somministrare l'Inventario della Depressione di Beck-II (BDI-II).
3. Registrare i punteggi totali nel database dello studio.

3. Preparare l'Ambiente Sperimentale

Preparare la stanza del laboratorio
1. Fare accomodare il partecipante in una stanza tranquilla e poco illuminata.
2. Mantenere una temperatura ambiente stabile e ridurre al minimo i rumori esterni.
3. Posizionare un monitor a circa 1 m di distanza dal partecipante.
Istruire il partecipante
1. Visualizzare una croce di fissazione centrale sul monitor.
2. Istruire il partecipante a rimanere sveglio, rilassato e immobile.
3. Istruire il partecipante a mantenere lo sguardo fisso sulla croce di fissazione durante tutte le registrazioni.

4. Preparare la taVNS e calibrare la stimolazione

Preparare l'apparecchiatura
1. Utilizzare un dispositivo di stimolazione transcutanea del nervo vago auricolare dotato di un elettrodo di stimolazione in titanio-iridio.
2. Controllare cavi, connettori e stato della batteria prima di ogni sessione.
Posizionare l'elettrodo
1. Pulire la cymba conchae sinistra utilizzando salviettine alcoliche.
2. Asciugare completamente la pelle.
3. Posizionare l'elettrodo di stimolazione sulla cymba conchae sinistra.
4. Verificare un contatto stabile e un posizionamento sicuro.
Calibrare l'ampiezza della corrente
1. Impostare la larghezza dell'impulso a 300 µs.
2. Abilitare la stimolazione continua senza duty cycling.
3. Iniziare da 0 mA e aumentare gradualmente la corrente a passi di 0,1-0,2 mA.
4. Chiedere al partecipante di valutare la sensazione su una scala da 1 a 10 dopo ogni incremento.
5. Interrompere l'aumento della corrente all'intensità massima tollerabile senza dolore.
6. Obiettivo: un'intensità percepita di 7-8/10.
7. Ripetere la calibrazione separatamente per 2, 10, 25 e 40 Hz.
8. Registrare l'ampiezza finale della corrente per ciascuna frequenza.
Configurare la stimolazione placebo
1. Configurare il dispositivo in modo che non eroghi corrente elettrica.
2. Mantenere il posizionamento dell'elettrodo identico alle condizioni attive.
3. Riprodurre tutti i segnali visivi, tattili e uditivi della stimolazione attiva.
Applicare i blocchi di stimolazione attiva
1. Somministrare le quattro frequenze attive (2, 10, 25 e 40 Hz), una volta ciascuna, durante la sessione.
2. Randimizzare l'ordine dei blocchi tra i partecipanti utilizzando una sequenza generata al computer.
3. Inserire intervalli fissi tra le condizioni senza stimolazione.

5. Configurare il sistema fNIRS

Preparare l'hardware
1. Utilizzare due sistemi fNIRS sincronizzati.
2. Dotare ciascun sistema di 16 sorgenti luminose e 16 rivelatori.
Definire il montaggio
1. Utilizzare uno strumento di progettazione del layout ottico per mirare alle regioni della rete della modalità predefinita.
2. Posizionare gli optodi per coprire la corteccia prefrontale mediale, la corteccia cingolata posteriore/precuneo, i giri angolari bilaterali e le regioni temporali mediali.
3. Utilizzare una distanza sorgente-rivelatore di 3 cm per i canali a lunga separazione.
4. Aggiungere canali a corta separazione a circa 8 mm.
Configurare i parametri di acquisizione
1. Utilizzare lunghezze d'onda di 760 nm e 850 nm.
2. Impostare la frequenza di campionamento a 5,1 Hz.
3. Sincronizzare entrambi i sistemi prima della registrazione.

6. Eseguire la sessione sperimentale

Definire la sequenza dei blocchi
1. Registrare lo stato di riposo basale (RS0) per 6 min senza stimolazione.
2. Inserire un intervallo di 2 min.
3. Applicare una stimolazione fittizia per 6 min.
4. Inserire un intervallo di 2 min.
5. Applicare quattro blocchi di stimolazione attiva randomizzati (2, 10, 25 e 40 Hz), ciascuno della durata di 6 min.
6. Inserire un intervallo di 2 min tra blocchi attivi consecutivi.
7. Registrare lo stato di riposo post-stimolazione (RS1) per 6 min.
Mantenere la tempistica della sessione
1. Assicurarsi che la durata totale della sessione sia di circa 54 min.
2. Acquisire continuamente fNIRS durante tutti i blocchi.
Mantenere condizioni standardizzate
1. Assicurarsi che l'illuminazione della stanza, le istruzioni e la presentazione del punto di fissazione rimangano identiche in tutti i blocchi.
2. Monitorare continuamente il contatto degli elettrodi.
3. Sospendere l'esperimento solo dopo aver completato un blocco, se necessario.

7. Preelaborazione dei dati fNIRS

Segmentazione delle registrazioni
1. Dividere le registrazioni continue in RS0, Sham, 2 Hz, 10 Hz, 25 Hz, 40 Hz e RS1.
2. Estrarre i segnali di intensità grezzi per ogni canale e condizione.
Eseguire il controllo di qualità
1. Applicare un filtro passa-banda di Butterworth compreso tra 0,5 e 2,33 Hz.
2. Dividere i segnali in finestre non sovrapposte di 3 s.
3. Calcolare l'Indice di Accoppiamento Scalpico (SCI) e il Picco dello Spettro di Potenza (PSP).
4. Classificare le finestre come accettabili quando SCI ≥ 0,8 e PSP ≥ 0,1.
5. Mantenere i canali con ≥ 70% di finestre accettabili.
6. Mantenere i partecipanti con ≥ 70% di canali accettabili.
Correggere gli artefatti
1. Correggere gli artefatti di movimento utilizzando la riparazione della distribuzione della derivata temporale (TDDR).
2. Applicare un filtro wavelet utilizzando una base di 8 wavelet.
3. Definire gli outlier come coefficienti che superano 4 deviazioni standard.
Convertire i segnali
1. Convertire la densità ottica in ossiemoglobina utilizzando la legge modificata di Beer-Lambert.

8. Calcolare le Caratteristiche della Rete e Selezionare la Frequenza Candidata

Calcolare la connettività
1. Calcolare le correlazioni di Pearson robuste tra tutte le coppie di ROI.
2. Memorizzare sei correlazioni a coppie uniche come un vettore di connettività.
3. Assemblare una matrice di connettività simmetrica 4 × 4.
Calcolare le caratteristiche derivate
1. Calcolare gli autovalori e gli autovettori di ciascuna matrice.
2. Calcolare la controllabilità media per ciascun nodo dopo la normalizzazione della matrice.
Costruire il modello sano
1. Calcolare la matrice media di connettività RS0 su tutti i partecipanti controllo sani conservati.
2. Utilizzare la matrice risultante come modello di riferimento sano.
Calcolare le distanze
1. Calcolare la distanza coseno tra le caratteristiche del partecipante e il modello per connettività, autovalori e controllabilità.
2. Calcolare la similarità dell'autovettore utilizzando l'appaiamento delle componenti.
Ordinare le condizioni
1. Ordinare Sham, 2 Hz, 10 Hz, 25 Hz e 40 Hz in ordine crescente di distanza per ciascuna metrica.
2. Assegnare il rango 1 alla distanza più piccola.
3. Sommare i ranghi per tutte le metriche per ciascuna condizione.
Selezionare la frequenza stimolatoria individualizzata candidata
1. Identificare la condizione con il punteggio cumulativo di rango più basso.
2. Definire questa condizione come la frequenza stimolatoria individualizzata candidata.
Calcolo del guadagno di stimolazione
1. Calcolare il guadagno di stimolazione (G_f) per ciascuna frequenza utilizzando la seguente normalizzazione:
  
  Dove d_fè la distanza RS0 e d_f è la distanza durante la frequenza di stimolazione f., calcolata attraverso le condizioni RS0, Sham, 2 Hz, 10 Hz, 25 Hz e 40 Hz.

Risultati

Qualità dei dati e fattibilità dell'acquisizione

L'applicazione dei criteri predefiniti di qualità dei dati ha portato all'esclusione di canali e partecipanti con qualità del segnale insufficiente. I risultati positivi si caratterizzano per un'elevata conservazione dei canali in tutte le condizioni, registrazioni emodinamiche stabili e modelli di connettività interpretabili che permettono una stima affidabile delle caratteristiche della rete. I risultati scadenti o subottimali includono bassa qualità del segnale, artefatti dovuti al movimento eccessivi, accoppiamento inadeguato tra optodi e cuoio capelluto, scarsa conservazione dei canali o stime di rete inconsistenti che limitano l'interpretazione. Come illustrato in Figura 3 e in Figura 4, il dataset finale dopo la valutazione della qualità includeva 19 partecipanti con disturbo depressivo maggiore (MDD; età media: 31,21 anni, DS: 8,99; 10 femmine) e 19 controlli sani (HC; età media: 33,5 anni, DS: 13,51; 7 femmine). Sette partecipanti (3 MDD e 4 HC) sono stati esclusi a causa della qualità insufficiente dei dati, principalmente legata ad artefatti dovuti al movimento o a un accoppiamento inadeguato tra optodi e cuoio capelluto.

Le mappe di qualità per canale hanno ulteriormente dimostrato distribuzioni spaziali eterogenee della qualità del segnale tra i partecipanti, con regioni localizzate di qualità ridotta in alcuni individui. Questi risultati evidenziano l'importanza di applicare soglie predeterminate basate sull'indice di accoppiamento del cuoio capelluto e sul picco dello spettro di potenza prima di ulteriori analisi. Queste procedure di controllo qualità garantiscono che le misure della rete successive siano calcolate a partire da dati affidabili e rappresentino un componente critico del protocollo. Gli output rappresentativi mostrati qui dipendono direttamente dal completamento con successo della verifica della qualità dei dati, del preelaboramento standardizzato, dell'estrazione delle serie temporali basata su ROI e dell'applicazione della procedura di selezione predeterminata basata sulla somma dei ranghi.

Pre-elaborazione e costruzione della rete

Il disegno sperimentale e il flusso di lavoro di preelaborazione sono mostrati in Figura 1 e Figura 2. Dopo il passaggio di controllo qualità (Figura 2), i segnali sono stati correttamente convertiti in concentrazione di emoglobina e corretti per artefatti di movimento e rumore fisiologico sistemico. Il corretto completamento di questi passaggi di preelaborazione è indicato dalla conservazione di canali di alta qualità, da serie temporali regionali stabili e da stime di connettività interpretabili, mentre esiti scadenti includono perdita eccessiva del segnale, artefatti non risolti o misure di rete non affidabili. L'estrazione delle serie temporali regionali dai nodi della rete della modalità predefinita ha permesso la costruzione di matrici di connettività funzionale per ogni condizione. Questi risultati rappresentativi dipendono direttamente dall'esecuzione corretta del controllo qualità dei dati¹⁷, del preelaborazione standardizzata¹⁸, della definizione delle ROI e dell'applicazione della procedura di classificazione predeterminata. Le matrici risultanti di connettività funzionale della rete della modalità predefinita costituiscono la base per confronti successivi basati sulla distanza.

Esiti rappresentativi a livello di rete

Figura 5A mostra un esempio del profilo di connettività funzionale della rete della modalità predefinita (DMN) specifico per condizione, relativo a un partecipante rappresentativo affetto da disturbo depressivo maggiore (MDD), affiancato al modello di riferimento della rete DMN derivato da soggetti sani. Queste matrici permettono una visualizzazione diretta dei modelli di connettività tra regioni in diverse condizioni e aiutano a distinguere un output del protocollo di successo da stime di rete meno interpretabili o di scarsa qualità. L'ispezione visiva rivela variazioni dipendenti dalla condizione nell'organizzazione della rete rispetto al modello, illustrando come la frequenza della stimolazione possa modulare la struttura della rete DMN all'interno di una singola sessione.

Le misure di distanza (Figura 5B) quantificano queste differenze attraverso diverse metriche (connettività, autovalori, autovettori e controllabilità media). Per ciascuna metrica, le condizioni possono essere ordinate in base alla loro vicinanza al modello di riferimento, con valori di distanza più bassi che indicano una somiglianza maggiore. In particolare, l'ordinamento fornito dalle diverse metriche di distanza varia a seconda delle condizioni, riflettendo le informazioni complementari catturate da ciascuna metrica sulle rappresentazioni della rete.

Selezione della frequenza basata sul consenso

Per integrare le informazioni provenienti da quattro metriche, i ranghi sono stati aggregati all'interno di ogni partecipante (Figura 5C). Una chiara separazione dei punteggi di rango cumulativo tra le condizioni indica una differenziazione efficace delle risposte della rete specifiche per frequenza, mentre punteggi di rango molto simili tra le condizioni suggeriscono una sensibilità limitata del protocollo o una scarsa separazione tra gli effetti della stimolazione. La condizione con il punteggio di rango cumulativo più basso è stata interpretata come la frequenza di stimolazione rappresentativa candidata per quel partecipante. Tabella 1 riassume queste selezioni tra i partecipanti, insieme ai corrispondenti valori di guadagno di stimolazione e al grado di accordo tra le metriche quantificato tramite il coefficiente W di Kendall.

Nel gruppo MDD, 12 partecipanti su 19 hanno mostrato il rango cumulativo più basso per una frequenza di stimolazione attiva piuttosto che per la condizione placebo. La frequenza di stimolazione selezionata è variata tra i partecipanti, come riassunto nella Tabella 1. L'accordo tra le metriche, quantificato utilizzando il coefficiente W di Kendall, differiva anche tra i singoli individui, riflettendo una variabilità nella coerenza dei ranghi. Valori più elevati del coefficiente W di Kendall indicano una maggiore concordanza tra le metriche e una maggiore affidabilità nel fatto che diverse misure della rete sostengano lo stesso ordinamento delle condizioni, mentre valori più bassi indicano un accordo più debole e una maggiore eterogeneità tra le metriche. Pertanto, la selezione finale deve essere interpretata come un'integrazione guidata dai dati di caratteristiche di rete complementari, piuttosto che come una decisione basata su una singola metrica.

Questi risultati rappresentativi e basati sulla fattibilità illustrano i tipi di output a livello di rete generati dal protocollo e dimostrano che il flusso di lavoro può essere implementato per confronti intra-soggetto tra diverse condizioni di stimolazione. I risultati hanno lo scopo di illustrare l'acquisizione del segnale, il pre-elaborazione, l'estrazione delle caratteristiche e la mappatura dei parametri basata sui ranghi, piuttosto che costituire una prova di beneficio terapeutico, efficacia clinica o validazione delle prestazioni, come mostrato in Figure 1–5 e Tabella 1.

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Figura 1. Progettazione sperimentale e configurazione della sonda fNIRS. (A) Progettazione sperimentale within-subject. Ogni partecipante ha completato tutte le condizioni all'interno di una singola sessione, inclusi lo stato di riposo basale (RS0), la stimolazione sham, quattro frequenze di stimolazione attiva (2, 10, 25 e 40 Hz) e lo stato di riposo post-stimolazione (RS1). L'ordine della stimolazione attiva è stato randomizzato tra i partecipanti. Ogni blocco è durato 6 min e separato da intervalli di circa 2 min senza stimolazione. I dati di spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso (fNIRS) sono stati registrati continuamente (circa 54 min totali) e suddivisi per condizione ai fini dell'analisi. (B) Disposizione della sonda fNIRS che mostra 32 sorgenti (rosse) e 30 detector (blu), formanti 89 canali a lunga separazione e 8 canali a breve separazione (evidenziati). I canali a breve separazione sono stati utilizzati per rimuovere il rumore fisiologico superficiale. (C) Profilo di sensibilità corticale della disposizione della sonda rispetto alla rete della modalità predefinita (DMN), basato sull'atlante Automated Anatomical Labeling (AAL), che illustra la sensibilità della misurazione dipendente dalla profondità. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

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Figura 2. Pipeline di preelaborazione ed estrazione delle caratteristiche per l'analisi di rete basata su fNIRS.
I dati grezzi sull'intensità della luce sono stati suddivisi in blocchi specifici per condizione (RS0, placebo, frequenze di stimolazione e RS1). La qualità dei dati è stata valutata utilizzando l'indice di accoppiamento cutaneo (SCI > 0,8) e il picco dello spettro di potenza (PSP > 0,1), e sono stati mantenuti solo i canali di alta qualità. I segnali sono stati convertiti in densità ottica, seguiti dalla correzione del movimento mediante riparazione della distribuzione della derivata temporale (TDDR) e filtraggio wavelet. Sono stati calcolati i cambiamenti di concentrazione dell'emoglobina, ed è stata applicata una regressione con separazione breve per ridurre il rumore fisiologico sistemico. Per l'analisi della rete, le serie temporali sono state estratte da regioni di interesse (ROI) all'interno della rete della modalità predefinita (DMN), inclusa la corteccia prefrontale mediale (mPFC), il precuneo (Prec), il lobulo parietale inferiore (IPL) e il lobo temporale mediale (MTL). È stata calcolata la connettività funzionale tra le ROI. Le caratteristiche derivate hanno incluso valori di connettività, autovalori, autovettori e controllabilità media. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

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Figura 3. Valutazione della qualità dei dati nei partecipanti con disturbo depressivo maggiore (MDD).
(A) Numero di canali che soddisfano i criteri di qualità durante la condizione basale (RS0) per ciascun partecipante con MDD. Le barre indicano tutti i canali (grigio), i canali a lunga separazione (blu) e i canali a breve separazione (arancione) che soddisfano i criteri di qualità (≥70% del tempo di registrazione con SCI > 0,8 e PSP > 0,1). Le linee tratteggiate indicano il numero massimo di canali a lunga separazione disponibili (89), di canali a breve separazione (8) e la soglia per una qualità accettabile dei dati a livello individuale (≥70% del totale dei canali conservati). I partecipanti al di sotto della soglia sono evidenziati (D13, D18, D19). (B) Qualità dei dati per ciascun canale attraverso i partecipanti. La mappa termica mostra la percentuale di tempo di registrazione che soddisfa i criteri di qualità per ciascun canale e partecipante durante RS0. Un’ombreggiatura più scura indica una qualità inferiore dei dati. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

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Figura 4. Valutazione della qualità dei dati nei partecipanti controlli sani. (A) Numero di canali che soddisfano i criteri di qualità durante la condizione basale (RS0) per ciascun partecipante controllo sano. Le barre indicano tutti i canali (grigio), i canali a lunga separazione (blu) e i canali a breve separazione (arancione) che soddisfano i criteri di qualità (≥70% del tempo di registrazione con SCI > 0,8 e PSP > 0,1). Le linee tratteggiate indicano il numero massimo di canali disponibili e la soglia per una qualità accettabile dei dati a livello di partecipante (≥ 70% dei canali totali mantenuti). I partecipanti al di sotto della soglia sono evidenziati (HC13, HC14, HC15, HC18). (B) Qualità dei dati per canale attraverso i partecipanti. La mappa termica mostra la percentuale di tempo di registrazione che soddisfa i criteri di qualità per ciascun canale e partecipante durante RS0. Un’ombreggiatura più scura indica una qualità inferiore dei dati. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

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Figura 5. Selezione rappresentativa basata sulla distanza della frequenza di stimolazione in un singolo partecipante.
(A) Matrici di connettività funzionale che mostrano le interazioni a coppie tra quattro regioni della rete della modalità predefinita per un partecipante rappresentativo con disturbo depressivo maggiore (D11) in diverse condizioni (RS0, sham e frequenze di stimolazione). Le regioni includono la corteccia prefrontale mediale (mPFC), il lobulo parietale inferiore (IPL), il precuneo (Prec) e il lobo temporale mediale (MTL). La matrice centrale rappresenta il modello di controllo sano derivato dai dati di livello di gruppo della condizione RS0. (B) Misure di distanza tra ciascuna condizione e il modello di controllo sano calcolate secondo quattro metriche: distanza di connettività (D_conn), distanza degli autovalori (D_eig), distanza degli autovettori (D_evec) e distanza della controllabilità media (D_AC). Le barre rappresentano i valori di distanza; valori più bassi indicano una maggiore somiglianza con il modello. Vengono mostrati i ranghi per ciascuna condizione (rango 1 = distanza minore). (C) Rango di consenso ottenuto sommando i ranghi per ciascuna condizione su tutte le metriche. La condizione con il rango totale più basso è stata selezionata come frequenza di stimolazione candidata per questo partecipante. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

ID partecipante	Connettività	Autovalore	Autovettore	Controllabilità media	Consenso	Kendall-W
D01	40HZ (G=1.00)	40HZ (G=1.00)	40HZ (G=1.00)	40HZ (G=0.29)	40HZ	0.85
D02	Sham (G=0.18)	Sham (G=0.00)	Sham (G=0.11)	Sham (G=-0.09)	Sham	0.89
D03	10HZ (G=0.20)	Sham (G=0.05)	2HZ (G=0.56)	Sham (G=0.63)	40HZ	0.34
D07	Sham (G=0.29)	25HZ (G=0.06)	2HZ (G=0.33)	25HZ (G=0.45)	25HZ	0.36
D10	Sham (G=1.00)	Sham (G=1.00)	Sham (G=1.00)	Sham (G=1.00)	Sham	0.59
D11	10HZ (G=0.71)	10HZ (G=0.66)	2HZ (G=0.73)	40HZ (G=1.00)	10HZ	0.34
D15	40HZ (G=0.58)	40HZ (G=0.53)	40HZ (G=0.21)	40HZ (G=-0.27)	40HZ	0.96
D16	25HZ (G=1.00)	10HZ (G=1.00)	25HZ (G=0.90)	25HZ (G=0.40)	25HZ	0.64
D17	2HZ (G=0.51)	2HZ (G=0.75)	25HZ (G=0.73)	10HZ (G=0.82)	10HZ	0.21
D20	25HZ (G=-0.08)	25HZ (G=0.04)	25HZ (G=-0.27)	Sham (G=0.31)	25HZ	0.84
D21	Sham (G=0.37)	2HZ (G=0.08)	Sham (G=0.27)	40HZ (G=-0.28)	Sham	0.41
D22	2HZ (G=-0.06)	10HZ (G=0.19)	2HZ (G=0.75)	2HZ (G=1.00)	2HZ	0.47
D23	Sham (G=0.53)	25HZ (G=-0.14)	Sham (G=0.71)	40HZ (G=0.23)	Sham	0.31
D24	25HZ (G=0.59)	25HZ (G=0.18)	25HZ (G=0.18)	Sham (G=0.34)	25HZ	0.5
D25	25HZ (G=1.00)	Sham (G=-0.01)	10HZ (G=1.00)	Sham (G=0.19)	25HZ	0.16
D26	10HZ (G=0.52)	Sham (G=0.01)	10HZ (G=1.00)	10HZ (G=0.71)	10HZ	0.93
D27	10HZ (G=-0.11)	10HZ (G=0.20)	2HZ (G=-0.20)	40HZ (G=1.00)	2HZ	0.05
D28	10HZ (G=0.51)	10HZ (G=0.04)	10HZ (G=1.00)	10HZ (G=-0.02)	10HZ	0.81
D29	10HZ (G=0.81)	10HZ (G=0.54)	Sham (G=1.00)	10HZ (G=1.00)	10HZ	0.85
Guadagno	0.50, 0.52	0.32, 0.18	0.58, 0.73	0.46, 0.40		0.55, 0.50
(Media, Mediana)	0.50, 0.52	0.32, 0.18	0.58, 0.73	0.46, 0.40		0.55, 0.50

Tabella 1: Selezione della frequenza specifica per partecipante in base alle metriche di distanza.

Per ogni partecipante, viene riportata la condizione di stimolazione associata alla distanza minima rispetto al modello del gruppo di controllo sano per quattro metriche basate su reti: distanza di connettività (D_conn), distanza dell'autovalore (D_eig), distanza dell'autovettore (D_evec) e distanza della controllabilità media (D_AC). I valori tra parentesi (G) indicano il guadagno di stimolazione. La colonna Consensus mostra la frequenza di stimolazione proposta in base all'aggregazione dei ranghi ottenuti dalle quattro metriche. Il coefficiente W di Kendall quantifica l'accordo tra le metriche all'interno di ciascun partecipante. L'ultima riga riassume i valori medi e mediani del guadagno di stimolazione ottenuti tra i partecipanti per ciascuna metrica, insieme ai corrispondenti valori di W di Kendall.

Discussione

Ragionamento metodologico e passaggi critici

Questo protocollo fornisce un flusso di lavoro standardizzato per la mappatura all'interno della sessione degli effetti dipendenti dalla frequenza della stimolazione transcutanea del nervo vago auricolare (taVNS) mediante spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso a stato di riposo (fNIRS). L'obiettivo è un confronto strutturato di parametri di stimolazione candidati in condizioni controllate, piuttosto che un'ottimizzazione individualizzata validata.

Diversi passaggi sono fondamentali per un'implementazione affidabile. Il mancato rispetto di questi passaggi può comportare una riduzione della qualità del segnale, stime di connettività non affidabili, classifiche instabili o la perdita di set di dati analizzabili. L'intensità della stimolazione deve essere calibrata separatamente per ciascuna frequenza fino a raggiungere un livello percepito costante (7–8/10), poiché le soglie percettive variano in base alla frequenza e potrebbero altrimenti alterare i confronti¹⁹. Una calibrazione inadeguata potrebbe portare a differenze nella percezione dell'intensità della stimolazione piuttosto che a effetti neurali veramente specifici della frequenza, riducendo così la comparabilità tra le diverse condizioni. La qualità dei dati fNIRS deve essere garantita mediante un accoppiamento stabile tra optodi e cuoio capelluto, la correzione del movimento, la regressione con canali a corta distanza e criteri predeterminati per la conservazione dei canali. È necessaria una definizione coerente delle regioni di interesse (ROI) attraverso i partecipanti e le condizioni per assicurare la comparabilità delle caratteristiche della rete. Infine, la selezione delle frequenze dovrebbe basarsi su un approccio predeterminato basato su classifiche che integri più metriche complementari, piuttosto che affidarsi a una singola misura. Questi passaggi metodologici determinano direttamente la qualità, la stabilità e l'interpretabilità delle misure di rete risultanti e, di conseguenza, influenzano gli output rappresentativi mostrati nella sezione Risultati.

Disegno sequenziale all'interno della sessione ed effetti di carryover

Il protocollo applica sequenzialmente diverse frequenze di stimolazione all'interno di una singola sessione, senza un'estesa pausa fisiologica di lavaggio. Sebbene vengano utilizzati intervalli fissi tra le condizioni, non è possibile escludere effetti di sovrapposizione o interazione. Ciò potrebbe influenzare l'indipendenza delle risposte specifiche per ogni condizione e dovrebbe essere preso in considerazione nell'interpretazione delle differenze tra le frequenze di stimolazione. Di conseguenza, le differenze di frequenza devono essere interpretate come effetti relativi all'interno della stessa sessione. La "frequenza ottimale" identificata riflette la condizione con prestazioni migliori in quella sessione e va interpretata come un risultato relativo, basato sui dati e relativo al ranking all'interno della sessione, piuttosto che come un parametro di stimolazione definitivo o generalizzabile senza replica²⁰.

Confronto con approcci alternativi

I protocolli a frequenza fissa permettono la standardizzazione ma non tengono conto della variabilità interindividuale, mentre la taratura basata sui sintomi manca di un'interpretazione fisiologica diretta²¹. Gli approcci guidati dalla risonanza magnetica funzionale (fMRI) offrono una copertura spaziale più ampia ma sono meno praticabili per utilizzi ripetuti o al letto del paziente. Rispetto a questi approcci, il presente protocollo offre vantaggi in termini di portabilità, fattibilità per misurazioni ripetute e valutazione diretta a livello di rete, sebbene sia limitato da una minore profondità spaziale e da una maggiore sensibilità agli artefatti dovuti al movimento²². Dovrebbe pertanto essere considerato un quadro pratico per la mappatura esplorativa dei parametri piuttosto che una strategia di ottimizzazione clinicamente validata.

Limitazioni

Il protocollo si basa su un disegno monocentrico e non valuta la persistenza degli effetti sulla rete né gli esiti clinici. Una stimolazione sequenziale potrebbe introdurre effetti residui tra le diverse condizioni²³. Questi fattori potrebbero influenzare la stabilità e la generalizzabilità delle risposte specifiche per frequenza identificate. Inoltre, la variabilità anatomica, il posizionamento degli elettrodi e l'impedenza cutanea possono influire sull'efficienza della stimolazione, mentre criteri rigorosi di controllo qualità per la fNIRS potrebbero ridurre il numero di set di dati analizzabili. Inoltre, le misurazioni con fNIRS sono limitate alle regioni corticali e non rilevano l'attività sottocorticale, che potrebbe contribuire agli effetti a livello di rete.

Portata e applicabilità

Questo protocollo è particolarmente adatto a ricercatori che conducono studi pilota, test di fattibilità o sviluppo di protocolli in fase iniziale nella ricerca sulla neuromodulazione. Esso supporta la selezione basata sulla rete di parametri candidati di stimolazione, ma non stabilisce l'efficacia terapeutica né la psichiatria di precisione. Il framework può essere adattato ad altre reti, disturbi o parametri di stimolazione modificando il posizionamento degli optodi e le definizioni delle aree di interesse (ROI), a condizione che vengano mantenuti un preelaborazione coerente, un rigoroso controllo di qualità e procedure di confronto trasparenti²⁴.

Dichiarazioni

Tutti i partecipanti hanno fornito un consenso informato scritto prima della loro partecipazione agli esperimenti. I protocolli dello studio sono stati esaminati e approvati dal comitato etico competente dell'Università di Marburgo.

Gli script software personalizzati, i dati anonimizzati e altri materiali utilizzati in questo studio possono essere resi disponibili alle parti interessate su richiesta.

Dichiarazione del contributo degli autori

Svenja J. Francke ha contribuito al reclutamento dei partecipanti, all'acquisizione dei dati, all'amministrazione del progetto, alla metodologia e alla stesura della bozza originale e del manoscritto revisionato. Sarah Alizadeh ha contribuito alla definizione del concetto, alla metodologia, all'analisi dei dati, alla visualizzazione e alla stesura della bozza originale e del manoscritto revisionato. José C. García Alanis ha contribuito alla definizione del concetto, alla metodologia, all'amministrazione del progetto, all'analisi dei dati e alla revisione e modifica del manoscritto. Dorian Kock ha contribuito al reclutamento dei partecipanti, all'acquisizione dei dati, alla metodologia e alla stesura della bozza originale e del manoscritto revisionato. Jannick Herrmann ha contribuito al reclutamento dei partecipanti, all'acquisizione dei dati, alla metodologia e alla stesura della bozza originale e del manoscritto revisionato. Maximilian Kastl ha contribuito al reclutamento dei partecipanti, all'acquisizione dei dati, alla metodologia e alla stesura della bozza originale e del manoscritto revisionato. Hamidreza Jamalabadi ha contribuito alla definizione del concetto, alla metodologia, all'analisi dei dati, alla supervisione e alla revisione e modifica del manoscritto. Felix P. Bernhard ha contribuito alla definizione del concetto, alla metodologia, alla supervisione e alla stesura della bozza originale e del manoscritto revisionato.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato finanziato in parte da sovvenzioni consorziali della Fondazione Tedesca per la Ricerca (DFG) SFB/TRR 393 (numero di progetto 521379614), da una sovvenzione di ricerca della von Behring Röntgen Stiftung (n. 70\_00038), da una sovvenzione di ricerca dell'Ospedale Universitario di Giessen e Marburgo (UKGM, n. 1/2024 MR) e dalla Edda und Helmut Laich Stiftung. Questo lavoro è stato inoltre sostenuto dal centro DYNAMIC, finanziato dal programma LOEWE del Ministero della Scienza e delle Arti della Renania-Palatinato (Numero di sovvenzione: LOEWE 1/16/519/03/09.001(0009)/98) e dalla Deutsche Forschungsgemeinschaft (Fondazione Tedesca per la Ricerca, DFG) nell'ambito della

Strategia di Eccellenza (EXC 3066/1 “The Adaptive Mind”, Numero del Progetto 533717223).

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Sistema fNIRS (multicanale a onde continue indossabile)	NIRx	NIRSport2	Sistema fNIRS multicanale portatile a doppia lunghezza d'onda per registrazioni emodinamiche corticali
Software di acquisizione fNIRS	NIRx	Aurora	Software nativo utilizzato per l'acquisizione del segnale, il monitoraggio e la marcatura degli eventi
Cap fNIRS con optodi	NIRx	Compatibile con NIRSport2	Utilizzato per il posizionamento delle sorgenti e dei detector
Optodi (sorgenti e detector)	NIRx	Compatibile con NIRSport2	Canali a lunga separazione (~30 mm) e canali a corta separazione (~8 mm)
MATLAB	MathWorks	Ultima versione utilizzata nello studio	Utilizzato per il preelaborazione, l'analisi di connettività e script personalizzati
Signal Processing Toolbox	MathWorks	Componente aggiuntivo MATLAB	Utilizzato per filtraggio ed elaborazione di serie temporali
Statistics and Machine Learning Toolbox	MathWorks	Componente aggiuntivo MATLAB	Utilizzato per classificazione, statistiche descrittive e metriche di accordo
Script personalizzati di analisi	Interno	N/A	Utilizzati per preelaborazione, estrazione di caratteristiche e selezione di frequenza basata su classificazione
Dispositivo di stimolazione taVNS	tVNS GmbH	Modello di dispositivo utilizzato nello studio	Utilizzato per la stimolazione transcutanea del nervo vago auricolare
Elettrodi per stimolazione auricolare	tVNS GmbH	Compatibili con lo stimolatore	Utilizzati per il posizionamento nella cymba conchae sinistra
Cavi e connettori per elettrodi	tVNS GmbH	Compatibili con lo stimolatore	Utilizzati per collegare gli elettrodi al dispositivo di stimolazione
Crema di contatto / gel conduttivo	tVNS GmbH	N/A	Utilizzato per migliorare il contatto tra elettrodo e pelle durante la stimolazione
Salviettine alcoliche	tVNS GmbH	N/A	Utilizzate per la preparazione della pelle prima del posizionamento degli elettrodi
PsychoPy	Open Science Tools Ltd.	Versione 2024.4.2	Utilizzato per il controllo sperimentale, la temporizzazione, la randomizzazione dei blocchi, la presentazione degli stimoli e la sincronizzazione
Postazione di lavoro informatica	Lenovo	ThinkPad T14, G31666	Utilizzata per il controllo dell'acquisizione e l'analisi offline; Intel Core Ultra 5, 16 GB di RAM, SSD da 500 GB, Windows 11 Pro
Monitor / schermo	Lenovo	ThinkVision T32UD-40	Schermo IPS da 31,5 pollici utilizzato per la presentazione della croce di fissazione; risoluzione 3840 × 2160 a 60 Hz
Stanza di test silenziosa	Struttura istituzionale	N/A	Utilizzata per minimizzare le distrazioni ambientali durante le registrazioni

Riferimenti

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Tag

Mappatura fNIRS Neuroimaging della Depressione Default Mode Network Mappatura della Frequenza di Stimolazione Analisi a Livello di Rete Stimolazione Vagale Transcutanea Selezione Individualizzata dei Parametri

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