Valutazione della malnutrizione nei pazienti affetti da malattia di Crohn: un nuovo modello di previsione del rischio con potenziale di ottimizzazione dinamica e validazione dell'efficacia

Sommario

Questo studio ha costruito e convalidato un nuovo modello di previsione del rischio di malnutrizione per pazienti con morbo di Crohn utilizzando meta-analisi, regressione logistica multivariabile e apprendimento automatico. Il modello ha dimostrato buone prestazioni predittive e utilità clinica nel guidare interventi nutrizionali personalizzati.

Abstract

Questo studio mirava a costruire e convalidare un modello di previsione del rischio di malnutrizione che combinasse regressione logistica multivariabile e apprendimento automatico per i pazienti con morbo di Crohn (DC), con l'obiettivo di migliorare la precisione nell'identificazione del rischio di malnutrizione attraverso l'integrazione di marcatori infiammatori e caratteristiche della malattia. PubMed, Web of Science, Cochrane Library, Embase e China National Knowledge Infrastructure (CNKI) sono stati effettuati una ricerca sistematica per identificare i fattori di rischio associati alla malnutrizione nei pazienti con DC. Studi di alta qualità che utilizzano i criteri della Global Leadership Initiative on Malnutrition (GLIM) 2019, i criteri della European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) 2015 o i criteri del Malnutrition Universal Screening Tool (MUST) sono stati inclusi nella meta-analisi, mentre la coorte di studio ha applicato esclusivamente i criteri ESPEN 2015 per garantire una definizione coerente degli esiti. Il modello di previsione è stato sviluppato utilizzando dati di 800 pazienti con CD dal Inflammatory Bowel Disease Cohort Database (IBDCD) e validato tramite bootstrap resampling e un sottoinsieme indipendente non sovrapposto di 280 pazienti dallo stesso database. Le prestazioni del modello sono state valutate utilizzando l'area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUC), il test di Hosmer–Lemeshow e il punteggio Brier. Non sono state osservate differenze significative di base tra le coorti di addestramento e validazione. Il modello ha raggiunto un AUC di 0,987 nella coorte di formazione e 0,967 nella coorte di validazione, dimostrando una buona discriminazione e calibrazione. L'analisi della curva decisionale ha ulteriormente dimostrato benefici netti clinicamente significativi attraverso le probabilità di soglia rilevanti. Questo modello identifica efficacemente il rischio di malnutrizione nei pazienti con CD e può supportare interventi nutrizionali personalizzati, ottimizzare il processo decisionale clinico e migliorare gli esiti e la qualità della vita per i pazienti. Sono necessari futuri studi multicentrici per validare ulteriormente la generalizzazione del modello e valutare l'integrazione dei fattori socioeconomici per ulteriori ottimizzazioni.

Introduzione

Il morbo di Crohn (MC) è una malattia infiammatoria intestinale (IBD) cronica e progressiva con un'eziologia multifattoriale, e il suo carico globale è aumentato notevolmente negli ultimi^{anni 1}. Studi epidemiologici indicano che, sebbene la CD rimanga più diffusa nei paesi occidentali, l'incidenza e la prevalenza della CD nelle popolazioni asiatiche, in particolare in Cina, sono aumentate notevolmente negli ultimi^{trent'anni 1}.

La malnutrizione è una delle complicazioni più comuni e clinicamente significative nei pazienti con la MC.^2 Circa un terzo a metà dei pazienti con CD sperimenta malnutrizione da moderata a grave². La malnutrizione è associata a ricoveri prolungativi, maggiori esigenze chirurgiche, tassi più elevata di complicanze post-operatorie, fibrosi intestinale accelerata, aumento della dipendenza da glucocorticoidi, risposta terapeutica ridotta e diminuzione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL^)3,4. Inoltre, la malnutrizione contribuisce alla disfunzione immunitaria, aggravando così l'infiammazione intestinale e creando un circolo vizioso che impone ingenti oneri socioeconomici e^{sanitari 3,4}.

Attualmente nella pratica clinica vengono utilizzati diversi strumenti di valutazione nutrizionale; tuttavia, la loro applicabilità ai pazienti con CD rimane^{limitata 5}. La Valutazione Globale Soggettiva Generata dal Paziente (PG-SGA), sebbene raccomandata per lo screening nutrizionale nei pazienti con malattie croniche, si basa fortemente sul giudizio clinico soggettivo e dimostra una coerenza limitata tra i clinici quando applicata a popolazioni^{CD 6}. Inoltre, il PG-SGA manca di specificità per la malassorbimento intestinale. Il Nutritional Risk Screening 2002 (NRS 2002), che incorpora soglie basate sull'indice di massa corporea (BMI), ha mostrato una sensibilità relativamente bassa nelle popolazioni asiatiche e potrebbe contribuire alla^{sottodiagnosi 7}. Analogamente, la Mini Valutazione Nutrizionale-Forma Breve (MNA-SF), originariamente sviluppata per le popolazioni anziane, mostra tassi relativamente alti di falsi positivi negli adulti più giovani con MC.

È importante sottolineare che la maggior parte degli strumenti di valutazione nutrizionale attualmente disponibili si basa su sistemi di punteggio statici e non cattura adeguatamente le fluttuazioni dinamiche dello stato nutrizionale associate all'attività della malattia^nell'8° ciclo di sviluppo. Poiché la CD è caratterizzata da periodi alternati di remissione e ricaduta, lo stato nutrizionale può deteriorarsi o migliorare nel tempo parallelamente all'attività^{infiammatoria 9}. Gli approcci di valutazione convenzionali non sono in grado di eseguire stratificazione dinamica del rischio e possono quindi non identificare il deterioramento subclinico precoce dello stato nutrizionale. Inoltre, molti strumenti esistenti non incorporano biomarcatori specifici per la malattia o indicatori infiammatori, come la proteina C-reattiva (CRP), l'albumina sierica e la calprotectina fecale, limitandone così l'accuratezza predittiva in contesti clinici complessi¹⁰.

I recenti progressi nell'intelligenza artificiale e nel machine learning (ML) hanno introdotto nuove opportunità per migliorare la valutazione del rischio nutrizionale nelle malattie infiammatorie^{croniche 11}. Rispetto agli approcci tradizionali basati sulla regressione, gli algoritmi ML possono identificare associazioni non lineari e interazioni complesse tra variabili, rendendoli particolarmente adatti per dataset clinici eterogenei con predittori multidimensionali. Le evidenze emergenti suggeriscono che i modelli di predizione del rischio nutrizionale basati su ML potrebbero superare gli approcci statistici convenzionali nel prevedere il deterioramento nutrizionale nei pazienti con^{IBD 12}. Oltre a migliorare le prestazioni predittive, gli approcci ML possono ridurre la multicollinearità attraverso tecniche di regolarizzazione e ottimizzare la selezione dei predittori per migliorare l'interpretabilità e la generalizzazione del modello^13,14.

La crescente disponibilità di grandi banche dati pubbliche ha ulteriormente rafforzato la ricerca legata alla nutrizione nel campo della CD. Le banche dati internazionali, tra cui IBD Biobank, National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) e UK Biobank, contengono ampi dati clinici longitudinali che comprendono indici nutrizionali, biomarcatori infiammatori, informazioni genomiche e caratteristiche dello stile^{di vita 15, 16, 17}. L'integrazione di questi dataset multidimensionali consente la validazione tra popolazioni e migliora l'applicabilità esterna dei modelli predittivi. Le meta-analisi hanno dimostrato che i modelli di previsione sviluppati utilizzando dataset integrati multicentrici mostrano maggiore stabilità e riproducibilità rispetto ai modelli derivati da coorti a centro singolo.

Questo studio ha ipotizzato che l'integrazione di variabili predittive multidimensionali, inclusi marcatori infiammatori, caratteristiche della malattia e fattori demografici e socioeconomici, combinata con la regressione logistica multivariabile e algoritmi di apprendimento automatico, migliorerebbe l'accuratezza e l'efficienza della previsione del rischio di malnutrizione nei pazienti con MC. Il modello di previsione risultante può facilitare un intervento nutrizionale personalizzato, ottimizzare il processo decisionale clinico e migliorare gli esiti e la qualità della vita per i pazienti.

Protocollo

Tutti i pazienti i cui dati sono stati inseriti nel Inflammatory Bowel Disease Cohort Database (IBDCD) hanno fornito un consenso informato scritto per l'uso di dati clinici de-identificati a scopo di ricerca al momento dell'iscrizione al database. Lo stesso quadro etico di approvazione e consenso si applicava a tutti i dati estratti dal database, inclusi sia i gruppi di sviluppo che di validazione. In questo studio non sono state utilizzate informazioni identificabili sui pazienti e tutti i dati sono stati de-identificati e criptati per l'archiviazione. Poiché questo studio prevedeva un'analisi retrospettiva di dati de-identificati da un database consolidato, il comitato etico ha esentato il requisito di ulteriore consenso del paziente per questa specifica analisi. Gli strumenti di ricerca utilizzati nel protocollo sono elencati nella Tabella dei Materiali.

1. Screening dei fattori influenti nella meta-analisi

1. Strategia di ricerca nella letteratura
   Una strategia di ricerca sistematica è stata condotta su PubMed, Web of Science, Cochrane Library, Embase e China National Knowledge Infrastructure (CNKI). La strategia di ricerca inglese è stata definita come segue:
   
   ("Morbo di Crohn"[Mesh] O "CD"[tiab] O "Crohn*"[tiab]) E ("Malnutrizione"[Mesh] O "Stato Nutrizionale" [Mesh] O "Rischio Nutrizionale"[tiab]) E ("Fattori di rischio"[Mesh] O "Predette*"[tiab])
   
   Il periodo di ricerca ha coperto l'inizio del database fino al 31 marzo 2025. Inoltre, è stato effettuato uno screening manuale delle liste di riferimenti degli studi inclusi per identificare eventuali articoli mancanti. Questa strategia ha permesso una revisione completa della letteratura del rischio correlato alla malnutrizione e dei fattori predittivi nei pazienti con malattia di Crohn (MC), con database chiaramente definiti, termini di ricerca, tempi e procedure supplementari di prelievo manuale per garantire la completezza della raccolta della letteratura.
2. Criteri di inclusione ed esclusione
   I criteri di inclusione richiedevano che le popolazioni studiate fossero composte da pazienti adulti (di età ≥18 anni) diagnosticati con malattia di Crohn secondo il Consensus sul 2018 sulla Diagnosi e il Trattamento della Malattia Infiammatoria Intestinale. Data la rilevanza clinica della malnutrizione nella MC, è stata posta enfasi sugli studi che definiscono la malnutrizione utilizzando i criteri della European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) 2015, i criteri della Global Leadership Initiative on Malnutrition (GLIM) 2019 o il punteggio del Malnutrition Universal Screening Tool (MUST) ≥2. È stata mantenuta una chiara distinzione tra i criteri diagnostici definiti dalla letteratura e l'applicazione esclusiva dei criteri ESPEN 2015 per la definizione degli esiti all'interno della coorte di studio.
   
   I disegni di studio ammissibili includevano studi di coorte, casi-controllo, trasversali e metodi misti per garantire una valutazione completa dei fattori di rischio di malnutrizione da molteplici prospettive. I criteri di esclusione includevano studi su animali, articoli di revisione e abstract di conferenze a causa di un supporto dati insufficiente o della mancanza di revisione tra pari. Sono stati esclusi anche studi privi di informazioni statistiche essenziali, inclusi odds ratio (OR) e corrispondenti intervalli di confidenza (IC) al 95%.

2. Selezione della letteratura ed estrazione dei dati

Lo screening della letteratura e l'estrazione dei dati sono stati condotti indipendentemente da due ricercatori per garantire completezza e accuratezza. La fase iniziale prevedeva lo screening di titoli e abstract per escludere studi che chiaramente non soddisfavano i criteri di inclusione, restringendo così il dataset a studi potenzialmente rilevanti e di alta qualità.

Successivamente, è stato effettuato uno screening integrale per gli studi considerati potenzialmente ammissibili. Questa fase ha comportato una valutazione dettagliata del disegno dello studio, della metodologia, dei risultati e dell'aderenza a criteri di inclusione predefiniti per garantire che solo gli studi che soddisfano tutti i requisiti fossero inclusi nell'analisi finale.

L'estrazione dei dati è stata effettuata utilizzando moduli standardizzati per registrare sistematicamente le informazioni chiave, inclusi nomi degli autori, anno di pubblicazione, paese, dimensione del campione, distribuzione dei sottotipi di classificazione di Montreal, durata media della malattia, definizioni di malnutrizione, strumenti di valutazione e OR estratti con corrispondenti IC del 95% per influenzare i fattori associati al rischio di malnutrizione.

Eventuali discrepanze o incertezze sorse durante lo screening e l'estrazione dei dati sono state risolte tramite discussioni interne. Quando non si poteva raggiungere un consenso, veniva consultato un esperto terzo per arbitrare, minimizzando i pregiudizi soggettivi e garantendo decisioni obiettive. Questo rigoroso processo ha aumentato la trasparenza metodologica e ha fornito una solida base per l'identificazione dei fattori chiave associati al rischio di malnutrizione nella MC.

3. Valutazione della qualità

Sono stati applicati rigorosi criteri di valutazione della qualità per garantire la validità scientifica e l'affidabilità degli studi inclusi. Gli studi di coorte e casi-controllo sono stati valutati utilizzando la Newcastle–Ottawa Scale (NOS), che valuta la qualità degli studi in tre ambiti: selezione, comparabilità ed esposizione. Solo studi con punteggi NOS ≥7 sono stati classificati come di alta qualità e inclusi nell'analisi.

Gli studi trasversali sono stati valutati utilizzando lo strumento di valutazione dell'Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), che esamina la selezione dei partecipanti, l'adeguatezza delle dimensioni del campione, la validità dei metodi di raccolta dati e l'adeguatezza delle analisi statistiche. Gli studi con punteggi AHRQ ≥8 sono stati considerati idonei all'inclusione.

L'applicazione di questi rigorosi criteri di valutazione della qualità ha minimizzato il potenziale bias legato alla variabilità della qualità dello studio e ha garantito che il modello predittivo fosse supportato da una base di evidenza affidabile.

4. Costruzione del modello di previsione

1. Fonte dei dati
   Il Database della Coorte della Malattia Infiammatoria Intestinale (IBDCD) è un database multicentrico prospettico delle coorti che contiene dati clinici di pazienti con malattia di Crohn raccolti tra gennaio 2018 e marzo 2025, inclusi informazioni demografiche, caratteristiche cliniche, indicatori di laboratorio, regimi di trattamento e valutazioni dello stato nutrizionale. Il dataset di sviluppo del modello includeva 800 pazienti con malattia di Crohn derivati dal database IBDCD, composti da 520 pazienti nella coorte di addestramento e 280 pazienti nella coorte di validazione.
   
   I criteri di inclusione richiedevano una diagnosi confermata del morbo di Crohn per almeno 6 mesi e la disponibilità di dati clinici completi, inclusi fattori influenzanti identificati e dati di valutazione nutrizionale derivati dalla meta-analisi. I pazienti con condizioni comorbide potenzialmente influenzanti lo stato nutrizionale, inclusi neoplasie o malattia renale cronica, sono stati esclusi per garantire l'accuratezza dei dati e la validità del modello.
2. Definizione e assegnazione delle variabili
   La malnutrizione è stata diagnosticata rigorosamente secondo i criteri ESPEN 2015, che includono tre componenti diagnostici fondamentali: perdita di peso non intenzionale (≥5% entro 3 mesi o ≥10% entro 6 mesi), riduzione dell'apporto o assorbimento alimentare (riduzione del ≥25% per ≥14 giorni) e diminuzione della massa muscolare valutata tramite esame fisico e misurazioni antropometriche, inclusa la circonferenza muscolare del braccio medio. Un indice di massa corporea basso (BMI < 18,5 kg/^m2) è stato considerato un indicatore diagnostico di supporto piuttosto che definitivo. La malnutrizione è stata confermata solo quando era presente almeno un criterio fondamentale, mentre un BMI basso fungeva da indicatore supplementare. I pazienti che si presentavano con un BMI basso senza evidenza dei criteri fondamentali non sono stati classificati come malnutriti. Questa definizione evitava la circolarità tra un basso BMI, una variabile predittiva, e la malnutrizione, un risultato.
   
   La prevalenza della malnutrizione era del 42,5% nella coorte di formazione (n = 520) e del 40,4% nella coorte di validazione (n = 280). Sulla base dei risultati della meta-analisi, sono stati selezionati cinque fattori chiave che influenzano come variabili predittive, inclusa l'attività della malattia definita come proteina C-reattiva (CRP >10 mg/L; Sì = 1, No = 0), coinvolgimento dell'intestino tenue definito dalla classificazione di Montreal (LL1/LL3 vs LL2 coinvolgimento colonico; Sì = 1, No = 0), uso biologico (Sì = 1, No = 0), storia di resezione intestinale (Sì = 1, No = 0) e basso BMI (<18,5 kg/^{m 2}; Sì = 1, No = 0). Età e sesso sono state raccolte come caratteristiche demografiche di base, ma non sono state incluse come variabili predittive nel modello finale perché non erano statisticamente significative durante l'analisi preliminare.
   
   Un totale di 17 studi di alta qualità sono stati inclusi nella meta-analisi. Le OR aggregate e i relativi IC al 95% per i cinque fattori predittivi erano i seguenti: CRP elevata (OR = 4,72, IC 95%: 3,21–6,95), coinvolgimento dell'intestino tenue (OR = 2,89, IC 95%: 1,93–4,33), uso di biologici (OR = 0,39, IC 95%: 0,15–1,01), storia di resezione intestinale (OR = 6,17, IC 95%: 2,35–16,18) e BMI basso (OR = 3,56, IC 95%: 2.41–5.27).
3. Metodo di costruzione del modello
   Gli OR aggregati e i relativi IC al 95% derivati dalla meta-analisi sono stati trasformati in valori log-OR e utilizzati per derivare i coefficienti di regressione (β) del modello di regressione logistica multivariabile. La coerenza tra i risultati della meta-analisi e i coefficienti del modello è stata verificata tramite l'analisi di correlazione di Pearson (r = 0,98, P < 0,001). Sulla base dei fattori di influenza identificati, è stato costruito un modello di regressione logistica multivariabile secondo la seguente equazione:
   
   "logit"(P) = α + β₁ X₁ + β_{2 X 2} + β₃ X₃ + β₄ X₄ + β₅ X₅
   
   dove P rappresenta la probabilità di verificarsi di malnutrizione e i valori β rappresentano il logaritmo naturale dei valori OR aggregati derivati dalla meta-analisi.
   
   Utilizzando il software R (versione 4.2.1) e il pacchetto "rms", il modello è stato tradotto in un nomogramma clinicamente applicabile. I punteggi di rischio originali (intervallo teorico: 0–325,1) sono stati scalati linearmente da 0 a 100 per migliorare la leggibilità clinica. Sulla base dei punteggi totali dei nomogrammi, i pazienti sono stati stratificati in categorie a basso rischio (≤20 punti), a rischio moderato (21–40 punti) e ad alto rischio (>40 punti) utilizzando una calibrazione basata sul percentile rispetto alla distribuzione dei punteggi di coorte.
   
   Algoritmi di machine learning, inclusi la foresta random (RF) e l'albero decisionale di gradiente boosting (GBDT), venivano utilizzati per l'ottimizzazione delle caratteristiche. Una strategia di impilamento combinava RF e GBDT come apprendenti base con la regressione logistica come meta-classificatore. Gli iperparametri erano ottimizzati tramite validazione incrociata a 5 punti, con RF configurata come n_estimators = 200 e max_depth = 10, e GBDT configurata come n_estimators = 150 e learning_rate = 0,1. La Synthetic Minority Oversampling Technique (SMOTE) è stata applicata per affrontare un piccolo squilibrio di classe all'interno del dataset di addestramento.

5. Validazione del modello

1. Dataset di validazione
   Fu adottata una strategia di doppia validazione. La validazione interna veniva effettuata tramite ricampionamento bootstrap con 1.000 ripetizioni. La validazione del retenimento è stata condotta utilizzando un sottoinsieme indipendente non sovrapposto di 280 pazienti estratto dal database IBDCD, escludendo i pazienti inclusi nella coorte di addestramento. Tutti i pazienti della coorte di validazione sono stati diagnosticati con malattia di Crohn secondo il Consensus sulle Malattie Infiammatorie Intestinali del 2018, con dati raccolti prospetticamente che coprono da gennaio 2018 a marzo 2025.
   
   La coorte di validazione ha seguito le stesse procedure di accertamento della coorte di formazione. La malnutrizione è stata valutata utilizzando i criteri ESPEN 2015 e tutte le variabili predittive, inclusi PCR, localizzazione della lesione, uso di biologici, storia di resezione intestinale e BMI, sono state misurate entro 72 ore dal ricovero. Non sono state osservate differenze significative tra le coorti di addestramento e validazione per caratteristiche basali, inclusi età, sesso e durata della malattia (P > 0,05), a supporto dell'affidabilità e dell'applicabilità clinica dei risultati di validazione.
   
   Ulteriori metriche di performance sono state calcolate per valutare ulteriormente le prestazioni del modello. Nella coorte di formazione, la sensibilità era del 92,3%, la specificità del 94,1%, il valore predittivo positivo (PPV) del 90,5% e il valore predittivo negativo (NPV) del 95,2%. Nella coorte di validazione, la sensibilità era del 90,2%, la specificità del 92,8%, la PPV dell'88,7% e la NPV del 93,9%. Il punteggio Brier è stato 0,087 nella coorte di formazione e 0,102 nella coorte di validazione, indicando un errore predittivo accettabile.
2. Metriche di validazione
   La discriminazione del modello è stata valutata utilizzando l'area sotto la curva della caratteristica operativa del ricevitore (ROC) (AUC). La calibrazione è stata valutata utilizzando il test di Hosmer–Lemeshow, dove P > 0,05 non indicava differenza significativa tra probabilità previste ed esiti osservati, e il punteggio Brier, dove i valori <0,20 indicavano errori di previsione accettabili. L'analisi della curva di decisione (DCA) è stata inoltre eseguita per valutare il beneficio netto clinico su una gamma di probabilità soglia.
   
   Questo quadro di validazione aderiva alle linee guida per la dichiarazione Transparent Reporting of a Multivariable Reporting for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD).

6. Analisi statistica

La meta-analisi è stata condotta utilizzando RevMan versione 5.4 e sono state calcolate le operazioni operative aggregate con corrispondenti IC del 95%. L'eterogeneità è stata valutata utilizzando la statistica I² ; i valori>50% indicano un'eterogeneità sostanziale. Sono stati applicati modelli a effetti casuali quando era presente un'eterogeneità significativa; altrimenti venivano utilizzati modelli a effetti fissi. L'analisi di sensibilità è stata effettuata escludendo sequencialmente singoli studi per valutare la stabilità dei risultati. Il bias di pubblicazione è stato valutato utilizzando i funnel plot e il test di Egger.

Le analisi statistiche di base sono state condotte utilizzando SPSS versione 26.0. I pacchetti "pROC", "rms" e "glmnet" nel software R (versione 4.2.1) venivano utilizzati per la costruzione e la validazione dei modelli.

Risultati

Caratteristiche di base della popolazione studiata
Questa meta-analisi ha incluso 17 studi di alta qualità che valutano la malnutrizione in pazienti con morbo di Crohn, come riassunto nella Tabella Supplementare 1. Gli studi sono stati pubblicati tra il 2009 e il 2025, con un campione mediano di 502 pazienti (intervallo: 175–773). I disegni degli studi includevano studi di coorte prospettivi, coorte retrospettiva, caso-controllo, trasversali e metodi ...

Discussione

Il morbo di Crohn (MC) è una malattia infiammatoria intestinale cronica e ricorrente che può colpire qualsiasi parte del tratto^{gastrointestinale} 1,35,36,37. L'eziologia della CD rimane incerta e si ritiene coinvolga molteplici fattori, tra cui la suscettibilità genetica, le esposizioni ambientali e la disregolazione immunitaria. Le manifestazioni cliniche più c...

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Software RevMan	Cochrane Collaboration‌	5.4	Il software professionale per la meta-analisi sviluppato dalla collaborazione Cochrane è utilizzato principalmente per la formulazione di revisioni sistematiche e meta-analisi, inserimento dati e visualizzazione dei risultati. ‌
Software R	The R Project for Statistical Computing	4.2.1	R è un ramo del linguaggio S che era ampiamente utilizzato nel campo della statistica ed è nato intorno al 1980. Può essere considerato un'implementazione del linguaggio S. Il linguaggio S, sviluppato da AT&T Bell LABS, è un linguaggio interpretivo utilizzato per l'esplorazione dei dati, l'analisi statistica e la creazione di grafici