Articolo di ricerca
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Questo studio integra la farmacovigilanza FAERS con la randomizzazione mendeliana per valutare le associazioni tra i biomarcatori della via TNF e il rischio di frattura dell'anca. Combinando la sorveglianza degli eventi avversi nel mondo reale con l'inferenza causale genetica, il flusso di lavoro offre un approccio riproducibile per valutare le relazioni biomarcatore–esito quando gli studi randomizzati non sono disponibili, impraticabili o eticamente difficili da condurre nella pratica.
La frattura dell'anca è una condizione comune e grave negli anziani, spesso associata a alterazioni della segnalazione del TNF-α. Tuttavia, pochi studi hanno esplorato se i cambiamenti nei biomarcatori della via TNF contribuiscano al rischio di frattura dell'anca. In questo studio, gli eventi avversi relativi alla frattura dell'anca riportati per cinque inibitori del TNF sono stati analizzati utilizzando dati dal primo trimestre del 2014 al quarto trimestre del 2023. Dopo la standardizzazione e la pulizia dei dati, sono stati applicati quattro metodi di sproporzionalità, tra cui il rapporto di segnalazione delle probabilità, il rapporto proporzionale, il restringente di Poisson gamma multi-item e la rete neurale bayesiana di propagazione della fiducia, per valutare l'associazione tra l'esposizione agli inibitori del TNF e gli esiti di fratture dell'anca. Ulteriori analisi di randomizzazione mendeliana complementare sono state condotte utilizzando TNF-α, sTNFR1 e sTNFR2 come esposizioni e frattura dell'anca come risultato. Le analisi di farmacovigilanza non hanno rivelato alcuna associazione significativa tra l'esposizione agli inibitori del TNF e gli eventi avversi correlati a fratture dell'anca tra i quattro algoritmi. Le analisi di randomizzazione mendeliane non hanno identificato un'associazione causale diretta significativa tra il rischio geneticamente previsto di TNF-α e frattura dell'anca, e ulteriori analisi di sTNFR1 e sTNFR2 hanno prodotto risultati coerenti. Questi risultati suggeriscono che i biomarcatori della via TNF difficilmente agiranno come determinanti diretti indipendenti del rischio di frattura dell'anca e potrebbero fornire una base utile per futuri studi meccanicistici e strategie di prevenzione.
La frattura dell'anca è una condizione clinica comune e grave negli anziani, e le sue manifestazioni cliniche sono solitamente caratterizzate da dolore e disfunzioneall'anca 1. La frattura dell'anca non solo ha un impatto serio sui pazienti, ma impone anche un peso pesante alle famiglie e alla società. Per i pazienti, la frattura dell'anca è spesso accompagnata da un lungo periodo di ricovero e riabilitazione, che ha un grande impatto sulla salute fisica e mentale dei pazientianziani 2,3,4. A livello familiare, i pazienti di solito necessitano di cure a lungo termine da parte dei familiari, il che può aumentare il carico finanziario ed emotivo per la famiglia, specialmente per le famiglie a basso reddito, che possono avere un impatto maggiore5. A livello sociale, l'elevata incidenza di fratture dell'anca non solo aumenta il consumo di risorse sanitarie, ma rappresenta anche una sfida per il sistema di sicurezza sanitaria in una società cheinvecchia 6,7. Dal punto di vista epidemiologico, l'incidenza delle fratture dell'anca ha mostrato una tendenza crescente annuale a livello globale, strettamente correlata all'età della popolazione8 anni. Gli anziani, in particolare le donne anziane, sono ad alto rischio di fratture dell'anca, e circa il 75% dei casi di frattura dell'anca si verifica nella popolazione femminile anziana sopra i 65 annidi età 9, 10, 111 anni. Pertanto, è necessario condurre ricerche rilevanti sulle fratture dell'anca per esplorare il meccanismo della loro occorrenza e sviluppo, il che favorisce una migliore prevenzione e trattamento delle fratture dell'anca. Studi precedenti hanno suggerito che la frattura dell'anca possa essere accompagnata da un'alterata espressione del TNF-α e da un'attivazioneinfiammatoria 12,13. Tuttavia, resta incerto se alterazioni geneticamente previste nei biomarcatori della via TNF siano causalmente associate al rischio di fratturadell'anca 14. Pertanto, il presente studio ha indagato se i biomarcatori delle vie del TNF siano causalmente associati al rischio di frattura dell'anca. Cinque inibitori del TNF, tra cui etanercept15, adalimumab16, infliximab17, certolizumabpegol 18 e golimumab19, sono stati selezionati per l'analisi della farmacovigilanza. Il database FAERS è stato utilizzato per identificare i rapporti di eventi avversi di frattura dell'anca associati a questi agenti, e sono state effettuate analisi di randomizzazione mendeliana complementare (RM) per valutare ulteriormente la causalità.
Possono essere utilizzati diversi approcci metodologici per indagare questa questione, ma ciascuno presenta importanti limitazioni. Gli studi osservazionali tradizionali, come gli studi di coorte e casi-controllo, sono utili per identificare associazioni nelle popolazioni cliniche, ma spesso sono influenzati da confondimento residuo, bias di indicazione, causalità inversa e aggiustamenti incompleti per la gravità della malattia, comorbidità o farmaciconcomitanti 20. Gli studi controllati randomizzati possono fornire evidenze causali più solide, ma spesso sono costosi, richiedono molto tempo e sono difficili da condurre per esiti a lungo termine come la frattura dell'anca, specialmente quando l'esposizione di interesse coinvolge biomarcatori infiammatori o eventi di sicurezzapost-commercializzazione del farmaco 21. Le analisi di farmacovigilanza autonome possono rilevare potenziali segnali di sicurezza in grandi popolazioni reali, ma i dati di segnalazione spontanea non possono stabilire in modo indipendente la causalità a causa di sottosegnalazione, segnalazioni duplicate, dati mancanti, bias di segnalazione e mancanza di informazionisul denominatore 22. Al contrario, la randomizzazione mendeliana autonoma può rafforzare l'inferenza causale utilizzando varianti genetiche come variabili strumentali, ma non cattura direttamente i modelli reali di sicurezza post-commercializzazione dei farmaci e può essere limitata quando non sono disponibili strumenti validi o la pleiotropia orizzontaleè presente 23.
Il sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA (FAERS) è un database istituito dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per raccogliere e monitorare informazioni sulla sicurezzadei farmaci 24. Registra segnalazioni di eventi avversi da diverse fonti, inclusi pazienti, professionisti sanitari e produttori di farmaci, ed è uno strumento importante per monitorare e valutare reazioni avverseai farmaci 25. Le informazioni nel database FAERS sono ampiamente utilizzate nell'analisi e nella ricerca sulla sicurezza dei farmaci, e molti studi accademici e linee guida di pratica clinica basano le loro decisioni sui dati di questapiattaforma 26. Un esempio è il monitoraggio del rischio di eventi avversi legati agli immunosoppressori e ad altri eventi avversicorrelati 27,28. Rispetto agli studi clinici convenzionali, i sistemi di segnalazione spontanea possono catturare eventi avversi rari o ritardati in grandi popolazioni reali a costi relativamentebassi 29. Tuttavia, sono suscettibili a sottosegnalazioni, segnalazioni duplicate, dati mancanti e bias di segnalazione, e quindi non possono stabilire in modo indipendente lacausalità 30,31.
La randomizzazione mendeliana è un metodo statistico utilizzato per studiare la relazione causale tra esposizione e malattia utilizzando la variazione genetica come variabilestrumentale 32. Nello studio delle reazioni avverse ai farmaci, la randomizzazione mendeliana può essere utilizzata per identificare potenziali relazioni causali e fornire prove affidabili a supporto. La validità della randomizzazione mendeliana si basa su tre assunzioni, come mostrato nella Figura1 33, 34, 35: le varianti selezionate sono fortemente associate all'esposizione; Le varianti influenzano l'esito solo attraverso il percorso di esposizione; e le varianti sono indipendenti dai principali fattori di confusione. Rispetto agli studi osservazionali tradizionali, la randomizzazione mendeliana è meno vulnerabile a confondimento residuo e causalità inversa perché le varianti genetiche sono distribuite casualmente al momento del concepimento e rimangono sostanzialmente stabili per tutta lavita 36,37. Tuttavia, questo approccio può essere meno adatto quando non sono disponibili variabili strumentali valide, quando la pleiotropia orizzontale è sostanziale o quando gli effetti di esposizione sono fortemente dipendenti daltempo 38.
Integrando l'analisi di farmacovigilanza FAERS con la randomizzazione mendeliana, il flusso di lavoro attuale combina la sorveglianza della sicurezza nel mondo reale con l'inferenza causale genetica. Questo approccio combinato è particolarmente adatto quando gli studi controllati randomizzati non sono disponibili, impraticabili o non etici, e quando sono necessarie prove complementari per valutare le relazionibiomarcatore-esito 39. In termini pratici, questo flusso di lavoro di randomizzazione FAERS-Mendelian è più adatto quando la domanda di ricerca soddisfa le seguenti condizioni: innanzitutto, la relazione farmaco-evento o biomarcatore-esito è clinicamente importante ma non può essere adeguatamente testata in studi randomizzati40; secondo, sono disponibili dati di sicurezza reali post-marketing che possono essere utilizzati per selezionare o caratterizzare segnali di eventi avversi; terzo, sono disponibili statistiche sintetiche di studio di associazione genomica a livello genomico adeguate sia per l'esposizione che per l'esito; e in quarto luogo, il ricercatore mira a combinare la rilevazione del segnale con l'inferenza causale genetica invece di affidarsi esclusivamente a uno dei due metodi. In queste condizioni, FAERS può fornire prove reali sull'esistenza di un potenziale segnale di sicurezza, mentre la randomizzazione mendeliana può ulteriormente valutare se il biomarcatore o la via correlata abbia una relazione causale diretta con l'esito. Questo flusso di lavoro combinato è particolarmente utile per valutare risultati rari, ritardati o eticamente difficili da studiare e per generare evidenze più solide quando i disegni epidemiologici convenzionali sonolimitati a 41.
Partendo da questa logica, lo studio mirava a stabilire e dimostrare un flusso di lavoro integrato di randomizzazione FAERS-Mendelian per valutare i segnali di sicurezza farmaco-evento e le relazioni causali biomarcatore-esito quando gli approcci convenzionali di inferenza causale sono limitati. L'analisi di farmacovigilanza FAERS è stata utilizzata per la prima volta per selezionare e caratterizzare i rapporti di eventi avversi correlati a fratture dell'anca associati agli inibitori del TNF. La randomizzazione mendeliana è stata poi applicata per valutare se biomarcatori geneticamente previsti delle vie TNF, inclusi TNF-α, sTNFR1 e sTNFR2, fossero causalmente associati al rischio di frattura dell'anca. Combinando la sorveglianza di sicurezza post-commercializzazione con l'inferenza causale genetica, questo flusso di lavoro fornisce un riferimento metodologico riproducibile per studi futuri che indagano relazioni clinicamente importanti tra evento farmacologico o biomarcatore-esito.
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Fonti dati FAERS
I dati reali per questo studio sono stati ottenuti dal database FAERS (https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html). Si tratta di un database pubblico e anonimizzato, quindi non era richiesta un'approvazione etica per questo studio. Le informazioni sui cinque farmaci inclusi sono mostrate nella Tabella 1. La ricerca è stata effettuata limitando innanzitutto gli eventi avversi alla frattura dell'anca, e il periodo di ricerca è andato dal primo trimestre 2014 al quarto trimestre 2023. Per garantire dati affidabili e stabili, lo studio ha standardizzato la terminologia degli eventi avversi segnalati tramite la versione 26.142 del Dizionario MedDRA. I file trimestrali ASCII di FAERS dal primo trimestre 2014 al quarto trimestre 2023 sono stati scaricati e importati per l'analisi. Le tabelle estratte di FAERS includevano DEMO, DRUG, REAC, THER, RPSR e OUTC. Questi tavoli venivano uniti in tutti gli ambienti prima della proiezione. I rapporti sono stati collegati tramite CASEID e PRIMARYID per garantire coerenza tra dati demografici, farmacologici, reazionali, terapeutici, segnalatori e risultati. I farmaci target includevano etanercet, adalimumab, infliximab, certolizumab pegol e golimumab. I nomi dei farmaci nella tabella DRUG sono stati standardizzati convertendo il testo in maiuscolo, eliminando spazi extra e controllando le varianti ortografiche quando necessario. I farmaci target sono stati identificati usando nomi generici standardizzati nella tabella DRUG e la restrizione del ruolo del farmaco è stata eseguita usando ROLE_COD = "PS", indicando il principale farmacosospetto 43. La roadmap specifica della tecnica di screening dello studio è mostrata nella Figura 2. Dopo la pulizia e lo screening dei dati, è stato ottenuto un dataset unico e analizzabile di segnalazioni di fratture dell'anca idonee per analisi successive.
I rapporti duplicati del FAERS venivano rimossi prima del rilevamento del segnale. I duplicati sono stati identificati secondo CASEID e PRIMARYID. Quando più segnalazioni condividevano lo stesso CASEID, secondo FDA_DT il rapporto più recente veniva mantenuto. Se più segnalazioni avevano lo stesso CASEID e FDA_DT, il rapporto con il PRIMARYID più alto veniva trattenuto. Dopo la deduplicazione, ogni CASEID ha contribuito con un solo record al dataset analitico finale. I rapporti sono stati inclusi se soddisfacevano tutti i seguenti criteri: data di segnalazione tra il primo trimestre 2014 e il quarto trimestre 2023; l'evento avverso fu codificato come "frattura dell'anca"; almeno uno dei cinque inibitori del TNF era registrato nella tabella DRUGS; e il ruolo della droga era indicato come sospetto principale. I referti sono stati esclusi se erano record duplicati, privi di informazioni valide su CASEID o PRIMARYID, senza una corrispondente voce DRUG o REAC, non includevano l'evento avverso bersaglio, o indicavano l'inibitore del TNF come farmaco sospetto concomitante o secondario.
Fonti di dati GWAS per la randomizzazione mendeliana
I dati di esposizione per TNF-α nella randomizzazione mendeliana di questo studio sono stati ottenuti dal database IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), con GWAS ID prot-c-3722_49_2 dallo studio di Suhre K et al. La popolazione studiata era di origine europea e il numero di SNP era di 501.42844.
I dati di esposizione per sTNFR1 nella randomizzazione mendeliana di questo studio sono stati ottenuti dal database IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), con GWAS ID prot-c-2654_19_1 dallo studio di Suhre K et al. La popolazione studiata era di origine europea e il numero di SNP era di 501.42844.
I dati di esposizione per sTNFR2 nella randomizzazione mendeliana di questo studio sono stati ottenuti dal database IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), con GWAS ID prot-c-3152_57_1 dallo studio di Suhre K et al. La popolazione studiata era di origine europea e il numero di SNP era di 501.42844.
I dati sugli esiti per la frattura dell'anca, GWAS ID GCST90161240, depositati nel GWAS Catalog (https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240), sono dati provenienti da una meta-analisi di un GWAS su larga scala che ha incluso 11.516 casi di frattura dell'anca e 723.838controlli 45. La classificazione della malattia è in linea con la Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD; codici ICD-10 S72.0–S72.2 e codice ICD-9 820).
L'approvazione etica e il consenso informato erano stati ottenuti negli studi GWAS originali. Poiché il presente studio utilizzava dati FAERS anonimizzati e pubblici e statistiche GWAS riassuntive disponibili pubblicamente, non era necessaria un'ulteriore approvazione etica.
Ambiente software e implementazione dei flussi di lavoro
Tutte le analisi sono state effettuate utilizzando la versione 4.3.2 di R. L'importazione, pulizia, fusione e tabulazione dei dati FAERS venivano effettuate utilizzando flussi di lavoro di gestione dati basati su R. Le tabelle dati venivano importate usando funzioni come data.table::fread() o readr::read_delim(), unite usando CASEID e PRIMARYID, e processate con funzioni dplyr. Statistiche descrittive e 2 × 2 tabelle di contingenza sono state generate utilizzando script R personalizzati.
Le analisi di randomizzazione mendeliane sono state condotte utilizzando TwoSampleMR versione 0.5.6. Gli strumenti di esposizione sono stati estratti utilizzando una soglia di significatività di P < 1 × 10⁻5 oppure formattati da statistiche riassuntive GWAS utilizzando strutture di input compatibili con TwoSampleMR. Il raggruppamento degli strumenti è stato eseguito usando clump_data() con clump_r2 = 0,001 e clump_kb = 10.000. I dati di risultato sono stati estratti o formattati usando extract_outcome_data() o read_outcome_data(), a seconda del formato di origine. I dataset di esposizione ed esito sono stati armonizzati usando harmonise_data(). Le stime causali sono state generate utilizzando mr() con i seguenti metodi di randomizzazione mendeliana: MR-Egger, mediana ponderata, ponderata per varianza inversa, modalità semplice e modalità ponderata. L'eterogeneità è stata valutata usando mr_heterogeneity(), e la pleiotropia orizzontale con mr_pleiotropy_test(). Tutti i dataset sono stati importati, puliti, armonizzati e analizzati all'interno di questo ambiente software per garantire un flusso di lavoro analitico coerente e riproducibile.
Analisi della farmacovigilanza
Sono state utilizzate analisi descrittive per riassumere gli eventi avversi correlati alle fratture dell'anca associati ai cinque farmaci. Le analisi di rilevamento del segnale sono state quindi eseguite utilizzando quattro algoritmi di sproporzionalità, tra cui il rapporto di segnalazione (ROR), il rapporto proporzionale (PRR), il restringente di Poisson gamma multi-item (MGPS) e la rete neurale bayesiana di propagazione della fiducia (BCPNN). I criteri per i quattro principali algoritmi sono mostrati nella Tabella 246.
Analisi di randomizzazione mendeliana
Le statistiche riassuntive per TNF-α, sTNFR1 e sTNFR2 sono state estratte come dataset di esposizione, mentre le statistiche riassuntive sulle fratture dell'anca sono state estratte come dataset di risultati. Le analisi sono state limitate a dataset di ascendenza europei quando disponibili per ridurre il bias di stratificazione della popolazione.
Per minimizzare il bias causato da disequilibrio di collegamento e strumenti deboli, sono stati applicati i seguenti criteri: soglia di significatività genomica P < 1 × 10⁻5, soglia di disequilibrio di collegamento r2 < 0,001, finestra di aggregazione di 10.000 kb e F-statistica > 20. La F-statistica è stata calcolata per ciascuna variabile strumentale mantenuta come beta2/se2 per valutare la forza dello strumento. Gli SNP con F-statistico ≤ 20 sono stati esclusi dalle analisi a valle.
Dopo la selezione degli SNP, i dataset di esposizione ed esito sono stati armonizzati per allineare gli alleli di effetto. Durante l'armonizzazione, gli alleli di effetto e gli altri alleli sono stati allineati tra i dataset di esposizione e di esame. Gli SNP con alleli incompatibili sono stati rimossi e gli SNP palindromici con frequenze alleli ambigue sono stati esclusi quando non è stato possibile determinare l'orientamento del filo. Dopo l'armonizzazione, gli SNP trattenuti sono stati controllati per confermare che i coefficienti beta corrispondevano allo stesso allele di effetto in entrambi i dataset. Il numero di SNP mantenuti dopo aggregazione e armonizzazione è stato registrato per ogni esposizione come checkpoint di riproducibilità intermedia.
Sono stati applicati cinque metodi di randomizzazione mendeliana, tra cui MR-Egger, mediana ponderata, ponderata per varianza inversa, modalità semplice e modalità pesata. La potenziale eterogeneità delle variabili strumentali è stata valutata utilizzando il test Q di Cochran, e P < 0,05 è stata considerata indicativa di eterogeneità significativa. La potenziale pleiotropia orizzontale è stata valutata utilizzando l'intercettazione MR-Egger, e P < 0,05 ha indicato pleiotropia, suggerendo una riduzione dell'affidabilità della stimacausale 47. Queste analisi hanno generato stime degli effetti causali insieme a statistiche di eterogeneità e pleiotropia per ogni esposizione.
Checkpoint intermedi per la riproducibilità
Punti di controllo intermedi venivano registrati dopo ogni fase principale di elaborazione per garantire la riproducibilità del flusso di lavoro. Per il flusso di lavoro FAERS, i checkpoint includevano il numero di record DEMO importati, il numero di record unici dopo la deduplicazione, il numero di segnalazioni che contenevano fratture dell'anca come evento avverso bersaglio, il numero di segnalazioni che coinvolgevano i cinque inibitori del TNF e il numero finale di segnalazioni idonee in cui gli inibitori del TNF sono stati registrati come farmaci sospetti principali. Per il flusso di lavoro di randomizzazione mendeliana, i checkpoint includevano il numero di SNP estratti per ogni esposizione, il numero di SNP mantenuti dopo l'aggregazione di disequilibrio di collegamento, il numero di SNP disponibili nel dataset di risultati, il numero di SNP mantenuti dopo l'armonizzazione e il numero finale di variabili strumentali utilizzate in ogni analisi di randomizzazione mendeliana.
Reportistica statistica
Sono stati riportati risultati continui con stime di effetto corrispondenti, intervalli di confidenza al 95% (IC 95%) e valori P . Salvo diversa specificazione, la significanza statistica è stata definita come una P a due facce < 0,05. Per l'analisi della farmacovigilanza, sono stati riportati conteggi descrittivi e stime di sproporzionalità per ciascun singolo inibitore del TNF e per il gruppo aggregato degli inibitori del TNF. Per l'analisi di randomizzazione mendeliana, sono state riportate stime causali, errori standard, intervalli di confidenza al 95%, valori P , statistiche di eterogeneità, risultati del test di pleiotropia e numero di SNP trattenuti per ogni esposizione.
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Risultati dell'analisi descrittiva
Il flusso di lavoro dettagliato di pulizia e screening dei dati è riassunto nella Figura 2. Un totale di 15.428.448 record sono stati inizialmente recuperati dalla tabella DEMO. Dopo la rimozione dei duplicati, rimasero 13.447.292 dischi DEMO unici. Dopo la standardizzazione dei dati, la deduplicazione e il collegamento cross-table, il numero finale di record disponibili in ciasc...
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In questo studio, cinque inibitori del TNF identificati da dati reali di farmacovigilanza sono stati integrati con analisi di randomizzazione mendeliana per valutare se i biomarcatori delle vie del TNF siano causalmente associati al rischio di frattura dell'anca. I risultati hanno indicato costantemente che non è stata identificata alcuna associazione causale diretta significativa tra TNF-α e rischio di frattura dell'anca, e ulteriori analisi di sTNFR1 e sTNFR2 hanno fornito risultati co...
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Gli autori dichiarano di non avere interessi in conflitto.
Non applicabile.
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| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Postazione di lavoro generica per computer da laboratorio | Equipaggiamento | Computer di laboratorio generico | N/A |
| Database del Sistema di Segnalazione degli Eventi Avversi della FDA | Database pubblico sulla farmacovigilanza | Food and Drug Administration degli Stati Uniti | https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html |
| Fascicoli trimestrali ASCII di FAERS | File pubblici di dati di farmacovigilanza | Food and Drug Administration degli Stati Uniti | Dal primo trimestre 2014 al quarto trimestre 2023; TABELLE DEMO, DRUG, REAC, THER, RPSR e OUTC |
| Dizionario MedDRA versione 26.1 | Risorsa di terminologia medica | Organizzazione dei Servizi di Manutenzione e Supporto MedDRA | https://www.meddra.org/ |
| Database IEU OpenGWAS | Database GWAS pubblico | Unità di Epidemiologia Integrativa MRC, Università di Bristol | https://gwas.mrcieu.ac.uk/ |
| TNF-α Statistiche riassuntive GWAS | Dataset GWAS di esposizione | Database IEU OpenGWAS | ID GWAS: prot-c-3722_49_2 |
| Statistiche riassuntive GWAS sTNFR1 | Dataset GWAS di esposizione | Database IEU OpenGWAS | ID GWAS: prot-c-2654_19_1 |
| Statistiche riassuntive GWAS sTNFR2 | Dataset GWAS di esposizione | Database IEU OpenGWAS | ID GWAS: prot-c-3152_57_1 |
| Catalogo GWAS | Database GWAS pubblico | Istituto Europeo di Bioinformatica | https://www.ebi.ac.uk/gwas/ |
| Frattura dell'anca Statistiche riassuntive GWAS | Dataset GWAS degli Esiti | Catalogo GWAS | ID accessione: GCST90161240; https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240 |
| R versione 4.3.2 | Ambiente di calcolo statistico | R Foundation for Statistical Computing | https://www.r-project.org/ |
| pacchetto data.table | Pacchetto R | Repository di pacchetti R / comunità R | https://cran.r-project.org/package=data.table |
| Pacchetto dplyr | Pacchetto R | Repository di pacchetti R / comunità R | https://cran.r-project.org/package=dplyr |
| pacchetto readr | Pacchetto R | Repository di pacchetti R / comunità R | https://cran.r-project.org/package=readr |
| pacchetto stringr | Pacchetto R | Repository di pacchetti R / comunità R | https://cran.r-project.org/package=stringr |
| Pacchetto vroom | Pacchetto R | Repository di pacchetti R / comunità R | https://cran.r-project.org/package=vroom |
| TwoSampleMR versione 0.5.6 | Pacchetto R per la randomizzazione mendeliana | Unità di Epidemiologia Integrativa MRC | https://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/ |
| Script R personalizzati per l'elaborazione FAERS | Copione di analisi | Preparata dagli autori dello studio | Forniti come file supplementari |
| Script R personalizzati per randomizzazione mendeliana | Copione di analisi | Preparata dagli autori dello studio | Forniti come file supplementari |
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