Uno studio retrospettivo caso-controllo compatibile per età e sesso ha mostrato che l'ipertensione e il fumo attuale erano indipendentemente associati al primo ictus ischemico in assoluto e producevano congiuntamente un aumento supra-additivo del rischio.
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Articolo di ricerca
Effetto sinergico di ipertensione e fumo sul rischio di ictus ischemico: uno studio caso-controllo con analisi di interazione additiva e moltiplicativa
In questo articolo
Sommario
Abstract
L'ictus ischemico rimane una delle principali cause di morte e disabilità a livello mondiale. Questo studio retrospettivo caso-controllo a centro singolo ha valutato gli effetti indipendenti e interattivi del fumo, del consumo di alcol e dei fattori di rischio cardiovascolare tradizionali sul primo ictus ischemico in assoluto. I casi con il primo ictus ischemico radiologicamente confermato e i controlli sono stati abbinati in un rapporto 1:2 per età (±3 anni) e sesso tra gennaio 2018 e giugno 2025. Sono stati valutati lo stato di fumo, gli anni di confezione, l'assunzione di alcol, l'ipertensione, il diabete mellito e le variabili lipidiche. È stata applicata una regressione logistica condizionata con covariate prespecificate, con l'interazione valutata sia su scale moltiplicative che additive. La penalizzazione di Firth è stata utilizzata per affrontare dati scarsi, e l'imputazione multipla tramite equazioni concatenate è stata impiegata per gestire i dati mancanti. Sono stati inclusi in totale 312 casi e 624 controlli. Fumo attuale (odds ratio [OR] 2,34, intervallo di confidenza [IC] al 95% 1,82–3,01), consumo elevato di alcol (>100 g/settimana; OR 1,89, IC 95% 1,34–2,67), ipertensione (OR 3,21, IC 95% 2,54–4,06) e diabete mellito (OR 2,12, IC 95% 1,56–2,88) erano associati indipendentemente all'ictus ischemico. Ipertensione e fumo corrente hanno mostrato un'interazione significativa sia in modo moltiplicativo (interazione OR 1,58, IC 95% 1,12–2,24; P = 0,009) e scale additive (rischio relativo in eccesso dovuto all'interazione 2,87, IC 95% 1,21–4,53; proporzione attribuibile 0,32, IC 95% 0,15–0,49; indice di sinergia 2,18, IC 95% 1,35–3,52). La discriminazione del modello è stata buona (area sotto la curva 0,82, IC 95% 0,79–0,85). Questi risultati supportano strategie di prevenzione integrate per individui con ipertensione concomitante e esposizione al fumo.
Introduzione
L'ictus ischemico rappresenta un importante onere sanitario globale, con oltre 6,55 milioni di morti e 12,2 milioni di casi di incidenti in tutto il mondo nel 2020(1,2). Nonostante i progressi nel trattamento acuto e nella prevenzione secondaria, l'incidenza dell'ictus ischemico continua a crescere, guidata dall'invecchiamento della popolazione e dalla crescente prevalenza di fattori di rischiomodificabili 2,3. Comprendere gli effetti indipendenti e sinergici di questi fattori di rischio è fondamentale per sviluppare strategie efficaci di prevenzione primaria e identificare popolazioni ad alto rischio per interventi mirati. È importante notare che l'ictus ischemico acuto è una malattia eterogenea, e la distribuzione dei fattori di rischio, della gravità dell'ictus e degli esiti può variare notevolmente tra i sottotipi, tra cui ictus cardioembolico, infarre lacunare, infartito aterotrombotico e infarto di eziologiainsolita 4. Un'adeguata differenziazione dei sottotipi di ictus ischemico è quindi una considerazione importante negli studi clinici che indagano i profili dei fattori di rischio.
I fattori di rischio cardiovascolare tradizionali, in particolare l'ipertensione, sono stati costantemente identificati come principali contributori al rischio di ictusischemico 5,6. L'ipertensione conferisce il rischio attribuibile alla popolazione più alto tra tutti i fattori di rischio modificabili, con studi che dimostrano che il controllo della pressione sanguigna (BP) potrebbe prevenire più della metà di tutti gli ictus6. Analogamente, il diabete mellito (DM) e la dislipidemia sono stati stabiliti come fattori di rischio indipendenti, con meccanismi che coinvolgono disfunzione endoteliale, aterosclerosi e statiprotrombotici 7. La relazione tra questi fattori di rischio metabolici e vascolari e l'ictus è stata ampiamente documentata in studi prospettici su larga scala e meta-analisi.
I fattori legati allo stile di vita, in particolare il fumo di sigaretta, rappresentano un'altra dimensione fondamentale del rischio di ictus. Il fumo attuale quasi raddoppia il rischio di ictus ischemico, con una chiara relazione dose-risposta tra anni di confezione e rischiodi ictus 8,9. Lo studio sulla prevenzione dell'ictus nei giovani uomini ha mostrato odds ratios (OR) che variavano da 1,46 per i fumatori leggeri (<11 sigarette al giorno) a 5,66 per i fumatori accaniti (≥40 sigarette al giorno)8. Lo studio INTERSTROKE (Studio sull'importanza dei fattori di rischio convenzionali ed emergenti dell'ictus in diverse regioni ed gruppi etnici del mondo), che comprende 32 paesi, ha riportato un rischio attribuibile alla popolazione globale del 12,4% per il10% attuale del fumo, sottolineando il suo contributo significativo al carico dell'ictus in popolazioni diverse. Il fumo esercita effetti deleteri attraverso molteplici percorsi, tra cui la promozione dell'aterosclerosi, la disfunzione endoteliale, l'aumento dell'aggregazione piastrinica, l'aumento dei livelli di fibrinogeno e la riduzione del flusso sanguigno cerebrale secondaria allavasocostrizione 9.
La relazione tra consumo di alcol e ictus ischemico è più complessa, mostrando una curva a forma di J nella maggior parte dellepopolazioni 11,12. Un consumo di alcol leggero a moderato (1–2 drink al giorno) è stato associato a una riduzione del rischio di ictus ischemico in diversistudi 11,13, potenzialmente attraverso effetti favorevoli sul colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C), sulla funzione piastrinica e sull'infiammazione. Tuttavia, un consumo elevato di alcol (≥3 drink al giorno) aumenta il rischio di ictus attraverso meccanismi come ipertensione, fibrillazione atriale (FA), anomalie della coagulazione e neurotossicitàdiretta 14,15. Dati recenti dall'Alcohol Intake & Health Study suggeriscono che anche un consumo moderato di alcol può aumentare il rischio di ictus ischemico a livelli di due drink standard al giorno (rischio relativo 1,08, intervallo di confidenza 95% 1,01–1,15)16, mettendo in discussione le precedenti ipotesi sugli effetti protettivi.
Sebbene gli effetti indipendenti di questi fattori di rischio siano stati ben documentati, i loro effetti interattivi o sinergici rimangono meno caratterizzati in modo meno completo in alcuni contesti di studio. L'interazione sulla scala additiva, quantificata da misure come il rischio relativo in eccesso dovuto all'interazione (RERI), è particolarmente rilevante dal punto di vista della sanità pubblica, poiché informa se interventi che mirano a più fattori di rischio simultaneamente produrrebbero benefici superiori alla somma dei benefici dei singoliinterventi 17,18. Studi precedenti, inclusi ampi coorti prospettici come UK Biobank, il Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis e lo studio Healthy Life in an Urban Contest, hanno esaminato l'interazione fumo-ipertensione in relazione agli endpoint delle malattiecardiovascolari 9,19,20. Tuttavia, molti studi caso-controllo precedenti erano limitati da dimensioni ridotte dei campioni e, in alcuni casi, da definizioni di esposizione meno standardizzate o dall'assenza di una valutazione formale dell'interazioneadditiva 21,22. Si riconosce che esistono evidenze di coorte su larga scala su questo argomento, e il presente studio mira a integrare piuttosto che sostituire tali risultati.
Diverse sfide metodologiche sono state evidenziate in precedenti indagini caso-controllo. Studi caso-controllo precedenti talvolta utilizzavano definizioni di esposizione incoerenti che potevano aver ostacolato la comparabilitàdiretta 10. Le definizioni dello status di fumatore variavano da semplici categorizzazioni binarie a classificazioni più sfumate che incorporavano durata e intensità. La quantificazione del consumo di alcol mancava inoltre di standardizzazione in alcuni studi più vecchi, con definizioni diverse di consumo moderato e pesante. Alcuni studi caso-controllo hanno sofferto di dimensioni del campione insufficienti, con conseguenti rapporti eventi per variabile (EPV) al di sotto della soglia raccomandata di 10–15 23, portando a stime instabili dei coefficienti ed errori standard distorti. Dati scarsi in specifiche combinazioni di esposizione possono portare a una separazione nella regressione logistica, generando un odds ratio (OR)24 incredibilmente alto. Inoltre, i dati mancanti sono stati spesso gestiti in modo subottimale tramite analisi completa dei casi, introducendo bias di selezione e riducendo il potere statistico.
Per affrontare queste limitazioni, è stato condotto uno studio retrospettivo caso-controllo a centro singolo. L'ipotesi principale era che il consumo di fumo e alcol avrebbero dimostrato interazioni sinergiche con i fattori di rischio tradizionali, in particolare l'ipertensione, sia su scala moltiplicativa che additiva, suggerendo che le esposizioni combinate conferiscano un rischio superiore alla somma degli effetti individuali. L'obiettivo era quantificare questi effetti indipendenti e interattivi per informare la stratificazione del rischio e le strategie di prevenzione, con particolare enfasi sull'identificazione dei sottogruppi ad alto rischio che potrebbero beneficiare maggiormente di un intervento multifattoriale intensivo.
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Protocollo
Questo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki ed approvato dal Comitato Etico della Ricerca dell'Ospedale Generale dell'Hebei (numero di approvazione IRB: LW-104). A causa della natura retrospettiva dello studio e dell'uso di informazioni anonime dei pazienti, il Comitato Etico dell'Ospedale Generale dell'Hebei ha esentato il requisito del consenso informato. Gli strumenti di ricerca utilizzati in questo protocollo sono elencati nella Tabella dei Materiali.
1. Progettazione dello studio
Questa indagine costituiva uno studio retrospettivo caso-controllo a centro unico condotto presso l'Hebei General Hospital. I casi comprendevano individui con il primo ictus ischemico in assoluto, e i controlli sono stati reclutati tra partecipanti contemporanei a esami sanitari o pazienti ambulatori non cerebrovascolari dello stesso istituto. L'abbinamento individuale è stato effettuato per età (±3 anni) e sesso, con un rapporto casi-controllo di 1:2. Quando l'abbinamento individuale era irrealizzabile, l'abbinamento di frequenza veniva utilizzato come strategia supplementare, con fattori di abbinamento incorporati nei modelli statistici successivi.
Le fonti dati includevano cartelle cliniche elettroniche, sistemi di archiviazione e comunicazione delle immagini per la neuroimaging, sistemi di gestione delle informazioni di laboratorio e banche dati di esami sanitari. Per garantire una dimensione adeguata del campione e un numero sufficiente di eventi per variabile (EPV) per l'inferenza statistica, è stato definito un periodo di raccolta dati dal 1° gennaio 2018 al 30 giugno 2025. Questo intervallo di tempo è stato calibrato per produrre almeno 300 casi e 600 controlli, soddisfacendo i requisiti di potenza statistica predeterminati e le soglie EPV per il modello analitico primario.
2. Partecipanti allo studio
I casi sono stati definiti come individui che hanno subito un primo ictus ischemico, con manifestazioni cliniche compatibili con un deficit neurologico focale acuto di eziologia vascolare, prove di neuroimaging confermatorie tramite tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) con imaging ponderato per diffusione (DWI) che dimostrano un infarto cerebrale acuto, e nessuna storia precedente di ictus ischemico basata sulla revisione della cartella clinica e sull'intervista del paziente o tramite procura. I sottotipi di ictus ischemico sono stati classificati secondo i criteri dello Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) da neurologi giudicanti.
I criteri di esclusione includevano ictus emorragico (emorragia intracerebrale o emorragia subaracnoidea) o attacco ischemico transitorio (AIT) senza infarto durante l'imaging, trombosi del seno venoso cerebrale e ampi dati mancanti su variabili critiche (>30% di mancanza su misurazioni chiave di esposizione o covarie che non potevano essere attribuite in modo affidabile).
Due neurologi certificati hanno giudicato in modo indipendente ogni caso potenziale, risolvendo le discrepanze tramite consulenza con un terzo neurologo senior. Questo processo di valutazione standardizzato garantiva la coerenza diagnostica e minimizzava i bias di classificazione errata (misclassification bia). La data indice per i casi è stata definita come la data di insorgenza dei sintomi dell'ictus o, quando non era disponibile un momento preciso di insorgenza, la data della presentazione medica iniziale con sintomi di ictus.
I controlli sono stati campionati da individui che frequentavano il centro di esame sanitario dell'ospedale o si presentavano in ambulatoriali non cerebrovascolari durante lo stesso periodo di studio. I criteri di idoneità richiedevano l'assenza di qualsiasi storia di malattie cerebrovascolari, inclusi ictus o AIT, come documentato nelle cartelle cliniche e confermato da un'intervista strutturata. I controlli sono stati abbinati individualmente ai casi per età (±3 anni) e sesso con un rapporto di 1:2. Quando l'abbinamento individuale non era possibile, si utilizzava l'abbinamento di frequenza per garantire una distribuzione complessiva di età e sesso comparabile tra i gruppi. In tali casi, i fattori di corrispondenza sono stati esplicitamente inclusi come covariate nei modelli di regressione logistica condizionata o incondizionata per controllare la confusione residua.
Ricerche precedenti hanno documentato problemi diffusi di dimensione del campione inadeguata e EPV insufficiente in studi epidemiologici che impiegano la regressione logistica25. Per affrontare queste limitazioni, è stata applicata la regola empirica di Peduzzi, che raccomanda un EPV minimo di 10, con linee guida contemporanee che suggerivano un EPV ≥ 15 per i modelli che incorporano termini di interazione. Il modello analitico primario è stato specificato a priori per includere circa 12 parametri, comprendenti variabili di esposizione categoriche come lo stato di fumo e il consumo di alcol, confondenti predefiniti tra cui età con splines, indice di massa corporea (BMI), pressione sistolica (SBP) con splines, diabete, dislipidemia, uso di farmaci, funzione renale e omocisteina, oltre a un termine principale di interazione tra ipertensione e fumo attuale.
Le categorie per anno di confezione e le categorie di stato fumatore non furono incluse contemporaneamente nel modello primario per evitare la collinearità; invece, questi venivano esaminati in modelli separati. L'inclusione simultanea della diagnosi di ipertensione e della spline SBP è stata giustificata perché la variabile binaria ipertensione cattura lo stato di trattamento, mentre la spline SBP modella la relazione continua e potenzialmente non lineare tra pressione sanguigna misurata e rischio di ictus. La valutazione del fattore di inflazione della varianza (VIF) ha confermato una collinearità accettabile (VIF < 3,5 per entrambe le variabili). Applicando la soglia conservativa dell'EPV ≥ 15, è stato calcolato il numero minimo di casi richiesto di 180.
La dimensione del campione target era impostata a ≥300 casi con ≥600 controlli abbinati. Questa dimensione del campione forniva anche una potenza statistica adeguata per rilevare effetti principali e interazioni chiave. Utilizzando il metodo Hsieh26 per i disegni caso-controllo abbinati, sono stati effettuati calcoli formali di potenza per l'esposizione primaria al fumo, assumendo una prevalenza di esposizione di controllo del 30% per il fumo corrente, un odds ratio (OR) previsto di 1,6, α = 0,05 (bilaterale), un rapporto di accoppiamento 1:2 e un potere target del 90%.
3. Variabili e misurazioni
L'esito principale è stato il primo ictus ischemico in assoluto (sì/no). L'accertamento dei casi ha richiesto una valutazione da parte di un doppio neurologo basata sulla presentazione clinica e sulla neuroimaging confermativo. Il momento dell'ictus è stato definito come la data di insorgenza dei sintomi o, quando non disponibile, la data della prima valutazione medica che documenta deficit neurologici acuti.
Le variabili di esposizione includevano il fumo e il consumo di alcol. Il comportamento di fumo è stato classificato come mai fumatore, ex fumatore o fumatore attuale. Il fumo mai è stato definito come il consumo a vita di meno di 100 sigarette, il fumo precedente come cessazione almeno 6 mesi prima dell'indice o data di riferimento, e il fumo attuale come fumo attivo entro 6 mesi dall'indice o dalla data di riferimento. L'intensità del fumo veniva quantificata in anni-confezione, calcolati come (media delle sigarette al giorno ÷ 20) × anni di fumo. Per le analisi dose-risposta sono state utilizzate categorie ordinali (<10, 10–20, >20 anni-confezione).
L'assunzione di alcol è stata standardizzata in grammi di etanolo puro a settimana (g/settimana), basandosi sulle ipotesi standard di contenuto di etanolo per birra (5%), vino (12%) e liquori (40%). Una bevanda standard era definita come circa 10 g di etanolo. I livelli di consumo sono stati classificati come nulli (0 g/settimana), da leggero a moderato (1–100 g/settimana) e abbondanti (>100 g/settimana).
Tutti i dati sull'esposizione sono stati raccolti tramite interviste strutturate integrate da astrazioni delle cartelle cliniche. Per i casi, le esposizioni hanno riflettuto i modelli abituali nell'anno precedente l'insorgenza dell'ictus; Per i controlli, le esposizioni corrispondevano al periodo precedente l'esame sanitario o la visita clinica. Quando necessario, venivano condotte interviste telefoniche di follow-up con pazienti o proxy.
La Figura 1 presenta un grafico aciclico orientato che illustra le relazioni ipotizzate tra esposizioni, confondenti ed esiti, che hanno informato la selezione delle covariate. Il set di covariate predefiniti includeva età, sesso, BMI, SBP, diabete mellito, dislipidemia, uso di farmaci, profilo lipidico (LDL-C, HDL-C), funzione renale (eGFR), omocisteina, fibrillazione atriale e storia familiare. Le variabili sono state codificate in modo coerente: 1 indicato presenza o elevazione, e 0 indicato assenza o livelli normali. La Tabella 1 fornisce definizioni dettagliate e specifiche di misurazione per le variabili.
Figura 1: Grafo aciclico diretto (DAG). Questo diagramma mostra le relazioni predefinite tra fumo, consumo di alcol, fattori di rischio cardiovascolare tradizionali, confondenti misurati e ictus ischemico. Le frecce dirette indicano la struttura analitica assunta usata per identificare il set minimo di aggiustamento sufficiente con l'algoritmo della dagittà. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
| Variabile | Definizione e misurazione | Codifica | Note |
| Ictus ischemico | Prima in assoluto, confermata da immagini | 1/0 | Esito delle primarie |
| Stato fumatore | Mai/Prima/Attuale | 0/1/2 | Anche anni da branco da record |
| Anni da branco | (Sigarette/giorno ÷ 20) × anni | Continuo | Modellazione RCS |
| Alcol (g/settimana) | Grammi di etanolo puro a settimana | Continuo | Categorie: 0, 1-100, >100 |
| Pressione sistolica | mmHg | Continuo | Modellazione RCS |
| Ipertensione | PA ≥140/90 o farmaci | 1/0 | Binario |
| Diabete | Diagnosi o farmaci | 1/0 | Binario |
| Dislipidemia | Diagnosi o farmaci | 1/0 | Binario |
| LDL-C | mmol/L | Continuo | Più alto=peggio |
| HDL-C | mmol/L | Continuo | Più basso=peggio |
| eGFR | CKD-EPI, mL/min/1,73 m² | Continuo | Più basso=peggio |
| Omocisteina | μmol/L | Continuo | Più alto=peggio |
| Uso delle statine | Storia dei farmaci | 1/0 | Binario |
| Uso antiipertensivo | Storia dei farmaci | 1/0 | Binario |
| HTN × Fumo | Termine prodotto | -- | Interazione primaria |
| Pressione, pressione sanguigna; CKD-EPI, Collaborazione per l'epidemiologia della malattia renale cronica; HDL-C, colesterolo lipoproteico ad alta densità; HTN, ipertensione; LDL-C, colesterolo lipoproteico a bassa densità; RCS, spline cubiche vincolate | |||
| (Uniforme 1=Presente/Alto, 0=Assente/Basso) | |||
Tabella 1: Dizionario di codifica variabile (Uniforme 1=Presente/Alto, 0=Assente/Basso). Questa tabella definisce il framework di codifica utilizzato per tutte le variabili binarie, categoriche e continue e documenta le regole di misurazione armonizzate applicate durante l'astrazione dei dati.
4. Fonti di dati, pulizia e gestione dei dati mancanti
Per minimizzare gli errori di trascrizione, due ricercatori indipendenti hanno effettuato astrazione parallela dei dati per tutti i casi e un campione casuale del 10% di controlli, risolvendo le discrepanze tramite l'arbitraggio di terze parti. La garanzia della qualità dei dati includeva controlli di intervallo per valori implausibili, controlli di coerenza logica e risoluzione duplicata dei record. L'affidabilità inter-valutatore è stata valutata utilizzando coefficienti di correlazione intraclasse per variabili continue e le statistiche kappa di Cohen per variabili categoriche, con tutti i valori superiori a 0,85.
I dati mancanti sono stati affrontati tramite imputazioni multiple tramite equazioni concatenate (MICE). L'abbinamento predittivo delle medie è stato utilizzato per variabili continue, la regressione logistica per variabili binarie e la regressione logistica multinomiale o ordinale per variabili categoriche, se appropriato. Sono stati generati venti dataset imputati per migliorare la precisione delle stimi. Il modello di imputazione includeva tutte le variabili di analisi, le variabili ausiliarie relative alla mancanza e l'esito. Le variabili derivate, inclusi i termini di interazione, sono state imputate passivamente per mantenere la coerenza.
5. Analisi statistica
La buona qualità dell'adattamento del modello e la performance predittiva sono state valutate utilizzando più metriche. La multicollinearità è stata valutata utilizzando fattori di inflazione della varianza (VIF), con il VIF >10 che indica una multicollinearità problematica che richiede una bonifica tramite riduzione variabile o penalizzazione della cresta. La discriminazione è stata quantificata utilizzando l'area sotto la curva (AUC). Va notato che, poiché si trattava di uno studio caso-controllo abbinato, i rischi assoluti non potevano essere stimati direttamente, e l'AUC è stato derivato da un modello di regressione logistica incondizionata che includeva età, sesso e tutte le covariabili predefinite come valutazione secondaria della capacità discriminatoria piuttosto che come affermazione di calibrazione a livello di popolazione. Il punteggio di Brier riportato riflette la differenza quadratica media tra le probabilità previste e lo stato caso-controllo osservato all'interno del campione analitico ed è presentato come una misura relativa della performance del modello piuttosto che come una metrica calibrata a livello di popolazione, dato che il rapporto caso-controllo 1:2 non riflette la vera prevalenza della malattia. L'analisi della curva decisionale è stata condotta come valutazione secondaria; Metriche numeriche e intervalli di soglia sono riportati nel testo.
Per quanto riguarda le misure di interazione additiva (RERI, AP, S), è riconosciuto che queste metriche sono formalmente definite in termini di rischi o rischi relativi (RR). Nel disegno attuale caso-controllo abbinato, i rapporti di probabilità (OR) stimati dalla regressione logistica condizionata fungono da approssimazioni per i RR sotto l'assunzione della malattia rara. Sulla base dei dati di popolazione di origine (3.847 potenziali casi cerebrovascolari selezionati da una popolazione clinica più ampia insieme a 18.456 controlli idonei), la prevalenza grezza dell'ictus in questo contesto istituzionale era di circa il 17%–18%. Sebbene questo superi la soglia convenzionale per l'assunzione di malattia rara, recenti lavori metodologici hanno dimostrato che le misure di interazione additive derivate dalle OR rimangono informative e direzionalmente coerenti con quelle basate sui RR anche quando la prevalenza della malattia è moderata, anche se l'entità della RERI potrebbe essere leggermente sopravvalutata17.18. Gli OR condizionati dell'analisi abbinata sono stati utilizzati per calcolare RERI, AP e S, con intervalli di confidenza bootstrappati (1.000 repliche) per fornire un'inferenza valida. Questi risultati dovrebbero essere interpretati come misure approssimative della forza dell'interazione additiva piuttosto che come attribuzioni esatte di rischio a livello di popolazione.
I sei casi abbinati in frequenza (1,9% del totale) sono stati gestiti includendo variabili di abbinamento (età e sesso) come covariate nel modello di regressione logistica condizionata. Un'analisi di sensibilità che escludeva questi sei casi e i loro controlli abbinati ha prodotto risultati praticamente identici (dati non mostrati), confermando che questa piccola deviazione rispetto al matching individuale non ha influenzato le conclusioni.
Osservazioni influenti e valori anomali sono stati identificati utilizzando le statistiche delta–beta e la distanza di Cook, e sono state condotte analisi di sensibilità escludendo i valori estremi per valutare i risultati. Sono state condotte le seguenti analisi di sensibilità predefinite: rianalisi utilizzando solo il fumatore attuale (rispetto a mai o ex combinato) come esposizione binaria; valutazione delle associazioni con i sottotipi di ictus ischemico classificati secondo i criteri TOAST dove i dati lo permettevano; confronto di modelli che utilizzano diversi numeri e posizioni di nodi a spline cubiche ristrette (RCS) per covariate continue; analisi completa dei casi limitata a individui con dati completi su tutte le variabili del modello; rimozione sequenziale di osservazioni con valori di covariazione estremi (oltre il primo e il 99° percentile); stratificazione per sesso e categorie d'età (<60 e ≥60 anni), inclusa un'analisi separata di giovani pazienti con ictus (≤55 anni); e, se lo squilibrio residuo della covariata persisteva dopo l'abbinamento (differenza media standardizzata ≥0,10), la probabilità inversa di ponderazione del trattamento (IPTW) utilizzando punteggi di propensione per esposizioni chiave come analisi ausiliarie.
Per quanto riguarda la stima del punteggio di propensione in questo disegno caso-controllo, il modello di propensione è stato adattato per prevedere la probabilità di fumo corrente (esposizione), condizionata alle covariabili pre-esposizione, piuttosto che prevedere lo stato caso–controllo; Pertanto, il rapporto campionamento 1:2 non influisce sulla validità del punteggio di propensione. Tutte le analisi sono state effettuate utilizzando la versione R 4.3.x o successiva (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). I pacchetti chiave includevano survival (regressione logistica condizionale), logistf (regressione logistica penalizzata di Firth), rms (RCS e diagnostica del modello), epiR (misure di interazione additiva), mouse (imputazione multipla), boot (intervalli di fiducia bootstrap) e ggplot2 (visualizzazione dei dati).
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Risultati
Successo nella derivazione e nell'abbinamento del campione
La Figura 2 mostra il diagramma di flusso dei partecipanti a seguito delle linee guida per rafforzare la segnalazione degli studi osservazionali in epidemiologia. Da un gruppo iniziale di 3.847 pazienti con sospetti eventi cerebrovascolari tra gennaio 2018 e giugno 2025, sono stati esclusi 892 con ictus emorragico, 456 con AIT senza infarto, 127 con trombosi venosa cerebrale, 1.238 con ictus ...
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Discussione
Questo studio caso-controllo, con EPV = 26,0, pre-registrazione, penalizzazione di Firth, imputazione multipla e valutazione dell'interazione a doppia scala, ha generato diversi risultati. Innanzitutto, sono state confermate associazioni indipendenti tra fattori di rischio modificabili—fumo attuale, consumo pesante di alcol, ipertensione e diabete mellito—e il primo ictus ischemico in assoluto, con dimensioni di effetto coerenti con la letteratura internazionale. In secondo luogo, è stat...
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Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere interessi in conflitto. Nessun conflitto di interesse finanziario o non finanziario ha influenzato la progettazione dello studio, la raccolta dei dati, l'analisi, l'interpretazione o la preparazione dei manoscritti.
Ringraziamenti
Gli autori ringraziano i partecipanti allo studio per i loro contributi. Il personale medico e gli assistenti di ricerca dell'Ospedale Generale dell'Hebei sono riconosciuti per il loro aiuto nella raccolta dati e nella cura dei pazienti. Questo studio è stato supportato dal Progetto Speciale per l'Innovazione in Salute e Benessere (Numero di Progetto: 242W7703Z) e dal Progetto dei Fondi Centrali per Guidare lo Sviluppo Tecnologico Locale (Ricerca di Base Esplorativa Libera) (Numero di Progetto: 236Z7745G).
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Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Sistema di imaging con tomografia computerizzata (TC) | Dipartimento di Radiologia dell'Ospedale Generale Hebei | N/A | Piattaforma TC clinica utilizzata come parte della valutazione neuroimaging di routine per eventi cerebrovascolari sospetti. |
| Sistema di cartelle cliniche elettroniche (EHR) | Ospedale Generale Hebei | N/A | Sistema di cartelle cliniche istituzionale utilizzato per recuperare informazioni demografiche, diagnosi, storia medica, uso di farmaci e dati sugli incontri clinici per partecipanti anonimizzati. |
| Database di esami di salute | Ospedale Generale Hebei | N/A | Database di esami di salute istituzionale utilizzato come una fonte per l'identificazione e l'abbinamento dei controlli. |
| Sistema di gestione delle informazioni di laboratorio (LIMS) | Ospedale Generale Hebei | N/A | Database di laboratorio istituzionale utilizzato per estrarre LDL-C, HDL-C, eGFR, omocisteina e altre variabili di laboratorio. |
| Sistema di risonanza magnetica (RM) con imaging a diffusione pesante (DWI) | Dipartimento di Radiologia dell'Ospedale Generale Hebei | N/A | Piattaforma RM/DWI clinica utilizzata per confermare l'infarto cerebrale acuto quando disponibile. |
| Modulo di astrazione delle cartelle cliniche | Modulo sviluppato per lo studio, Ospedale Generale Hebei | N/A | Foglio di astrazione standardizzato utilizzato da ricercatori indipendenti per estrarre dati di esposizione, covariate, farmaci e risultati. |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Carattere compatibile con Microsoft 365/Excel | Utilizzato per organizzare i dati di origine tabellare e preparare il foglio di lavoro dei dati supplementari. |
| Sistema di archiviazione e comunicazione delle immagini (PACS) | Ospedale Generale Hebei | N/A | Archivio neuroimaging istituzionale utilizzato per rivedere gli studi TC e RM/DWI per la conferma e l'adjudicazione dell'ictus ischemico. |
| Pacchetto R: boot | Autori del pacchetto R di CRAN | boot | Utilizzato per calcolare gli intervalli di confidenza bootstrap. |
| Pacchetto R: dagitty | Progetto dagitty di CRAN | dagitty | Utilizzato per la specifica di grafi aciclici orientati e la verifica dei set di aggiustamenti. |
| Pacchetto R: epiR | Autori del pacchetto R di CRAN | epiR | Utilizzato per stimare le misure di interazione additiva, inclusi RERI, AP e indice di sinergia. |
| Pacchetto R: ggplot2 | Autori del pacchetto R di CRAN | ggplot2 | Utilizzato per generare figure statistiche e visualizzazioni. |
| Pacchetto R: logistf | Autori del pacchetto R di CRAN | logistf | Utilizzato per la regressione logistica penalizzata di Firth per affrontare il bias dei dati scarsi. |
| Pacchetto R: mice | Autori del pacchetto R di CRAN | mice | Utilizzato per l'imputezione multipla con equazioni a catena. |
| Pacchetto R: rms | Autori del pacchetto R di CRAN | rms | Utilizzato per gli spline cubici ristretti e la diagnostica del modello. |
| Pacchetto R: survival | Autori del pacchetto R di CRAN | survival | Utilizzato per la regressione logistica condizionale nell'analisi caso-controllo abbinata. |
| Software statistico R | Fondazione R per l'Elaborazione Statistica | Versione 4.3.x o successiva | Ambiente statistico principale utilizzato per la modellazione di regressione, imputezione, analisi delle interazioni, bootstrapping, diagnostica e visualizzazione. |
| Checklist di reporting STROBE | Iniziativa STROBE | N/A | Framework di reporting utilizzato per strutturare il flusso dello studio osservazionale e il reporting del manoscritto. |
| Modulo di intervista strutturata | Modulo sviluppato per lo studio, Ospedale Generale Hebei | N/A | Modulo standardizzato utilizzato per raccogliere o verificare lo stato di fumatore, pack-year, consumo di alcol e informazioni rilevanti sull'esposizione storica. |
| Classificazione del sottotipo di ictus ischemico TOAST | Sistema di classificazione Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment | N/A | Sistema di classificazione clinica utilizzato dai neurologi per categorizzare i sottotipi di ictus ischemico. |
Riferimenti
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