Articolo di ricerca

Cambiamenti indotti dall'elettroagopuntura nelle vie motorie proteiche nell'incontinenza urinaria da stress post-partum

DOI:

10.3791/70406

⸱

7 aprile 2026

 ,  ,  , 
1The Second Clinical College, Guangzhou University of Chinese Medicine, 2Guangzhou Nansha District Maternal and Child Health Hospital, 3Clinical Medical College of Acupuncture Moxibustion and Rehabilitation, Guangzhou University of Chinese Medicine

In questo articolo

Sommario

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L'elettroagopuntura ha migliorato i parametri urodinamici in un modello ratto di incontinenza urinaria da stress post-partum ed è stata associata alla modulazione delle vie motorie legate alle proteine. Questi risultati suggeriscono potenziali meccanismi molecolari alla base dei suoi effetti terapeutici.

Abstract

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L'incontinenza urinaria da stress post-partum (IS) influisce significativamente sulla qualità della vita femminile, tuttavia i meccanismi molecolari sottostanti dei trattamenti efficaci rimangono sfuggenti. Questo studio mirava a indagare gli effetti terapeutici e le vie molecolari dell'elettroagopuntura (EA) in un modello di ratto di SUI. Abbiamo stabilito il modello SUI utilizzando la dilatazione vaginale con palloncini (VBD) e randomizzato i soggetti nei gruppi modello e trattati con EA. Il recupero funzionale è stato valutato tramite test urodinamici, che hanno mostrato che l'EA ha aumentato significativamente la pressione nel punto di perdita (LPP) e la capacità massima della vescica (MBC). L'analisi istopatologica con ematossilina ed eosina e la colorazione tricroma di Masson ha rivelato un miglioramento dell'architettura muscolare e una riduzione del 42,3% della deposizione di collagene, insieme a risposte infiammatorie soppresse. La proteomica quantitativa ha identificato 2.907 proteine differenzialmente espresse (DEP), con il database STRING che ha evidenziato le vie proteiche motorie come bersagli centrali. In particolare, EA ha selettivamente ridotto le proteine centrali, tra cui MYL1, TNNI2, MYLPF, TNNT3 e TNNT1. Questi risultati, convalidati da western blot e qPCR, suggeriscono che l'EA allevia la SUI modulando la contrattilità muscolare e rimodellando il pavimento pelvico, fornendo così una visione dei possibili meccanismi alla base della terapia mirata della IUE.

Introduzione

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L'incontinenza urinaria da sforzo (IS) è un disturbo comune del pavimento pelvico che colpisce dal 15 al 35% delle donne nelpost-partum 1,2, influenzando significativamente la loro qualità della vita e la salute mentale. Oltre ai sintomi fisici, la SUI post-partum crea un notevole carico psicosociale; Molte donne provano imbarazzo, riduzione dell'autostima e isolamento sociale. Questa condizione può diminuire i sentimenti di femminilità e portare a una riluttanza a impegnarsi in varie attività, il che può peggiorare il senso di isolamento e contribuire alla depressionepost-partum 3. La SUI presenta anche sfide economiche a causa dei costi associati ai prodotti per la continenza e alle visite sanitarie. Sebbene esistano opzioni di trattamento come l'addestramento del pavimento pelvico e interventi chirurgici, le loro limitazioni in termini di efficacia e rischio di recidiva evidenziano la necessità di terapie più efficaci e meno invasive che mirino alle cause sottostanti della SUIpost-partum 4,5. La patogenesi della SUE è multifattoriale, coinvolgendo disfunzioni muscolari del pavimento pelvico, degradazione dei tessuti connettivi e lesioni neuromuscolari. Il trauma meccanico durante il parto vaginale è una delle principali cause della SUIpost-partum 6,7. Inoltre, la disregolazione della rimodellazione della matrice extracellulare—caratterizzata da esaurimento delle fibre di collagene e metabolismo anomalo dell'elastina—compromette le strutture di supportopelviche 8. Evidenze emergenti suggeriscono che la contratttilità ridotta dei muscoli striati dello sfintere uretrale è un fattore critico causato da un'espressione aberrante di proteine specifiche del muscolo, incluse le proteine motorie che regolano le interazioniactina-miosina.

L'elettroagopuntura (EA), un adattamento moderno che integra l'agopuntura tradizionale con la stimolazione elettrica, migliora l'efficacia terapeutica modulando i circuiti neurali e promuovendo i processi di riparazione deitessuti 10,11,12,13. L'EA ha dimostrato successo nella gestione del dolore, delle malattie neurodegenerative e dei disturbi urologici, tra cui vescica iperattiva e prostatite cronica. I suoi effetti sono mediati da due meccanismi: (1) neuromodulazione, che coinvolge l'attivazione dei nervi sensoriali somatici e delle vie centrali inibitorie del dolore14, e (2) regolazione a livello tessutale, promuovendo l'angiogenesi, riducendo l'infiammazione e ripristinando l'omeostasi della matriceextracellulare 15,16,17 . In particolare, l'EA ha migliorato la funzione muscolare del pavimento pelvico nei pazienti con IUE, come dimostrato dall'aumento della pressione di chiusura uretrale e dall'aumento dell'attività elettromiografica. Tuttavia, le vie molecolari alla base degli effetti terapeutici dell'EA sulla SU—in particolare il suo ruolo nella regolazione delle proteine associate alla contratttilità muscolare—restano poco comprese.

Durante la conservazione delle urine, la contrazione sostenuta dello sfintere uretrale viene mantenuta tramite la regolazione precisa delle proteine motorie e delle loro subunità regolatorie, che orchestrano le interazioni atina-miosina nel muscolostriato 18,19,20. Allo stato di riposo, le subunità inibitorie come la troponina I2 (TNNI2)—una isoforma specifica del muscolo scheletrico a contrazione rapida—si legano ai filamenti di actina, stabilizzando il complesso troponina-tropomiosina per bloccare i siti di legame della miosina e forzare il rilassamentomuscolare 21,22. Contemporaneamente, la catena leggera della miosina 1 (MYL1), una sottounità regolatoria che modula l'attività dell'ATPasi della miosina, rimane non fosforilata in condizioni di basso calcio, il che limita l'efficienza del ciclocross-bridge 23. All'attivazione neurale durante lo stress fisico, l'afflusso di calcio innesca cambiamenti conformazionali nel complesso della troponina: il calcio si lega alla troponina C (TNNC), spostando TNNI2 dall'actina, retraendo la tropomiosina ed esponendo i siti di legame della miosina. Contemporaneamente, la miosina chirosasi a catena leggera dipendente da calcio/calmodulina (mLCK) fosforila MYL1, potenziando l'attività della miosina ATPasi e facilitando la formazione di ponti incrociati actina-miosina con forza. Le subunità strutturali, come la troponina T1 (TNNT1), garantiscono il corretto allineamento del complesso troponinico sull'actina, permettendo risposte sincronizzate ai segnali dicalcio 24,25. Nell'incontinenza urinaria da sforzo (SUI), la sovraespressione patologica di subunità inibitorie (ad esempio, TNNI2) prolunga il blocco di actina-miosina, mentre la disregolazione di MYL1 e TNNT1 interrompe l'assemblaggio della miosina e la sensibilità al calcio, compromettendo collettivamente la contrattibilità dellosfintere 5,26. Queste anomalie molecolari sono correlate con caratteristiche istologiche della SUI, inclusi fibre muscolari disorganizzate e una riduzione della resistenza uretrale. Il ripristino dell'espressione fisiologica di TNNI2, MYL1 e TNNT1 emerge quindi come una priorità terapeutica, poiché ricalibra l'equilibrio contrazione-rilassamento, aumentando la capacità adattativa dello sfintere di generare pressione di chiusura durante gli eventi di stress.

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Protocollo

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Tutte le procedure sono state approvate dal Comitato Etico Animale della Guangzhou Miles Biotechnology Co., Ltd., il cui numero di approvazione è IACUC-MIS2023045.

Istituzione del Modello SUI Rat
Un totale di 20 ratti femmine di Sprague-Dawley (SD), di età compresa tra 6 e 8 settimane, sono stati utilizzati per creare un modello di lesione del pavimento pelvico, simulando il parto. Per indurre la dilatazione vaginale con palloncino (VBD), i ratti sono stati anestetizzati tramite iniezione intraperitoneale di ketamina (75 mg/kg) e xilazina (10 mg/kg). Un catetere di Foley a 10 Fr sgonfiato è stato inserito con cura nel canale vaginale medio, e poi il palloncino è stato gonfiato con 3 mL di soluzione salina sterile. Il palloncino è stato mantenuto in posizione per 4 ore per replicare lo stretching meccanico prolungato dei muscoli del pavimento pelvico e la compressione del nervo pudendo associata al travaglio. Il periodo di modellazione è stato di 7 giorni. All'ottavo giorno, 6 animali sono stati selezionati casualmente per i test urodinamici.

Il successo dell'istituzione del modello è stato verificato tramite test urodinamici e la misurazione dei livelli di lattato deidrogenasi sierico (LDH), che fungono da indicatori di lesioni muscolari. Dopo aver confermato il successo della modellazione, i ratti SUI sono stati divisi casualmente in un gruppo a finta operazione e un gruppo di trattamento, con cinque ratti in ciascun gruppo. Contemporaneamente, sono stati forniti cinque ratti SD normali come gruppo di controllo. Nel gruppo finto, gli aghi di agopuntura sono stati inseriti ai punti di agopuntura BL23 (situati a 6 mm laterali al processo spinoso L2) e GB30 (situati a posteriore all'articolazione dell'anca) senza alcuna stimolazione elettrica. Nel gruppo dell'elettroagopuntura, gli stessi punti di agopuntura sono stati stimolati utilizzando un dispositivo elettroagopuntura, seguendo il metodo clinico standard. Il dispositivo di elettroagopuntura era impostato su una forma d'onda scarsa-densa a 1 Hz a 2 V. Ogni intervento durava 30 minuti al giorno per 10 giorni consecutivi. Tutti gli animali venivano monitorati quotidianamente e ospitati in condizioni standard di laboratorio. Al termine dell'esperimento, sono stati effettuati test urodinamici sugli animali di ciascun gruppo. Successivamente, ogni gruppo di ratti è stato anestetizzato con una miscela di isoflurano al 3% e ossigeno a 1,0 L/min. Dopo che i ratti persero conoscenza, la concentrazione di isoflurano fu regolata al 5% e i campioni furono prelevati dopo la morte dei ratti per insufficienza respiratoria.

Test urodinamici
Dopo l'anestesia indotta da isoflurano, gli animali sono stati posizionati in posizione supina e fissati. Un'incisione nella parte mediana della parte inferiore dell'addome ha esposto lavescica 18. Un catetere epidurale è stato impiantato attraverso una fistola di 2 mm di diametro nella cupola vescicale, avanzato di 0,5–1,0 cm nel lume e fissato con una sutura 11-0 tramite la tecnica del cordone della borsa. Il catetere era collegato a un sistema di monitoraggio della pressione e perfuso con soluzione salina a 37 °C tinta con blu di metilene a 10 mL/h tramite pompa a microsiringa, con monitoraggio concomitante della pressione intravesicale. La capacità massima della vescica è stata calcolata come il prodotto della durata dell'infusione (l'intervallo tra l'inizio dell'infusione e la prima goccia del liquido uretrale) e la portata di flusso. La pressione del punto di perdita (LPP) è stata determinata registrando il picco della pressione intravesicale immediatamente dopo il rilascio brusco della compressione addominale applicata manualmente. Tutti i parametri sono stati acquisiti utilizzando un sistema di analisi urodinamica, con misurazioni triplicate per metrica. Tutti i campioni sono stati codificati e analizzati casualmente in modo single-blind da tre operatori indipendenti, ciascuno dei quali ha eseguito una singola misurazione. I risultati delle tre misurazioni indipendenti sono stati utilizzati per l'analisi statistica.

Misurare il livello di lattato deidrogenasi (LDH) sierico
Al settimo giorno postoperatorio, è stato prelevato circa 1 mL di sangue totale dalla vena caudale di ciascun ratto. I campioni raccolti sono stati lasciati a temperatura ambiente per 1 ora per permettere la formazione di coaguli, dopo di che sono stati centrifugati a 2.000 × g per 15 minuti. Circa 0,5 mL di sovrantantante sono stati accuratamente raccolti come siero. I livelli di lattato deidrogenasi (LDH) sierici sono stati determinati quantitativamente utilizzando un kit di analisi con D-lattato deidrogenasi secondo i protocolli del produttore.

Profilazione proteomica e analisi bioinformatica
Un'analisi proteomica quantitativa è stata condotta su tessuti muscolari lisci uretrali isolati da gruppi modello e terapeutico. Le proteine sono state identificate dai dati grezzi della spettrometria di massa utilizzando il Proteome Discoverer 2.4 con una soglia di tasso di falsa scoperta dell'1%. L'analisi bioinformatica delle proteine differenzialmente espresse (DEP) è stata effettuata utilizzando pacchetti basati su R: l'analisi di espressione differenziale è stata condotta utilizzando il pacchetto limma (|log2FC| > 1, aggiustato p < 0,05), l'analisi dell'arricchimento dell'ontologia genica (GO) e l'analisi delle vie della Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) sono state effettuate utilizzando il pacchetto clusterProfiler, con termini/percorsi arricchiti considerati significativi a p < aggiustato 0,05 e valore q < 0,2; Il clustering gerarchico è stato visualizzato utilizzando il pacchetto pheatmap. È stata costruita una rete di interazione proteina-proteina (PPI) utilizzando il database STRING (v11.5, punteggio di confidenza > 0.7).

Colorazione dell'ematossilina-eosina
I tessuti muscolari lisci del ratto erano fissati con il 4% di paraformaldeide e incorporati nella paraffina. Le sezioni seriali (spessore 5 μm) venivano preparate utilizzando un microtomo e colorate con un kit di colorazione standardizzato H&E. La valutazione morfologica è stata effettuata utilizzando microscopia a campo chiaro con ingrandimenti 40×–400×, concentrandosi sull'integrità strutturale del tessuto muscolare, sull'infiltrazione delle cellule infiammatorie e sulla rimodellazione della matrice.

Colorazione tricroma di Masson
Secondo il protocollo sperimentale approvato dal comitato etico, abbiamo raccolto campioni dagli animali al decimo giorno di trattamento. I tessuti muscolari del ratto erano fissati con paraformaldeide al 4% e paraffina incorporata. Le sezioni seriali (spessore 5 μm) venivano tagliate utilizzando un microtomo rotante. Le sezioni deparaffinate erano colorate con il tricromo di Masson. Le sezioni colorate venivano fotografate al microscopio a campo chiaro con un ingrandimento del 100×.

Western blotting
Le proteine totali sono state estratte dal tessuto muscolare liscio del ratto tramite interruzione meccanica nel tampone di lisi RIPA mantenuto a bassa temperatura e integrato con inibitori della proteasi. I lisati sono stati chiarificati tramite centrifugazione a 10.000 × g per 15 minuti a 4 °C, e il surnatante contenente proteine è stato raccolto per l'analisi. La concentrazione proteica è stata determinata con un saggio sull'acido bicinconinico (BCA) utilizzando albumina sierica bovina come standard di calibrazione. Quantità uguali di proteine (30 μg) sono state caricate su gel SDS–poliacrilammide al 10% o 12% e separate in condizioni di riduzione. Dopo l'elettroforesi, le proteine sono state trasferite sulle membrane PVDF con una dimensione dei pori di 0,22 μm. Le membrane sono state incubate in BSA al 3% per 1 ora a temperatura ambiente per bloccare i siti di legame aspecifici, seguite da un'incubazione notturna a 4 °C con anticorpi primari che riconoscevano GAPDH, MYL1, TNNI2, TNNT1, TNNT3 e MYLPF. Dopo aver lavato tre volte con TBST, sono stati applicati anticorpi secondari marcati con HRP per 2 ore a temperatura ambiente. Il rilevamento del segnale veniva eseguito utilizzando un substrato chemiluminescente e le immagini venivano catturate con un sistema di imaging a luminescenza. La quantificazione dell'espressione proteica è stata effettuata tramite analisi densitometrica, con GAPDH come riferimento interno.

PCR quantitativa in tempo reale (qPCR)
I campioni di tessuto sono stati lisati utilizzando un reagente di estrazione totale di RNA e l'RNA è stato isolato seguendo le istruzioni del produttore fornite con il kit di estrazione RNA. I primer specifici per geni sono stati progettati utilizzando software dedicato (Tabella 1) e la loro specificità è stata verificata tramite analisi BLAST (omologia ≥18 bp, Tm = 58–62 °C). L'RNA veniva poi trascritto inversamente utilizzando un kit di trascrizione inversa, e l'espressione del gene bersaglio veniva rilevata tramite un kit di rilevamento SYBR Green qPCR.

Analisi statistica
I confronti statistici tra due gruppi sono stati effettuati utilizzando un test t a campioni indipendenti, mentre le differenze tra più gruppi sono state valutate tramite ANOVA unidirezionale seguita da analisi post hoc di Bonferroni. I dati sono espressi come media ± deviazione standard (SD) o media ± errore standard della media (SEM). Un valore di p < 0,05 è stato considerato indicativo di significatività statistica.

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Risultati

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Parametri urodinamici nei ratti con lesione da dilatazione vaginale da palloncini
La funzione vescicale, inclusa la continenza urinaria e la capacità massima della vescica, è stata valutata sia prima che dopo la modellazione. Le analisi urodinamiche hanno rivelato un deterioramento statisticamente significativo sia della capacità massima della vescica (MBC) sia della pressione nel punto di perdita (LPP) dopo la dilatazione vaginale con palloncino (VBD) rispetto alla b...

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Discussione

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La SUI, un comune disturbo urologico che colpisce le donne nel postparto, è patologicamente collegata a danni alla struttura di supporto del pavimento pelvico durante la gravidanza eil parto 7,27,28. Caratterizzata da perdite involontarie di urina durante attività che aumentano la pressione intra-addominale (ad esempio, tosse, starnuti o esercizio fisico), la SUI compromette significativamente i...

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Dichiarazioni

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Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Ringraziamenti

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Questo lavoro è stato supportato dal Guangzhou Traditional Chinese Medicine and Integrated Chinese and Western Science and Technology Project, Progetto n. 20232A010025.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
0,22 & micro; Membrane m PVDFMilliporeISEQ00010 
2 e volte; UniTaq SYBR qPCR Master Mix (ROX-)TIANYAbiotechP1504
4% di paraformaldeideGSbiothGS539A
Kit per il test BCADingguo BiotechBCA02
Microscopia a campo chiaroMSHOTml31
Kit per il saggio D-lattato deidrogenasiBeyotimeP0392S
Reagente ECL PrimeCytivaRPN2232
Apparecchiature di elettroforesiWIXminiPro4
Sistema di Analisi delle Immagini a Chimiluminescenza Completamente AutomatizzatoFUJIFILMLAS-3000
Anticorpo GAPDHBioscienze dell'affinitàT0004
Anticorpi secondari coniugati con HRPBioscienze dell'affinitàS0001, S0002
Software ImageJ 1.54NIH
Kit di colorazione tricroma di MassonGSbiothGS800A
Anticorpo MYL1Clone di NuvolePAB105Ra01
Anticorpo MYLPFBioscienze dell'affinitàDF9048
NomeAziendaNumero di catalogo
PowerLab Chart v5.2.1ADInstruments
Software Primer Premier 5.0PREMIER Biosoft
PrimeScript RT Master MixTAKARARR036A
Software Proteome Discoverer 2.4Thermo Fisher Scientific
Apparecchiatura a pellicola rotante semi-secca rapidaBio-Rad788BR04132
Sistema quantitativo qPCR a fluorescenza in tempo realeTIANLONGTL100
Buffer di lisi RIPABeyotimeP0013B
Kit di estrazione RNAAidlabRN70
Microtomo rotatorioLeicaRM2235
Gel SDS-PAGEBeyotimeP0052A, P0053A
H& standardizzato Kit di colorazione EGSbiothGS700A
Buffer TBSTbiosharpBL346A
Anticorpo TNNI2Clone di NuvolePAD230Ra01
Anticorpo TNNT1Clone di NuvolePAD231Ra01
Anticorpo TNNT3Clone di NuvolePAD233Hu01
reagente di estrazione totale di RNAbiosharpBL258A
Sistema di test urodinamicoTechmanBL-420

Riferimenti

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