Analisi dell'efficacia di Paiteling nel trattamento del Papillomavirus umano ad alto rischio persistente dopo un intervento chirurgico per il cancro cervicale

Summary

Questo studio retrospettivo di coorte valuta l'efficacia clinica di Paiteling, un composto della Medicina Tradizionale Cinese, rispetto al gel di interferone umano ricombinante nel trattamento dell'infezione persistente da papillomavirus umano ad alto rischio (HR-HPV) dopo un intervento chirurgico per cancro cervicale.

Abstract

L'infezione persistente da papillomavirus umano ad alto rischio (HR-HPV) dopo un intervento chirurgico per il cancro cervicale comporta un rischio significativo di recidiva e progressione della malattia verso neoplasia intraepiteliale vaginale. Questo studio retrospettivo di coorte ha valutato l'efficacia comparativa di Paiteling, un composto della Medicina Tradizionale Cinese, rispetto al gel di interferone umano ricombinante nel trattamento dell'infezione persistente da HR-HPV dopo l'isterectomia. Trentasei pazienti con HR-HPV persistente positivo sono stati assegnati ai gruppi di trattamento Paiteling (n = 17) o interferone (n = 19). La valutazione completa ha incluso il carico di DNA HPV, i risultati dei test citologici ThinPrep e i risultati colposcopici ai follow-up basali, a 6 e 12 mesi. A 6 mesi, il gruppo con interferone ha mostrato tassi di guarigione significativamente più elevati (68,4% contro 17,6%, ²= 7,646, p = 0,006). Tuttavia, a 12 mesi è stato osservato un notevole ribaltamenti, con Paiteling che ha raggiunto tassi di eliminazione superiori (94,1% contro 63,2%, ²=4,976, p = 0,044). L'analisi multivariata ha confermato il trattamento con Paiteling come un forte predittore della clearance dell'HPV (OR aggiustato = 9,52, IC 95%: 1,11–220,32, p = 0,039). L'analisi dei sottogruppi ha rivelato effetti terapeutici coerenti su tutti i genotipi HPV. Gli eventi avversi sono stati lievi e autolimitanti, senza differenze significative tra i gruppi (29,4% vs 10,5%, p. = 0,226). Questo studio dimostra la superiore efficacia a lungo termine di Paiteling per un'infezione persistente post-operatoria da HPV, caratterizzata da un modello unico di risposta ritardata ma sostenuta in modo unico. Il meccanismo multi-target, il profilo di sicurezza favorevole e la chiarezza virale sostengono il potenziale di Paiteling come opzione terapeutica efficace nella gestione post-operatoria, anche se è necessaria una validazione tramite studi prospettici più ampi.

Introduction

Il cancro cervicale rimane un importante onere globale per la salute, con l'infezione persistente da papillomavirus umano ad alto rischio (HR-HPV) stabilita come causa^{primaria 1}. Sebbene l'intervento chirurgico sia un trattamento fondamentale per la malattia in fase iniziale, un'infezione persistente o riemergente da HR-HPV dopo l'intervento chirurgico comporta un serio rischio di recidiva tumorale e dello sviluppo di neoplasia intraepiteliale vaginale (VAIN⁾². La chiave per garantire il successo chirurgico a lungo termine e migliorare la sopravvivenza del paziente risiede nell'efficace eliminazione dell'HPV residuo. La sfida clinica è considerevole; gli studi indicano che una percentuale significativa di pazienti, riportata tra il 10% e il 25%, potrebbe rimanere HR-HPV positiva dopo conizzazione o isterectomia, collocandoli in una categoria ad alto rischio di recidiva^{della malattia 3}. Questa persistenza è spesso attribuita alla presenza di virus residui nella volta vaginale o a cambiamenti del campo multifocale che non vengono completamente eliminati tramite escissione chirurgica localizzata. Le strategie convenzionali attuali per gestire l'HPV persistente, inclusi laser e crioterapia, sono spesso limitate da fattori come traumi tissutali ed efficacia^{variabile 4}. Inoltre, immunomodulatori come l'interferone, sebbene ampiamente utilizzati, possono mostrare tassi di eliminazione a lungo termine incoerenti, potenzialmente a causa dello sviluppo di resistenza antivirale o del fallimento nel ripristinare completamente la sorveglianza immunitaria locale nel microambiente^{postoperatorio 5}.

Studi genomici recenti sottolineano l'importanza di considerare i background genetici specifici per popolazione nella gestione delle malattie e nello sviluppo terapeutico. Il popolo Hmong, un gruppo etnico minoritario situato principalmente nel sud della Cina e nel Sud-est asiatico, presenta linee genetiche uniche e storie di adattamento come rivelato da analisi genomiche^{a livello genomico 6}, e specifiche suscettibilità genetiche alle malattie infettive all'interno delle comunità Hmong evidenziano come la genetica delle popolazioni possa influenzare gli esiti di salute⁷. Questi risultati sono in linea con sforzi più ampi, come il Consorzio Pangenoma Cinese, che mira a creare riferimenti genomici inclusivi sequenziando gruppi etnici diversi, affrontando così le disparità nella medicina^{genomica 8}. Contemporaneamente, la ricerca educativa evidenzia la necessità di ampliare la partecipazione alle STEM tra i gruppi sottorappresentati, inclusi gli studenti Hmong, per garantire prospettive diverse nella ricerca scientifica e nella^{sanità 9}. In questo contesto, la Medicina Tradizionale Cinese (MTC) ha attirato l'attenzione come risorsa preziosa per lo sviluppo di nuovi farmaci, offrendo potenziali benefici come meno effetti collaterali e costi^{inferiori 10}. Paiteling, una preparazione composta di MTC contenente ingredienti come caprifoglio e Sophora flavescens, è stata utilizzata clinicamente per trattare le infezioni da^HPV. Studi recenti hanno inoltre dimostrato l'efficacia clinica robusta di Paiteling rispetto al gel di interferone umano ricombinante nel trattamento delle infezioni persistenti da^{HR-HPV 12}. I suoi meccanismi proposti includono la promozione della dispersione delle cellule epiteliali cervicali infettate da virus e l'indotta di apoptosi nelle cellule cancerose attraverso l'inibizione della via di segnalazione E6/E7-PI3K/^{Akt 13}. L'approccio multi-bersaglio di Paiteling è particolarmente rilevante data la complessa patogenesi della persistenza dell'HPV. Oltre ai suoi effetti diretti sugli oncogeni virali, le evidenze emergenti suggeriscono che i suoi componenti attivi possano anche modulare il microambiente tumorale locale, inibendo potenzialmente le vie pro-infiammatorie che supportano la replicazione^{virale 14}. Ad esempio, la soppressione della secrezione mediata da Topoisomerasi IIα di IL-6 e IL-8, citochine chiave nella persistenza virale, rappresenta un meccanismo complementare plausibile che merita ulteriori^{indagini 15}. Questa azione multifaccettata può offrire un vantaggio terapeutico rispetto alle modalità a singolo bersaglio, specialmente nel contesto della malattia residua postoperatoria, dove spesso sono coinvolte più vie patogeniche.

Sebbene studi precedenti ne abbiano riportato l'efficacia contro il condiloma acuminato, la sua efficacia specificamente per infezioni persistenti da HR-HPV dopo un intervento chirurgico per il cancro cervicale richiede ulteriori indagini cliniche approfondite. Questa lacuna di evidenza è fondamentale da colmare, poiché l'ambiente anatomico e immunologico post-operatorio differisce significativamente dal contesto dell'infezione primaria. I tessuti in guarigione, la vascolarità locale alterata e il potenziale di formazione di biofilm rappresentano una sfida terapeutica unica che può rispondere in modo diverso agli agenti topici. Si ipotizzò che il meccanismo multi-bersaglio di Paiteling fornisca una clearance dell'HPV a lungo termine superiore rispetto all'interferone, affrontando specificamente questo microambiente postoperatorio unico. Pertanto, l'obiettivo di questo studio era analizzare e confrontare retrospettivamente l'efficacia clinica di Paiteling con la terapia convenzionale del gel di interferone umano ricombinante nell'eradicazione dell'HR-HPV persistente nei pazienti oncologici post-operatori, con l'obiettivo di fornire una nuova terapia locale conservativa per questa coorte ad alto rischio.

Protocol

Questo studio retrospettivo di coorte è stato condotto presso l'Ospedale Shengjing dell'Università Medica Cinese e approvato dal Comitato di Revisione Etica Medica Istituzionale (2023PS846K). La ricerca ha rispettato i principi della Dichiarazione di Helsinki e è stato ottenuto il consenso informato scritto da tutti i partecipanti prima dell'iscrizione allo studio. I reagenti e le attrezzature utilizzate sono elencati nella Tabella dei Materiali.

1. Selezione dei pazienti

Un totale di 36 pazienti sottoposti a isterectomia per neoplasia cervicale sono stati arruolati secondo criteri predefiniti. I criteri di inclusione comprendevano: età 32–76 anni; positività preoperatoria documentata per HR-HPV; positività persistente HR-HPV al follow-up postoperatorio di 6 mesi; e l'assenza di anomalie colposcopiche o istopatologiche. I criteri di esclusione includevano: infiammazione acuta del tratto genitale; disfunzione renale o epatica; incapacità di rispettare i requisiti di follow-up; anomalie cardiopolmonari; e rilevamento di HSIL/LSIL.

2. Procedura di trattamento e regime di dosaggio

I pazienti assegnati al gruppo di trattamento Paiteling ricevevano la terapia somministrata in cicli di 7 giorni, tipicamente di 4–8 cicli. Il protocollo terapeutico prevedeva tre fasi progressive adattate alla regressione della lesione e all'ispezione visiva con i risultati dell'acido acetico. Nella prima fase, i professionisti sanitari applicavano una medicazione umida locale con soluzione Paiteling per 15 minuti, tre giorni consecutivi a settimana, con olio di espino marino somministrato nei giorni intermedi per facilitare la guarigione delle ferite. Questa fase iniziale è proseguita per 1–8 settimane fino alla completa risoluzione delle lesioni visibili. La seconda fase ha comportato la continuazione del protocollo applicativo per 3–6 settimane per consolidare gli effetti terapeutici. Infine, la terza fase di manutenzione prevedeva medicazioni con una soluzione Paiteling diluita al 2% applicata per 10 minuti al giorno durante il primo mese, passando a un'applicazione ogni due giorni per i successivi 2 mesi. Viceversa, i pazienti del gruppo di trattamento con interferone hanno ricevuto gel di interferone umano ricombinante somministrato tramite .Applicatrice vaginale graduata. Il gel è stato applicato sulla superficie cervicale e sul canale cervicale a una dose standardizzata di 1 g per sessione a giorni alterni per una durata di 3 mesi. I pazienti hanno mantenuto la posizione sdraiosa per circa 30 minuti dopo l'applicazione per ottimizzare la ritenzione del farmaco. Per entrambi i gruppi di trattamento, sono state effettuate valutazioni di follow-up tre mesi dopo la cessazione del trattamento.

3. Valutazione dell'efficacia e follow-up

Il principale punto finale di efficacia è stato la clearance dell'HPV al follow-up di 12 mesi, definita come un composto di HPV-DNA <1,0 pg/mL, risultati citologici normali e assenza di anomalie colposcopiche. La rilevazione degli acidi nucleici HPV ha utilizzato la metodologia di cattura ibrida di seconda generazione, permettendo la genotipizzazione di 14 tipi di HPV ad alto rischio. Le soglie analitiche hanno definito la positività a un contenuto di DNA HPV ≥1,0 pg/mL e la negatività a <1,0 pg/mL, seguendo le specifiche standard. I campioni del test citologico ThinPrep sono stati raccolti utilizzando sistemi di raccolta cellulare cervicali usa e getta approvati durante intervalli non mestruali, con un rigoroso evitamento dei farmaci vaginali prima del campionamento. Le secrezioni cervicali sono state eliminate con una salvietta salina o un batuffolo di cotone prima della raccolta del campione per minimizzare l'inquinazione da sangue e muco. Le anomalie citologiche sono state definite come riscontri di cellule squamose atipiche di significatività indeterminata o di maggiore severità. Inoltre, i pazienti con HPV persistente positivo hanno subito una valutazione colposcopica completa utilizzando apparecchiature standard. Il protocollo d'esame includeva una valutazione sistematica della colorazione cervicale, dell'architettura vascolare e delle caratteristiche tissutali. Risposte dinamiche dei tessuti sono state documentate dopo l'applicazione dell'acido acetico e sono stati registrati modelli di colorazione di iodio (Figura 1).

4. Analisi statistica

L'analisi dei dati utilizzava il software R (versione 4.5.1) con pacchetti complementari tra cui tidyverse, broom, survival, gtsummary, pROC e logistf. Gli approcci analitici comprendevano statistiche descrittive, confronti di gruppo usando t-test, test del chi-quadrato o test esatti di Fisher secondo il caso, regressione logistica univariabile e multivariabile, analisi dei sottogruppi utilizzando il metodo di verisimilanza penalizzata di Firth e modellazione predittiva con analisi della curva ROC. La significatività statistica è stata stabilita a p. < 0,05 (a due code). A causa della dimensione modesta del campione, sono stati stimati intervalli di confidenza del 95% per i modelli di regressione logistica utilizzando il metodo del profilo verosimile, e i corrispondenti valori p sono stati derivati dai test del rapporto di verosimiglianza.

Results

La coorte analitica finale comprendeva 36 pazienti con infezione persistente da HPV ad alto rischio dopo un intervento chirurgico per cancro cervicale; mentre le caratteristiche basali hanno dimostrato una comparabilità generale tra i gruppi di trattamento (Tabella 1), è stata rilevata una differenza di età statisticamente significativa (gruppo Interferone: 56,0 ± 5,6 anni vs. gruppo Paiteling: 50,0 ± 5,0 anni; p. = 0,005). Come illustrato nella

Discussion

Questo studio fornisce prove convincenti a sostegno dell'efficacia a lungo termine superiore di Paiteling rispetto all'interferone nella gestione dell'infezione persistente da HR-HPV dopo un intervento chirurgico per cancro cervicale. Paiteling è proposto come una terapia locale efficace e conservativa, specificamente adattata al microambiente post-operatorio unico, un'area attualmente priva di linee guida terapeutiche standardizzate. I risultati rivelano un notevole schema temporale: me...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
5% Acido Acetico	Reattivo chimico	Shenzhen Andoff High-Tech Co., Ltd.	Shenzhen
Spazzolino monouso per campionamento cervicale	Dispositivo medico	Hangzhou Aipeng Medical Instruments Co., Ltd.	Hangzhou
Kit per la rilevazione dell'acido nucleico HPV ad alto rischio	Reattivo diagnostico	Chaozhou Hybribio Biochemistry Co., Ltd.	Chaozhou
Soluzione di Iodio di Lugol	Reattivo chimico	Shenzhen Andoff High-Tech Co., Ltd.	Shenzhen
Colposcopio Opto-elettronico	Attrezzatura di laboratorio	Leica Microsystems	Wetzlar
Soluzione Paiteling	Preparazione erboristica	Beijing Paiteling Biotechnology Co., Ltd.	Pechino
Software R (versione 4.5.1)	Software statistico	R Foundation for Statistical Computing	Vienna
Gel di Interferone umano ricombinante $\alpha$-2b	Preparazione farmaceutica	Zhaoke Pharmaceutical Co., Ltd.	Hefei
Olio di Sambuco	Preparazione erboristica	Farmacia dell'Ospedale Shengjing	Shenyang
Sistema ThinPrep® (JY-8000B)	Attrezzatura di laboratorio	Beijing Beidou Xinghang Biotechnology Co., Ltd.	Pechino