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Articolo di revisione

La lente oculare dei mammiferi a fuoco: sviluppo, anatomia, fisiologia, trasparenza, biomeccanica e sfide legate all'età

149 visualizzazioni

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DOI:

10.3791/70442

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29 maggio 2026

 , 
1School of Optometry and Vision Science Program, Indiana University

In questo articolo

Sommario

La funzione della lente oculare di focalizzare la luce sulla retina dipende dalla trasparenza tissutale, dalla biomeccanica e dall'indice di rifrazione. Questa revisione mette in evidenza l'architettura tridimensionale della lente e discute i complessi meccanismi che mantengono l'omeostasi tissutale.

Abstract

Il cristallino è un organo ellissoide trasparente situato nella camera anteriore dell'occhio che concentra la luce sulla retina. Composto da cellule epiteliali e cellule fibrose, questo tessuto tridimensionale è altamente organizzato per garantire un percorso luminoso chiaro e utilizza molteplici strategie per stabilire e mantenere un alto indice di rifrazione e trasparenza. Negli esseri umani, la lente subisce cambiamenti di forma per focalizzare la luce da diverse distanze in un processo noto come accomodamento, e queste proprietà elastiche e biomeccaniche della lente dipendono da meccanismi tissuti, cellulari e molecolari. Le cataratte, definite come qualsiasi opacità nella lente normalmente trasparente, rimangono la principale causa di cecità nel mondo. La presbiopia, dovuta a cambiamenti legati all'età nella rigidità del cristallo, è stata collegata al declino accomodativo e alla necessità di indossare occhiali da lettura. Questa revisione esplorerà lo sviluppo della lente e la crescita permanente nei mammiferi, i cristallini e le proteine del citoscheletro, la comunicazione cellula-cellula e la microcircolazione, la biomeccanica della lente e le sfide e i metodi innovativi per studiare questo tessuto unico.

Introduzione

Il cristallino oculare è, a prima vista, un tessuto relativamente semplice composto da due tipi cellulari, cellule epiteliali e cellule fibrose. La massa globale del cristallino è composta da cellule fibrose, e c'è uno strato monoteliale di cellule epiteliali che copre l'emisferoanteriore 1 (Figura 1A). L'intero tessuto è racchiuso in una sottile membrana basale, chiamata capsula del cristallo, composta principalmente da collagene IV e laminina, come descritto in una precedenterevisione 2. Priva di un apporto sanguigno e di nervi, il cristallino è sospeso nella camera anteriore dell'occhio da fibre zonulari elastiche (detti anche zonule) che collegano la capsula del cristallino al corpociliare 1. Le cellule epiteliali del cristallino anteriore o centrale sono cuboidali e disposte in un motivo diciottoli 3,4,5 (Figura 1A, cellule azzurro chiaro, in alto). Queste cellule sono quiescenti e nonproliferano 6. Appena davanti all'equatore del cristallo, le cellule epiteliali si dividono nella zona germinativa (Figura 1A, cellule arancioni, in alto a destra), e queste cellule equatoriali migreranno verso l'equatore, dove diventano altamente ordinate in file meridionali con forma esagonale 7,8,9,10 (Figura 1A, celle verdi, in alto a destra). Le cellule meridionali ancorano le loro punte apicali al fulcro del cristallino o modiolo e iniziano ad allungarsi e differenziarsi in nuove cellule secondarie (Figura 1A, in basso a sinistra). Le punte apicali delle fibre secondarie migrano verso il polo anteriore interagendo con il lato apicale delle cellule epiteliali, formando una giunzioneapicale-apicale insolita 3 (Figura 1A, linea rossa). Le punte basale posteriori delle fibre appena formate si estendono verso il polo posteriore muovendosi lungo la capsula del cristallino (Figura 1A, in basso a sinistra). Una volta che le punte delle cellule fibrose allungate raggiungono il polo anteriore o posteriore, le cellule si staccano dalle cellule epiteliali anteriori o dalla capsula posteriore e incontrano le punte delle cellule che si estendono dal lato opposto del tessuto per formare la sutura 11,12,13 (Figura 1A, in alto a sinistra). Le celle delle fibre del cristallino sono una forma esagonale allungata in sezione trasversale con 2 lati lunghi/larghi, 4 lati corti e 6 giunzioni tricellulari (Figura 1A, in basso a destra)14. Lo spazio intercellulare minimo tra le cellule fibrose vicine riduce la diffusione della luce14. L'aggiunta continua di cellule corticali alle periferie, sovrapposta alle generazioni precedenti di fibre, facilita la crescita permanente delcristallino 14,15. Il centro del cristallino è chiamato nucleo, e questa regione del cristallino presenta una rigidità aumentata rispetto alla periferia o alla corteccia, come descritto in una precedenterevisione 16.

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Figura 1: Anatomia e struttura del cristallino. (A) Il cristallino è composto da uno strato monoteliale di cellule epiteliali (azzurro chiaro, arancione e verde chiaro) che ricopre l'emisfero anteriore e da una massa di fibre del cristallino (bianche e rosa). Una sottile membrana collagena, nota come capsula del cristallino (tan), racchiude il tessuto. Il cristallino è sospeso nella camera anteriore dell'occhio tramite fibre zonulari (zonule) inserite nella capsula attorno all'equatore. Le cellule epiteliali anteriori/centrali (azzurro chiaro, superiore) sono di forma cuboidale e di taglio ciottolato. Le cellule epiteliali equatoriali (arancioni) nella zona germinativa si trasformano da cellule impacchettate casualmente (arancioni) in file meridionali organizzate di celle esagonali (verdi). Le cellule della fila meridionale si allungano fino a diventare nuovi strati di cellule secondarie corticali (bianche) alla periferia del cristallino. Le punte apicali delle fibre secondarie appena formate ancorano al fulcro/modiolo (scatola a pervinca, in basso a sinistra). Le punte apicali delle fibre secondarie allungate migrano verso il polo anteriore lungo il lato apicale delle cellule epiteliali del cristallino e formano una giunzione apicale-apicale insolita (linea rossa). Le punte basale delle fibre allungate migrano verso il polo posteriore lungo la capsula posteriore. Quando le fibre secondarie sono completamente allungate, le punte si staccano dall'epitelio anteriore o dalla capsula posteriore formando la sutura del cristallino (linee blu scuro e immagine in alto a sinistra). Le cellule a fibra di cristalli sono esagoni allungati in sezione trasversale (in basso a destra) con 2 lati lunghi/larghi, 4 lati corti e 6 giunzioni tricellulari. Durante la maturazione delle cellule fibrose, tutti gli organelli cellulari vengono rimossi per formare la zona libera dagli organelli (freccia a doppia punta verde scuro) e minimizzare la diffusione della luce. Le cellule più antiche delle fibre del cristallino vengono compattate al centro del tessuto per formare il nucleo del cristallino (rosa). I cartoni non sono disegnati in scala. (B) Le immagini al microscopio elettronico a scansione delle cellule fibrose a diverse profondità della lente mostrano la morfologia cellulare variabile durante la differenziazione e la maturazione. Le singole celle sono evidenziate in verde per enfasi. Le fibre periferiche corticali presentano interdigitazioni a sfera e cavità lungo i lati lunghi e piccole sporgenze lungo i lati corti. Durante la maturazione delle cellule fibrose, grandi palette decorate con piccole protuberanze e grandi sporgenze decorano i lati corti delle cellule mature. Le fibre perinucleari presentano interdigitazioni a lingua e scanalatura lungo l'intera membrana e grandi sporgenze lungo i lati corti. Le fibre nucleari presentano grandi sporgenze lungo i lati corti e una morfologia della membrana globulare. Barra della scala, 5 μm. Modificato da 16.328. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

La complessità del cristallino risiede nell'organizzazione cellulare tridimensionale (3D) altamente ordinata, nella maturazione specializzata delle cellule fibrose che degrada e rimuove tutti gli organelli cellulari, e nei meccanismi molecolari e cellulari per stabilire e mantenere trasparenza e alto indice di rifrazione del tessuto. La mancanza di organelli cellulari nella maggior parte delle cellule delle fibre del cristallino aumenta le difficoltà nel mantenere la salute e la longevità di ogni cellula del cristallino mai prodotta durante la vita di un organismo. La lente è un tessuto eccellente per studiare l'invecchiamento e i cambiamenti legati all'età perché le cellule più centrali sono state create durante lo sviluppo embrionale precoce, e la lente continua a generare nuove cellule alla periferia del tessuto per tutta la vita, permettendo di studiare cellule che sono vecchie cronologicamente rispetto a quelle prodotte durante l'età avanzata. La funzione di messa a fuoco fine della lente permette di formare un'immagine chiara sulla retina da oggetti a diverse distanze e dipende dalla capacità della lente di cambiare forma o di adattarsi. Il cristallino è un tessuto non connettivo e non muscolare dove sono necessarie proprietà biomeccaniche per il normale funzionamento.

La principale causa di disabilità visiva èl'età di 17 anni. I cambiamenti legati all'età portano a due principali patologie del cristallo, cataratta epresbiopia 18. Le cataratte o qualsiasi opacità del cristallino restano la principale causa di cecità nel mondo19 e sono causate da fattori genetici e ambientali, tra cui radiazioni UV, fumo, diabete e stress ossidativo, che portano all'aggregazione proteica e/o difetti cellulari, come descritto nelle precedentirecensioni 18,20,21,22,23,24,25 . La presbiopia, una diminuzione dell'accomodamento legata all'età, è causata da una riduzione della capacità della lente di cambiare forma quando si mette a fuoco su oggetti vicini e, di conseguenza, dalla necessità di occhiali dalettura 26,27,28. L'Organizzazione Mondiale della Sanità stima che ci siano almeno 1 miliardo di persone nel mondo con disabilità visive non affrontate, inclusi 65,2 milioni di persone con cataratta e 826 milioni di persone conpresbiopia 17. Con una popolazione che invecchia, è urgente comprendere meglio la fisiologia e la biologia della lente.

Questa revisione copre l'architettura dei tessuti, la disposizione cellulare e i meccanismi molecolari importanti per la funzione e l'omeostasi delle lenti mammiferiche, con alcune informazioni sulle lenti di altri vertebrati. L'obiettivo è fornire una panoramica generale della biologia e fisiologia della lente con riferimenti a revisioni dettagliate aggiuntive. Gli argomenti includono lo sviluppo del cristallino embrionale, la crescita postnatale del cristallo, la disposizione delle cellule e dei tessuti 3D, le proprietà biomeccaniche del tessuto e la microcircolazione. Le principali proteine del cristallino, ovvero i cristallini, le reti del citoscheletro e la comunicazione cellula-cellula, sono descritte di seguito. La revisione si concluderà con le sfide attuali e i metodi innovativi per studiare questo tessuto unico.

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Revisione e prospettiva

Sviluppo del cristallino embrionale e crescita postnatale del cristallino

Nei vertebrati, il cristallino si sviluppa dalle cellule dell'ectoderma superficiale, e il cristallino futuro inizia con l'ispessimento dell'ectoderma superficiale sopra la vescicolaottica 6,29,30 (Figura 2A). In combinazione con la formazione della coppa ottica, l'ectoderma ispessito o placode della lente si invagina nella fossa 6,29,30 (Figura 2B). I filamenti di actina (F-actina) attaccano la fossetta posteriore del cristallino alla superficie anteriore della coppa ottica in sviluppo per coordinare il movimento e i cambiamenti di forma di questi tessuti invia di sviluppo 31,32,33,34, e la costrizione apicale delle cellule epiteliali del cristallino è necessaria per l'invaginazione del vastodel cristallino 35,36,37,38,39,40 (Figura 2C). L'apertura della fossa del cristallino continua a restringersi fino a quando il foro non si chiude, mentre le cellule del peduncolo del cristallino subiscono l'apoptosi 41,42,43. La vescicola del cristallino viene separata dal futuro ectoderma corneale per formare la vescicola del cristallino, una sfera cava di celluleepiteliali 6,29,30 (Figura 2D). Le cellule epiteliali posteriori nella vescicola del cristallino si allungano verso l'epitelio anteriore e si differenziano in cellule fibrose primarie per riempire la cavità e formare il cristallino embrionale (Figura 2E). Il monostrato di cellule epiteliali che ricopre l'emisfero anteriore è mantenuto mentre non ci sono cellule epiteliali posteriori nel cristallino embrionale completamente formato (Figura 2F). Le cellule primarie delle fibre costituiscono la porzione più centrale del nucleo del cristallino e sono circondate da nuove generazioni di fibre secondarie del cristallino che vengono aggiunte dalla periferia o dalla corteccia del cristallino durante tutta la vita. Mentre la maggior parte delle lenti vertebrate si forma per invaginazione, nei pesci zebra la placode si ispessisce e poi si dissolve formando la lente44.

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Figura 2: Sviluppo del cristallino embrionale negli occhi dei mammiferi. Le cellule ectodermiche superficiali sono bianche, quelle del cristallino sono azzurre chiaro e quelle della coppa ottica/vescicola sono di colore sabbia. (A) La placode del cristallino embrionale (azzurro chiaro) si sviluppa dall'ectoderma superficiale. A posteriore all'ectoderma superficiale e alla placode del cristallino si trova la vescicola ottica. (B) L'invaginazione della placode del cristallino forma la fossa del cristallino, mentre l'invaginazione della vescicola ottica forma la coppa ottica. La coppa ottica anteriore si svilupperà nell'iride e nel corpo ciliare, mentre la coppa ottica posteriore formerà la retina e l'epitelio pigmentato retinico. (C) L'apertura della placode dell'obiettivo si restringe fino a quando l'apertura non si chiude. (D) La vescicola del cristallino si separa dall'ectoderma superficiale ed è una sfera cava rivestita da cellule epiteliali del cristallo. (E) Le cellule epiteliali posteriori del cristallino nella vescicola del cristallino iniziano ad allungarsi e a differenziarsi in fibre primarie del cristallino. (F) Le fibre primarie del cristallino riempiono la cavità della vescicola del cristallino formando il cristallino embrionale. I cartoni non sono disegnati in scala. Modellato su 411. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Durante lo sviluppo embrionale, il cristallino è circondato da una rete a cestello di vasisanguigni 6,45,46. Questi vasi hanno origine dall'arteria ialoide della retina e iniziano a formare una rete nella parte posteriore della fossa del cristallino e infine creano una rete ordinata della tunica vascolosa lentis per nutrire il cristallino embrionale fino a quando la camera anteriore e la produzione dell'umore acquoso sono pienamentesviluppate 6,45. Questi vasi regredissero e scompaiono per garantire un percorso di luce chiaro prima della nascita o prima dell'apertura degli occhi, a seconda della specie 6,45,46,47.

Pax6 è necessario per lo sviluppo precoce degli occhi 48,49,50,51,52 ed è essenziale e sufficiente per lo sviluppo delle lenti 53,54,55,56. La fosforilazione e la SUMOilazione di Pax6 regolano la funzione di questo fattore di trascrizione durante lo sviluppo del cervello, del sistema nervoso centrale edegli occhi 57,58,59,60. Altre importanti vie di segnalazione necessarie per lo sviluppo embrionale dell'occhio e delle lenti si intersecano con la segnalazione Pax6, inclusi potenziatori [Meis, proteine morfogeniche ossee (Bmp) e fattore di crescita fibroblastica (FGF)] e proteine a valle [Foxe3 e acido retinoico (RA)], come descritto in una precedenterevisione 61. Meis1 e Meis2 si legano alla regione potenziatrice del gene Pax6 e sono necessari per l'induzione del cristallino neivertebrati 62. Studi genetici mostrano che Bmp7 è necessario per lo sviluppo della placode del cristallino regolando l'espressionedi Pax6 63,64. Foxe3 è a valle della segnalazione Pax6 ed è necessario per lo sviluppo delcristallino 65,66, in particolare per la separazione netta del peduncolo del cristallino dall'ectoderma superficiale quando si forma la vescicola del cristallo. La perdita di Foxe3 porta a difetti congeniti degli occhi noti come Anomalia diPeters 67. La segnalazione del recettore FGF (FGFR) coopera con Bmp7 per regolare l'espressione di Pax6, che a sua volta influisce sui livelli di Foxe3 nel cristallinoin via di sviluppo 68. L'espressione di una forma inibitoria di FGFR porta a un ritardo nella formazione della placode del cristallino, a una separazione incompleta del peduncolo del cristallino e a una piccola vescicola68. La interruzione della segnalazione dell'AR porta a difetti nella formazionedell'occhio 69, e quando Pax6 viene interrotto, si verifica una diminuzione dell'espressione dell'AR, suggerendo una certa interferenza tra le due vie di segnalazione70.

Dopo che il cristallino embrionale è completamente formato, si pensa che la crescita continua del cristallino attraverso la proliferazione e differenziazione delle cellule epiteliali equatoriali in fibre secondarie del cristallino sia guidata dalla segnalazione dei fattori di crescita, principalmente tramite FGF nelle lenti mammiferiche, come descritto in una precedenterevisione 71. I FGF sono più abbondanti nel vitro rispetto all'umore acquoso, creando un gradiente di segnali di crescita crescente e differenziazione vicino all'equatoredel cristallino 72,73. La lente esprime 3 dei 4 FGFR, FGFR1, FGFR2 e FGFR3, con un'espressione crescente a e a posteriore all'equatore della lente74,75. La sovraespressione delle FGF induce un'elongazione e differenziazione anomale delle cellule epiteliali anteriori normalmente quiescenti in cellule simili a fibre 76,77,78. Oltre alla segnalazione FGF, gli saggi inibitori hanno indicato che la via Bmp gioca un ruolo nell'allungamento delle cellulefibrose 79,80, e un recettore anomalo del fattore di crescita trasformante beta (TGFβ) interrompe la maturazione normale delle celluledelle fibre 81.

Trasparenza della lente e indice di rifrazione

Le cellule delle fibre cristalliniche subiscono un processo specializzato per rimuovere tutti gli organelli cellulari durante la maturazione, eliminare gli oggetti che diffondono la luce nel percorso luminoso e creare la zona priva di organelli (OFZ)82 (Figura 1A). La perdita coordinata di tutti gli organelli cellulari avviene rapidamente una volta che le cellule delle fibre raggiungono una fase specifica della loro programmazione dimaturazione 83,84,85,86,87,88. Una degradazione anomala degli organi porta a cataratta, e diversi modelli di pesci zebra knockout (KO) e topini hanno identificato geni per la degradazione della cromatina edel DNA 89,90,91,92,93, chinasi dipendenti da ciclina 94,95, fattore di shock termico 4,91,96,97,98 e PLATT fosfolipasi99 che sono importanti per la formazione dell'OFZ. Espressioni anomale o mutazioni nelle proteine della membrana cellulare e del citoscheletro 100,101,102,103,104, cristallini 105,106,107 e oncogeni 108,109 possono anche influenzare la rimozione degli organelli e la trasparenza del cristallino. Tuttavia, il segnale esatto che innesca la degradazione degli organelli nelle cellule fibrose rimane poco chiaro. Lavori recenti hanno rivelato l'importanza delle proteine leganti l'RNA nello sviluppo del cristallino e nella cataractogenesi, come descritto in una precedenterevisione 110. La rottura delle proteine leganti l'RNA, tra cui Tdrd7111, caprin2112, Rbm24113 e Celf1 114,115,116, porta a uno sviluppo anomalo del cristallino, a una degradazione degli organelli disturbata e a cataratta.

Rispetto alla maggior parte dei tipi cellulari nel corpo, le cellule delle fibre cristallini dei mammiferi hanno una concentrazione proteica estremamente elevata (200–450 mg/ml)117,118,119,120. Le proteine costituiscono il 30%–35% del peso totale della lente e, di conseguenza, la lente ha un contenuto d'acqua relativamente basso, circa il 65%–70%121.122. Il novanta percento delle proteine cristalline in massa sonocristalline 123, e ci sono 3 famiglie di proteine cristalline nelle lenti dei mammiferi: α, β e γ, come descritto nelle precedentirevisioni 124.125. Un alto contenuto proteico normalmente aumenterebbe il rischio di aggregati più grandi della metà della lunghezza d'onda della luce, portando alla diffusione dellaluce 126, ma le proteine cristalline sono organizzate nel citoplasma cellulare fibrosa con ordine a corto raggio per promuovere un alto indice di rifrazione e trasparenza117,127. L'aggregazione proteica è attenuata dalle funzioni simili a chaperoni dei α-cristallini, come discusso di seguito. L'indice di rifrazione gradiente (GRIN) attraverso la lente favorisce la messa a fuoco della luce, come descritto nelle revisioniprecedenti 128.129, e l'indice di rifrazione massimo al centro della lente è correlato con la compattazione delle celle di fibrenucleari 130.131.132. Nei cristallini dei pesci, i dati suggeriscono che un alto indice di rifrazione nel nucleo è il risultato del trasporto proteico al centro deltessuto 133. Si ipotizza che la distribuzione uniforme delle proteine cristalline tra le cellule e tra i gusci delle fibre sia facilitata da un percorso di trasporto macromolecolare attraverso fusioni di membrana lungo le membranecellulari delle fibre 134,135. Tuttavia, le fusioni di membrana non sono state osservate chiaramente nelle lentidi topo 136,137,138, e gli studi di impedenza nelle lenti di più specie non rilevano fusioni dimembrana 139,140,141,142. I dati provenienti da modelli murini che hanno interrotto la comunicazione tra giunzioni a gap suggeriscono che la comunicazione cellula a cellula e l'allungamento delle cellule a fibre contribuiscono anch'essi al percorso di trasportomacromolecolare 143.

I cristallini hanno un peso molecolare di ~20–30 kDa e svolgono un ruolo strutturale e rifrattivo nel cristallo. Gli alfa-cristallini sono composti da subunità αA e αB, che condividono il 55%–60% di omologia 144.145.146, e mentre αB è espresso ubiquitarmente nella maggior parte delle cellule, αA-cristallina è prevalentemente espressa nel cristallino ed è stata rilevata a bassi livelli in altri tessuti, inclusi milza e timo 147.148. Studi recenti hanno anche dimostrato che le cellule epiteliali pigmentate della retina e le cellule gangliari retiniche possono esprimere αA-cristallina durante stress o malattie, presumibilmente per fornire un effetto neuroprotettivo 149,150,151. Gli alfa-cristallini tipicamente si associano in grandi eteromultimeri di 30–35 subunità miste αA eαB 123. Nell'epitelio del topo, del topo, bovino e del cristallino umano, solo αB viene rilevato nelle cellule anteriori, mentre αA e αB esistono in un rapporto 1:3 nelle cellule equatoriali; Questo rapporto si inverte a 3:1 durante la differenziazione e l'allungamento delle cellule secondarie della fibra 123,152,153. Gli alfa-cristallini appartengono alla famiglia delle proteine da piccolo shock termico e hanno funzioni simili a quelle di unochaperone 154, permettendo a queste proteine di legarsi e sequestrare proteine anomale o non ripiegate, prevenendo un'ulteriore aggregazione proteica. I piccoli peptidi α-cristallini sono stati esplorati per prevenire malattie indotte da aggregazione proteica, incluse le cataratte, come descritto in una precedenterevisione 155. Tuttavia, l'aumento o la diminuzione dell'attività simile a quella di chaperone dei α-cristallini nei modelli murini dimostra che entrambi gli scenari portano a un aumento della gravità della cataratta e suggeriscono che un'attività appropriata simile a quella di un accompagnatore dei α-cristallini è cruciale per la trasparenza delcristallino 156. I beta- e i γ-cristallini appartengono alla propria famiglia di proteine β/γ-cristalline e sono specifici per cellule fibrose; Nei mammiferi, esistono 7 isoforme di β-cristallini che esistono come dimeri, tetrameri o oligomeri di ordine superiore, e ci sono 7 isoforme di γ-cristallini che sono monomeri, come descritto in una precedenterevisione 125. Oltre alle funzioni strutturali, i β e i γ-cristallini legano gli ioni calcio e regolano la disponibilità e le riserve di ioni calcio nelle fibre delcristallino 157,158,159,160,161.

Proteine citoscheletriche e di membrana del cristallino

Le cellule epiteliali e fibrose del cristallino hanno reti di filamenti intermedi F-actina, cheratina o vimentina, filamenti intermedi specializzati con perle e microtubuli, come descritto in precedenti revisioni. 162.163.164.165.166. Oltre alle funzioni nello sviluppo di occhi ecristalli 31,32,33,34, le diverse reti di F-actina nelle cellule epiteliali e fibrose sono importanti per la trasparenza delcristallino 167,168,169,170,171,172. Lavori recenti hanno dimostrato che l'alterazione della rete F-actin influisce sulla biomeccanica delcristallino 173,174,175,176. I filamenti intermedi composti da vimentina o cheratina sono presenti solo nelle fasi iniziali della differenziazione cellulare delle fibre del cristallino o durante lo sviluppo embrionale,rispettivamente 177,178,179,180,181; al contrario, tutte le fibre del cristallino hanno filamenti intermedi perline composti da eterodimeri di filensina (nota anche CP95/CP115 e codificata da Bsfp1) e CP49 (nota anche come fakinina e codificata da Bsfp2)182,183,184. L'aspetto perlante di questi eterodimeri è dovuto agli oligomeri composti da CP49 e filensina che decorano il nucleofilamentoso 185,186 e al legame di α-cristallini lungo questi filamenti intermedispecializzati 187,188,189,190,191. La perdita di filensin o CP49 porta alla completa perdita di questa rete 192,193,194,195. La perturbazione dei filamenti intermedi di vimentina o dei filamenti intermedi con perline causa cataratte negli esseri umani e nei modelli animali 192,193,196,197,198,199,200,201,202,203,204, mostrando l'importanza di queste reti citoscheletriche per la trasparenza del cristallo. Lavori recenti suggeriscono che i microtubuli sono importanti per l'allungamento delle cellule delle fibre delcristallino 205,206 e per la formazione della zona priva diorganelli 177.

Le giunzioni aderenti che interagiscono con il citoscheletro dell'actina sono importanti per la formazione delcristallino 207 e per la differenziazione delle cellule fibrose. E-cadherina e N-cadherina sono entrambe espresse nelle cellule epiteliali delcristallino 208,209,210,211, e l'E-cadherina viene disattivata all'inizio della differenziazione delle cellulefibrose 212. La N-cadherina è fortemente espressa nelle cellule fibrose del cristallino ed è arricchita nei punti medi del piede esagonale basale delle cellule fibroseallungate 8,209. La perdita di N-cadherina dopo la formazione delle cellule fibrose primarie causa una rottura dell'allungamento delle cellule secondarie dovuta a una migrazione anomala delle punte apicali delle fibre differenzianti lungo la superficie apicale delle cellule epitelialianteriori 213. La perturbazione della segnalazione bidirezionale Eph-efrina nel cristallino causa difetti nelle giunzioni aderenti 4,7,214,215,216.

Altre proteine principali della membrana del cristallino includono le acquaporine; connessine; MP20, come descritto in una recensioneprecedente 217; Galectin 3; proteina interfibrosa correlata alla galectina (GRIFIN); integrine, come descritto in una precedenterecensione 218; e secerneva proteine acide e ricche di cisteïna (SPARC). Acquaporine e connessine sono discusse nella sezione successiva. MP20 (nota anche come MP17 o Lim2) è una proteina di membrana specifica per lenti con funzioni di adesionecellula-cellula 85,219, abbondante nelle cellulefibrose 220,221; mutazioni in MP20 portano acataratte 222.223.224.225.226.227.228.229.230. Lavori recenti hanno mostrato interazioni tra MP20 e galectina 3, un'altra importante molecola di adesionecellula-cellula 231,232,233. GRIFIN, una isoforma specifica per lenti della galectina, è localizzato nelle membrane cellulari fibrose e interagisce con Pax6, cristallini e cadherine 234,235,236,237. Le integrine sono importanti collegatrici tra la matrice extracellulare (ECM) e il citoscheletro, necessarie per lo sviluppo normale del cristallo. Le isoforme di integrina espresse nel cristallino fungono da recettori per componenti capsulali come laminina, collagene ofibronectina 8,238,239,240,241,242,243,244,245. Ogni componente della matrice può interagire con molteplici integrine, portando a una segnalazione diversificata attraverso l'espressione spaziotemporale delle integrine durante lo sviluppo e la crescita delcristallino 218. Vi è un particolare interesse nel comprendere i cambiamenti nel TGFβ, integrine e componenti ECM durante la transizione epiteliale a mesenchimale nelle cellule epiteliali residue del cristallino dopo un intervento chirurgico della cataratta, che porta all'opacizzazione della capsula posteriore, come descritto in una revisioneprecedente 218. SPARC, una molecola di adesione e proliferazione cellula-cellula, è localizzata nell'epitelio del cristallino ed è assente nelle fibredifferenzianti 246. La perdita di SPARC porta a cataratte 246,247,248, e studi recenti hanno dimostrato che SPARC può avere funzioni simili a quelle di chaperone 249, influenza integrine e proteineECM 250,251,252 e influenza la via di microcircolazione253.

La via microcircolatoria di un tessuto avascolare

A causa della mancanza di apporto di sangue, il cristallino completamente formato genera un proprio percorso di microcircolazione per fornire nutrienti e rimuovere i rifiuti, come descritto nelle precedentirecensioni 254,255,256,257. Una corrente ionica entra nel cristallino ai poli anteriore e posteriore ed esce all'equatore258. La corrente in ingresso si basa sul movimento del sodio negli spazi extracellulari tra le cellule del cristallino a ciascun polo lungo un gradiente di concentrazione generato dal trasporto attivo, e la corrente in uscita è facilitata dai canali di giunzione a gap sulle membrane delle cellule fibrose concentrati vicino all'equatore del cristallo, permettendo agli ioni di sodio di uscire dall'equatore delcristallino 259. Le cellule epiteliali equatoriali e le fibre periferiche hanno un'elevata espressione di pompe di Na+/K+ ATPasi che scambiano attivamente 3 ioni di sodio dalle cellule con 2 ioni potassio provenienti dall'ambiente extralenticole 260,261,262. La lente mantiene una concentrazione elevata di potassio (135mM) e una bassa concentrazione di sodio (16mM) per creare le condizioni che permettano al sodio di rientrare nel cristallino ai poli, lungo il gradiente diconcentrazione 259.263. Oltre all'ATPasi Na+/K+, il cotrasportatore ionico Na-K-2Cl cotrasportatore 1 (NKCC1) aiuta anche a regolare le concentrazioni di ioni della lente tramite l'attivazione tramite canali meccanosensibili, come descritto in una precedenterevisione 264.

Le giunzioni a gap nel cristallino sono composte da tre connettine: conconsina 43 (Cx43 o α1), Cx46 (o α3) e Cx50 (o α8)265,266. Cx43 è espresso principalmente nelle cellule epiteliali delcristallino 267, e sebbene l'inizio della formazione delle cellule fibrose sia normale nelle lenti KO Cx43, l'interfaccia tra cellule epiteliali e fibrose ha ingrandito lo spazio extracellulare e i vacuoli intracellulari, suggerendo una funzione per Cx43 nell'equilibrioosmotico 268. Cx46 è concentrato nelle cellule fibrose del cristallino e Cx50 è presente sia nelle cellule epiteliali che inquelle fibrose 269. Cx23 è espresso anche nelle cellule fibrose delle lenti topine, ma non nelle lentiumane 270,271,272,273. Una mutazione dominante in Cx23 causa difetti nelle cellule fibrose neitopi 270, ma le lenti Cx23 KO non presentano difettievidenti 274. Sei subunità di connettine formano un connettone o emiscanale, e un connettone su una cella si aggancia con un connettone sulla cella vicina per formare una giunzione a fessura, che crea un poro di ~10 angstrom tra le cellule vicine, permettendo lo scambio di piccole molecole, ioni eacqua 275,276. Gli emicanali di connexina permettono il passaggio di materiali tra il citoplasma intracellulare e l'ambiente extracellulare, come descritto in revisioniprecedenti 277,278, e gli emicanali sono importanti per la microcircolazione279, il trasporto meccanosensibile di nutrienti eantiossidanti 280,281,282,283 e la risposta allo stressossidativo 284,285,286.287.288. Le giunzioni gap si concentrano in grandi placche sulla membrana cellulare fibrosa; Nel cristallo, le placche possono avere un diametro di dimensioni microniche e sono allineate lungo i lati lunghi delle cellule fibrosevicine 289. La perdita di Cx46 nelle lenti di topo porta a cataratte nucleari dense a causa dell'ostruzione della via di uscita della microcircolazione della lente290,291. L'assemblaggio e/o la stabilità delle grandi placche Cx46 sulla membrana cellulare fibrosa richiede la F-actina e le reti di filamenti intermedi conperle 289. Cx50 KO porta a microftalmia, lievi cataratte nucleari e piccole lenti a causa di una proliferazione epitelialeanomala 292,293. La perdita di Cx50 influisce sulla cancellazione delle restanti placche di giunzione a gap Cx46 nelle cellule di fibre delcristallino 139. La sostituzione di Cx50 con Cx46 knock-in espressa sotto il locus endogeno Cx50 (4 copie di Cx46) salva la cataratta dovuta alla perdita di Cx50 e aumenta l'accoppiamento di giunzione a gap tra le fibre, ma queste lenti trasparenti knock-in restanopiccole 142,294. Pertanto, Cx46 non può sostituire la funzione di crescita dell'obiettivo di Cx50. La strategia knock-in è stata inoltre utilizzata per salvare cataratte nucleari causate dalle proteine mutanti γB-cristallina, suggerendo che un aumento del giunzione a gap può essere una strategia per migliorare l'omeostasi del cristallino e la prevenzione dellacataratta 295.

Il flusso ionico generato dagli ioni sodio è accompagnato da un flusso d'acqua nelle cellule cristalline attraverso i canali259 dell'acquaporina. I canali dell'acquaporina sono composti da Aqp1 nelle cellule epiteliali, mentre nelle cellule fibrose, Aqp0 (nota anche come MIP) e Aqp5 costituiscono canali d'acqua, a seconda della maturità delle cellule, come descritto nelle precedenti revisioni 264,296,297. Il movimento dell'acqua attraverso canali di giunzione a gap genera un gradiente di pressione idrostatica attraverso la lente298,299, e questo gradiente mantiene la pressione osmotica della lente attraverso canali meccanosensibili a potenziale di recettore transitorio vanilloide 1 (TRPV1) e TRPV4 che aumentano e diminuiscono rispettivamente la pressione idrostatica della lente299,300,301,302. La diminuzione della tensione zonulare sulla lente diminuisce la pressione idrostatica, attivando TRPV1 e successivamente NKCC1 per aumentare la concentrazione di ioni nella lente e guidare il flusso d'acqua nella lente per ripristinare la normale pressioneidrostatica 300,301. Al contrario, l'aumento della tensione zonalare e del volume della lente attiva TRPV4 e successivamente Na+/K+ ATPasi per ridurre la concentrazione di ioni lenti e quindi diminuire la pressione idrostatica 300,301,302.

I nutrienti essenziali e gli amminoacidi vengono trasportati nel cristallino tramite la via dimicrocircolazione 303, e questo trasporto è particolarmente importante per le fibre OFZ. I trasportatori facilitatori di glucosio (GLUT) si trovano nelle cellule epiteliali e fibrose del cristallino; GLUT1 è espresso in entrambi i tipi cellulari, mentre GLUT3 è espresso nelle cellule epiteliali 304,305,306,307. I topi GLUT1 KO sviluppano cataratta, suggerendo che l'assorbimento del glucosio sia necessario per la trasparenzadel cristallino 308. Il glutatione (GSH), un importante antiossidante per la trasparenza delcristallino 309,310, viene prodotto nel cristallino e può essere trasportato all'interno dal cristallino311,312,313,314,315. Cisteina, glutammato e glicina sono amminoacidi essenziali per la sintesi del GSH, e l'accumulo di questi amminoacidi è presente nella corteccia e nelle regioni nucleari delcristallino 314,315. La diminuzione della sintesi di GSH legata all'età o l'aumento dell'uso di GSH possono portare a una diminuzione della disponibilità di GSH nel cristallino, specialmente nel nucleo 316,317,318,319,320,321. Le glutatione perossidasi (GPX) utilizzano il GSH come coenzima per neutralizzare l'idroperossido, e lavori recenti mostrano che la ferroptosi dovuta a perossidi lipidici tossici può portare a cataratte a causa della disordinazione diGPX4 322,323.

Architettura delle lenti 3D e biomeccanica

La modellazione delle fibre del cristallino in file organizzate di cellule a forma esagonica ha origine dalla modellazione delle cellule epiteliali equatoriali in file meridionali (Figura 1A). I meccanismi che guidano l'organizzazione delle cellule epiteliali equatoriali a forma di ciottoli casualmente impacchettate e a forma di ciottolo in cellule meridionali a forma esagonica ruotano attorno allo scheletro di actina. La segnalazione della tirosina chinasi recettore EphA2 è necessaria per guidare l'accumulo di F-actin ai vertici delle cellule meridionali esagonali per promuovere l'organizzazionecellulare 7,324. La miosina IIA, una proteina contrattile che si lega alla F-actina, è anche importante per promuovere la forma della cellulaesagonica 8,325,326. Da tempo si ipotizzava che questo impacchettamento altamente ordinato delle cellule fibrose fosse necessario per la trasparenza del cristallo, ma un impacchetto dovuto alla perdita diEphA2 7.324, mutazioni nella miosinaIIA 325.326 o cellule deformi prodotte durante l'etàavanzata 130 suggeriscono che il pacchetto-capsula esagonale non sia necessario per la trasparenza.

Le cellule fibrose che si estendono dai poli anteriori a posteriori possono essere lunghe diversi millimetri a seconda della specie animale e della dimensione dellalente 327. Tipicamente, le cellule fibrose hanno una sezioned'urto 327 di solo 4–7 μm, e queste cellule lunghe e sottili sono tenute insieme da interdigitazioni dinamiche cellula-cellula che formano una cerniera 3D tra cellule fibrose vicine, come descritto in una precedenterevisione 328. Le interdigitazioni cellulari delle fibre del cristallino presentano schemi complessi che cambiano man mano che le cellule si differenziano e maturano: 1) fibre periferiche appena formate con piccole sporgenze lungo i lati corti e protuberanze a sfera e cavità lungo i lati lunghi, 2) cellule fibrose mature che subiscono perdita di organelli che hanno grandi palette con piccole sporgenze interconnesse lungo i lati corti, 3) fibre perinucleari con grandi sporgenze interconnesse lungo i lati corti e interdigitazioni a scanalatura lungo l'intera membrana, e 4) fibre nucleari con grandi sporgenze lungo i lati corti e morfologia della membrana globulare lungo l'interamembrana 137.328.329.330.331.332.333.334.335, 336.337.338.339 (Figura 1B). Lavori recenti hanno fornito prove dirette che le interdigitazioni tra cellule delle fibre del cristallino che dipendono dalle reti di F-actin sono importanti per la rigiditàtissutale 174, supportando un'ipotesi di lunga data. La perdita di ARVCF, un componente delle giunzioni aderenti, porta a interdigitazioni anomale delle cellule fibrose, ingrandimento dello spazio extracellulare e cataratta corticale ad insorgenzaprecoce 340. I difetti nella rigidità e nella dimensione del nucleo del cristallino sono correlati a cambiamenti nelle interdigitazioni della lingua e scanalatura e alla transizione ritardata alla morfologia della membranaglobulare 131.

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Figura 3: Modellazione delle suture del cristallo. Ogni linea colorata rappresenta una singola cella di fibra. (A) Le cellule fibrose nel cristallino embrionale umano formano una sutura a Y. La sutura a Y è riflessa ai poli anteriore e posteriore. (B) Man mano che il cristallino umano continua a svilupparsi e crescere, la sutura diventerà più ramificata. Qui è rappresentata una sutura a 4 rami per semplicità. Il motivo delle suture è spostato tra i due poli. I cartoni non sono disegnati in scala. Modellato sul 45. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

La forma complessiva della lente varia a seconda della specie, e si teorizza che la curvatura delle cellule fibrose e il tipo di sutura determinino la forma della lente341,342. La sutura si forma dall'incontro delle punte delle cellule fibrose allungate ai poli anteriore e posteriore, e la sutura si specchia tra i due poli 11,12,13,343 (Figura 3). Nelle lenti topini, la sutura ha forma di Y, e nelle lenti di primati e umane la sutura inizia a forma di Y e diventa più ramificata conl'età 11, 12 e 45 anni. È interessante notare che la sutura Y nelle lenti di topo limita l'elasticità o la resilienza della lente dopo la rimozione di un carico meccanico, e le suture ramificate nelle lenti KO con interruzione della segnalazione Eph efrina sono correlate con una maggioreresilienza 344. La formazione normale della sutura del cristallino richiede la comunicazione della giunzione gap345, mentre le cataratte anteriori correlate all'età nelle lenti del topo sono il risultato di una formazione incompleta dellasutura 130.

Le proprietà biomeccaniche del cristallino possono essere influenzate da una varietà di fattori molecolari, cellulari e tissulari, come descritto in una precedenterevisione 16. L'aumento della rigidità del cristallino legato all'età è considerato un contributo principale allapresbiopia 346. Negli esseri umani, osservando oggetti lontani, il rilassamento dei muscoli ciliari allunga le fibre zonulari attaccate alla capsula, causando l'appiattimento delcristallino 1. Quando si focalizza su qualcosa da vicino, il muscolo ciliare si contrae permettendo agli zonuli di rilassarsi, e la lente si arrotonda verso l'alto per focalizzare la luce dell'oggettovicino 1. Questo processo di accomodamento richiede proprietà biomeccaniche del cristallino, contrazione del muscolo ciliare e tensione zonacolare. Con l'età, gli studi hanno mostrato pochi o nessun cambiamento nella contratttilità del muscolo ciliare e nella flessibilità e tensione zonulare 347,348,349,350. Diversi studi hanno suggerito che l'aumento delle dimensioni della lente e della dimensione del nucleo e della rigidità contribuisce all'irrigidimento complessivo dell'intera lente conl'età di 26.351.352.353.354. Tuttavia, studi sulla rigidità del cristallino con l'età nei topi suggeriscono che vi sia poca correlazione tra dimensione del cristallino e nucleo, con una rigidità totaledel cristallino di 130,132, indicando che altri fattori influenzano l'irrigidimento del cristallino legato all'età. Lavori recenti hanno dimostrato che i cambiamenti nelle reti del citoscheletro influenzano la rigidità del cristallino; La perdita di tropomiosina 3.5, una proteina stabilizzatrice della F-actina, influisce sulla composizione e nell'organizzazione delle reti F-actin nella membrana delle cellule fibrose e diminuisce la rigidità delcristallino 173. Analogamente, mutazioni spontanee in diverse linee di topi selvatici consanguinei portano a un KO spontaneo di CP49192.355 e a lenti piùmorbide 356.357. Le membrane cellulari delle fibre del cristallino hanno un contenuto di colesterolo insolitamente alto 358,359,360,361,362,363, che può regolare l'elasticità dellamembrana 364. Si ipotizza che i cambiamenti nel contenuto di colesterolo della membrana e il legame dei α-cristallini alla membrana cellulare fibrosa con l'età aumentino la rigidità del cristallino 365,366,367,368,369,370,371,372.

Sfide e metodi innovativi per studiare la lente

La struttura 3D della lente crea sfide per comprendere l'organizzazione cellula-cellula e per creare modelli in vitro adatti che riproducano l'architettura tissutale. Sebbene preziose informazioni sulla segnalazione e sulla localizzazione delle proteine mutanti siano state elucidate utilizzando cellule immortalate o di coltura primaria, le cellule epiteliali a lente isolate non hanno la caratteristica morfologia cuboidale né le stesse espressioni geniche o strutture citoscheletriche delle cellule epiteliali lentinative 373. In vitro lentinoide, come descritto in una precedente revisione,i modelli 374 e lente375 creano cellule simili a fibre e sfere di cellule che assomigliano rispettivamente a una mini lente. Questi modelli creano una struttura trasparente simile a una lente che può essere utile per rapidi test farmacologici, ma nessuno dei due riproduce l'organizzazione normale delle cellule fibrose o la struttura 3D della lente. Sono stati sviluppati molti protocolli per localizzare proteine nelle sezioni del tessuto cristallino e per l'immunocolorazione, e questo metodo rimane il modo più efficiente per capire se le proteine sono espresse in specifici compartimenti cellulari. Tuttavia, la sezionamento tissutale per istologia e immunocolorazione può essere difficile, specialmente nei campioni di mammiferi adulti anziani, a causa della fissazione incompleta della lente137; e lo studio della struttura 3D in sezioni 2D elimina dettagli importanti per comprendere la forma delle cellule, le interazioni tra cellule e la localizzazione delle proteine. Sebbene la microscopia elettronica (EM) rimanga il punto di riferimento per lo studio della forma delle cellule delle fibre, localizzare proteine nei campioni EM rimane unasfida 376.377.378. Lavori recenti con attacchi piatti del monostrato epiteliale 4,7,324,373, colorazione a cellula singola 85,173,174,379 e imaging a lente intera 4,7,324,344,380,381 hanno rivelato informazioni importanti sulle aderenze cellula-cellula, la biomeccanica del cristallino e le reti citoscheletriche in evoluzione nelle fibre del cristallino.

Le cellule epiteliali e fibrose del cristallino hanno funzioni, trascrittomi e proteomi diversi, e studi precedenti che confrontavano i diversi compartimenti cellulari erano difficili perché c'è solo uno strato monoteliale di cellule epiteliali che copre l'emisfero anteriore, limitando la quantità di RNA o proteina che può essere raccolta senza accumulare molti campioni. I progressi nelle tecniche di estrazione dell'RNA, nella PCR in tempo reale e nell'elettroforesi capillare automatizzata hanno permesso l'analisi genica e proteica di campioni di cellule epiteliali del cristallino raccolti da un paio di occhi di topo 130,132,373,382 o di regioni microdisseche dell'epitelio del cristallo, delle fibre corticali e delle fibrenucleari 383. La trascrivomica unicellulare consente una profilazione approfondita delle cellule cristalline da embrioni di pesce zebra e di embrioni di larva epulcini 384,385. Questi nuovi metodi aprono la porta alla rivelazione dei meccanismi molecolari che mantengono ogni compartimento cellulare del cristallino durante l'invecchiamento normale e la patologia.

Con l'avanzare del campo, è importante ricordare che il background genetico dei topi può svolgere ruoli importanti nella patologia delcristallino 386,387 e nella biomeccanica 355,356,357, e quindi i controlli tra cucciolate per gli esperimenti sono cruciali per l'analisi dei dati. I modelli murini mutanti e KO forniscono un sistema per studiare cataratte legate all'età e un aumento della rigidità delcristallino 130.356.357.388.389.390.391.392.393.394.395.396.397, e a causa della vita relativamente breve dei topi, gli studi sull'invecchiamento dovrebbero essere condotti su animali anziani piuttosto che estrapolare dati da animali piccoli.

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Conclusioni

I progressi tecnologici per la trascrittomica, la proteomica, l'imaging e i test biomeccanici hanno migliorato la nostra comprensione della biologia del cristallino, della fisiologia e della patologia. La nostra conoscenza in espansione sulle differenze tra distinte popolazioni di cellule epiteliali e fibrose sarà importante per comprendere i cambiamenti durante l'invecchiamento e i meccanismi di longevità delle proteine e delle cellule. C'è stato un crescente interesse nello sviluppo di...

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato finanziato dalla sovvenzione R01 EY032056 (a CC) del National Eye Institute. Gli autori ringraziano Isaiah J. Innis e Gryffin M. Flowers per i loro commenti utili.

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