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Articolo metodologico

Saxagliptin combinata con liraglutide vs. saxagliptin da sola su microinfiammazione e adipochine in pazienti obesi con diabete diabeticane diabetica (T2DM) con scarsa risposta alla metformina

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DOI:

10.3791/70462

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10 luglio 2026

 ,  , 
1Department of TCM, Huangpu District Dapuqiao Community Health Center, 2Department of Endocrine, Shuguang Hospital Attached with Shanghai Chinese Medicine University

In questo articolo

Sommario

Questo protocollo descrive un metodo retrospettivo di coorte per valutare la terapia combinata con saxagliptin e liraglutide su profili di infiammazione e adipochine in pazienti obesi con diabete di tipo 2 con scarsa risposta alla metformina.

Abstract

La metformina è la terapia di prima linea per pazienti obesi con diabete mellito di tipo 2 (T2DM); tuttavia, una percentuale significativa di pazienti mostra un controllo glicemico inadeguato nonostante il dosaggio ottimale. Questo protocollo descrive un approccio retrospettivo a coorte per valutare gli effetti della saxagliptin combinata con liraglutide sui profili di microinfiammazione e adipochine in pazienti obesi con diabete diabetica T2DM con scarsa risposta alla metformina. Un totale di 116 pazienti idonei è stato identificato tramite cartelle cliniche elettroniche e assegnati a ricevere la monoterapia con saxagliptin o la combinazione di saxagliptin con liraglutide in base a criteri clinici predefiniti. Il protocollo include procedure standardizzate per la selezione dei pazienti, l'assegnazione dei gruppi, la valutazione metabolica e la misurazione di laboratorio di marcatori infiammatori, adipochine e parametri metabolici.

Gli esiti rappresentativi dimostrano che entrambi i regimi terapeutici sono associati a miglioramenti nel controllo glicemico, nel metabolismo dei lipidi e nella resistenza all'insulina. Il regime combinato mostra maggiori riduzioni dei marcatori infiammatori e una modulazione più favorevole dei profili delle adipochine rispetto alla monoterapia, mantenendo però un profilo di sicurezza comparabile. Questi risultati illustrano l'applicazione di questo protocollo per la valutazione di interventi metabolici multi-bersaglio in contesti clinici reali.

Questo metodo fornisce un quadro riproducibile per valutare strategie farmacologiche combinate in pazienti obesi con diabete diabetica (T2DM) con una risposta subottimale alla terapia di prima linea e può supportare ulteriori indagini cliniche e traslazionali.

Parole chiave: Saxagliptin; Liraglutide; Diabete di tipo 2 correlato all'obesità; risposta infiammatoria; Risposta microinfiammatoria

Introduzione

Il T2DM è un'epidemia globale, con una frequenza che aumenta di anno in anno e rappresenta una grave minaccia per la salute pubblica. Le indagini epidemiologiche indicano circa 463 milioni di pazienti diabetici in tutto il mondo, oltre il 90% dei quali con diabete diabetico diabetico (T2DM). L'obesità è uno dei fattori di rischio più importanti per il diabete tipo2DM 1. In Cina, il rapido sviluppo economico e i cambiamenti nello stile di vita hanno portato a un forte aumento del T2DM legato all'obesità, creando un "doppio carico di malattia". Questi pazienti spesso presentano non solo gravi disturbi del metabolismo del glucosio, ma anche anomalie lipidiche, resistenza all'insulina (IR), infiammazione cronica di basso grado e secrezione di adipochine disregolata, costituendo insieme una complessa sindrome metabolica 2,3,4. La metformina è l'agente antidiabetico orale di prima linea per i pazienti obesi con diabete tipo 2 grazie alla sua efficacia nel ridurre la gluconeogenesi epatica, migliorare la sensibilità all'insulina periferica e il suo profilo di sicurezza favorevole. Tuttavia, circa il 20–45% dei pazienti non raggiunge un adeguato controllo glicemico (HbA1c < 7,0%) nonostante l'assunzione di metformina a una dose di ≥ 1500 mg·giorno-1 per ≥ 12 settimane. Tali pazienti sono considerati avere una "risposta alla metformina scarsa" e necessitano di terapia aggiuntiva. I meccanismi alla base della scarsa risposta includono una grave resistenza all'insulina, effetto incretinico compromesso e disfunzione progressiva delle cellule β 5,6.

La fisiopatologia del T2DM obeso coinvolge infiammazione cronica di basso grado (microinfiammazione) e disregolazione delle adipochine, che sono collegamenti chiave tra obesità, resistenza all'insulina (IR) e disfunzioneβ-cellulare 7,8. Nell'obesità, l'ipossia e lo stress del tessuto adiposo favoriscono l'infiltrazione dei macrofagi e il rilascio di fattori pro-infiammatori (ad esempio, TNF-α, IL-6, CRP), portando a "infiammazione del tessuto adiposo"9. Questo stato aggrava la disregolazione della RI e del glucosio interferendo con la segnalazione dell'insulina, compromettendo la funzione delle cellule β e aumentando la gluconeogenesi epatica, formando un circolovizioso 10,11. Contemporaneamente, profili alterati delle adipochine (riduzione dell'adiponettina, aumento della resistina) peggiorano ulteriormente i disturbi metabolici e il rischiocardiovascolare 12,13. Pertanto, un trattamento efficace per il diabete diabetico obeso (T2DM) non deve solo controllare la glicemia, ma anche mirare alla IR, ripristinare l'equilibrio delle adipochine e alleviare la microinfiammazione come intervento multidominio. Questo approccio è particolarmente adatto per valutare strategie terapeutiche multi-bersaglio in pazienti con disregolazione metabolica complessa che non rispondono adeguatamente alla terapia di prima linea.

Liraglutide (agonista del recettore del peptide-simile glucagone-1) (GLP-1) e l'inibitore della peptidilpeptidilpeptidasi-4 (DPP-4) saxagliptin sono attualmente due nuovi tipi di farmaci ipoglicemici comunemente utilizzati nella pratica clinica. Entrambi esercitano i loro effetti aumentando l'attività del GLP-1 endogeno, ma i loro meccanismi d'azione ed effetti sono diversi14,15. La liraglutide, in quanto agonista del recettore GLP-1, ha molteplici effetti: ritarda lo svuotamento gastrico, inibisce il centro dell'appetito, favorisce la secrezione di insulina, inibisce il rilascio di glucagone e può avere un effetto antinfiammatoriodiretto 16,17,18. Studi clinici hanno confermato che il liraglutide non solo abbassa efficacemente la glicemia, ma riduce anche significativamente il peso, migliora la resistenza all'insulina e il profilo lipidico, e ha un effetto positivo sul contenuto di grasso epatico e sulla featose adiposa non alcolica (NAFLD)19. La saxalgattina, in quanto inibitore di DPP-4, prolunga l'attività del GLP-1 inibindone la degradazione, promuove la secrezione di insulina in modo dipendente dalla concentrazione di glucosio, inibisce il rilascio di glucagone, ha un effetto di peso neutro e offre un'eccellente sicurezza20,21. Vale la pena notare che, sebbene entrambi questi farmaci agiscono sul sistema GLP-1, i loro meccanismi d'azione sono complementari: il liraglutide fornisce attivazione esogena del recettore GLP-1, mentre la saxagliptin aumenta l'attività endogena del GLP-1 inibendo DPP-4. Teoricamente, la combinazione dei due potrebbe produrre un effetto sinergico, controllando la glicemia migliorando in modo più completo le IR, il peso e le anomalie metaboliche.

Attualmente, la ricerca sulla combinazione di saxagliptin e liraglutide per il trattamento di pazienti obesi con diabete diabetico 2 con un'efficacia subottimale della metformina è relativamente limitata, in particolare l'impatto di questo regime combinato sullo stato micro-infiammatorio e sul profilo dei fattori lipidici non è stato completamente chiarito. Studi esistenti hanno dimostrato che la monoterapia con liraglutide può ridurre significativamente i livelli di AST, ALT, TB, TBA, TC, TG e FFA nei pazienti con diabete diabetico tipo 2 con NAFLD, e aumentare l'HDL-C22. Un altro studio mostra che il liraglutide combinato con metformina nel trattamento del diabete di tipo 2 obeso può migliorare significativamente lo stato micro-infiammatorio dei pazienti e ridurre i livelli di TNF-α eIL-6-23. Tuttavia, gli effetti della saxagliptin combinata con liraglutide sulle adipochine (come adiponettina, resistina, Vaspin, Chemerin) e il meccanismo sinergico della loro regolazione nelle risposte micro-infiammatorie necessitano ancora di ulteriori approfondimenti. Gli effetti specifici della saxagliptin combinata con liraglutide sulla regolazione delle adipochine e sulle vie microinfiammatorie nei pazienti obesi con diabete diabetica 2 rimangono in gran parte sconosciuti.

Questo studio mira a indagare gli effetti della saxagliptin combinata con liraglutide sulle risposte micro-infiammatorie e sulle adipochine in pazienti obesi con diabete diabetico di tipo 2 con un'efficacia subottimale della metformina. L'obiettivo di questo protocollo è fornire un approccio retrospettivo standardizzato per valutare interventi farmacologici combinati che mirano alle vie metaboliche e infiammatorie nei pazienti con diabete diabetica con diabete diabetica 2 (T2DM). Sono stati inclusi in totale 116 pazienti che soddisfano i criteri, suddivisi in gruppo di controllo e gruppo combinato secondo il metodo di intervento. Gli esiti chiave includevano misure antropometriche, metabolismo del glucosio e dei lipidi, profili delle adipochine, marcatori infiammatori e sicurezza. Ipotizziamo che la terapia combinata offra effetti metabolici e antinfiammatori superiori rispetto alla monoterapia. Ipotizziamo che la terapia combinata offra effetti metabolici e antinfiammatori superiori rispetto alla monoterapia. Questo studio fornirà un piano di trattamento combinato più ottimizzato per i pazienti obesi con diabete diabetica tipo 2 con efficacia subottimale della metformina e fornirà nuove evidenze cliniche per comprendere il meccanismo del farmaco.

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Protocollo

1. Approvazione Etica

  1. Ottieni l'approvazione scritta dal comitato etico istituzionale prima di iniziare qualsiasi procedura di studio.
  2. Archivia il documento di approvazione (Comitato di Revisione Etica del Centro Sanitario Comunitario Dapuqiao del Distretto di Huangpu, Numero di approvazione: 2022-032-A, datata 12 marzo 2022). Includi questo numero nella pubblicazione finale.

2. Identificazione del paziente e screening di idoneità

  1. Recuperare le cartelle cliniche elettroniche (EMR) di tutti i pazienti diagnosticati con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) che hanno visitato l'ospedale tra maggio 2022 e dicembre 2023 (vedi la Figura 1 per il flusso di lavoro).
  2. Applica il seguente filtro nell'interfaccia di consulta EMR: IMC ≥ 28 kg·m⁻2, dose di metformina ≥ 1500 mg·giorno⁻1 e durata del trattamento ≥ 12 settimane.
  3. Genera una lista preliminare dei pazienti ogni settimana. Esporta l'elenco come un file di valori separati da virgole (CSV) contenente età, sesso, BMI, HbA1c e i farmaci attuali.
  4. Assegnare due medici ricercatori formati (ciascuno con ≥ 3 anni di esperienza in endocrinologia) per esaminare indipendentemente tutte le cartelle cliniche dei candidati.
  5. Segna un paziente come "inizialmente qualificato" se entrambi i medici concordano che tutti i criteri di inclusione sono soddisfatti e nessuno dei criteri di esclusione si applica.
    1. Criteridi inclusione 24: diagnosi di diabete diabetica tipo 2, età ≥ 18 anni, IMC ≥ 24 kg·m⁻2, monoterapia con metformina (≥ 1500 mg·day⁻1) per ≥12 settimane, e l'ultima HbA1c ≥ 7,5%.
    2. Criteridi esclusione 25: diabete di tipo 1, diabete gestazionale o secondario; malattie autoimmuni attive o infiammatorie croniche; infezione acuta o intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane; malignità attiva (eccetto il cancro cutaneo basocellulare); disfunzione tiroidea non trattata; ALT o AST > 3× limite superiore normale; bilirubina totale > limite superiore normale di 2×; eGFR < 45 mL·min⁻1·1,73 m⁻2; uso di glucocorticoidi sistemici (> 7 giorni), FANS ad alto dosaggio (> 3 giorni), agonisti GLP-1, inibitori DPP-4 (diversi dai farmaci dello studio), inibitori SGLT2, tiazolidinedioni, insulina o farmaci per la perdita di peso entro 3 mesi; gravidanza o allattamento; gravi malattie mentali; abuso di alcol/droghe entro 1 anno; allergia nota al saxagliptin o al liraglutide; storia della pancreatite; storia personale o familiare di MEN-2 o carcinoma midollare della tiroide.
  6. Indirizza i casi con valutazioni incoerenti a un terzo endocrinologo senior (≥ 10 anni di esperienza). Chiedi all'endocrinologo senior di prendere la decisione finale di idoneità e documentare il motivo del disaccordo.
  7. Compila l'elenco finale dei pazienti idonei. Confermare che 116 pazienti soddisfino tutti i criteri del gruppo iniziale di 328 pazienti. Archiviate tutti i registri di screening, le valutazioni di idoneità e i registri decisionali in una cartella protetta da password per riferimento futuro.

3. Assegnazione dei gruppi (basata su cartelle cliniche esistenti)

  1. Classifica ogni paziente idoneo secondo il regime di trattamento documentato nell'EMR. Assegnare i pazienti che ricevono solo saxagliptin (5 mg·giorno⁻1) al gruppo controllo (n = 58).
  2. Assegnare i pazienti che ricevono saxagliptin (5 mg·giorno⁻1) più liraglutide al gruppo combinato (n = 58).
  3. Verificare che la prescrizione di liraglutide si basasse su criteri istituzionali documentati nell'EMR: HbA1c ≥ 8,5% nonostante la metformina ≥ 1500 mg·day⁻1 per ≥ 12 settimane, o BMI ≥ 30 kg·m⁻2, o HOMA-IR ≥ 3,5, o obesità centrale (circonferenza della vita ≥ 90 cm per gli uomini, ≥ 85 cm per le donne). Se nessuno di questi criteri viene soddisfatto, il paziente dovrebbe essere stato assegnato al gruppo di controllo.

4. Valutazione di base (Settimana 0)

  1. Istruire il paziente a digiunare durante la notte (≥ 8 ore, acqua consentita) e a indossare abiti leggeri senza scarpe o calzini.
  2. Misurare l'altezza utilizzando uno stadiometro calibrato a parete (intervallo 60-200 cm, precisione 0,5 cm). Chiedi al paziente di stare in piedi con i talloni uniti, occipite e schiena a contatto con il pilastro. Leggi il valore fino a 0,5 cm più vicino.
  3. Misurare il peso utilizzando una bilancia elettronica calibrata (massimo 150 kg, precisione 0,1 kg). Chiedi al paziente di stare al centro della bilancia. Registra il valore dopo che la lettura si è stabilizzata.
  4. Misura la circonferenza della vita con un metro a nastro morbido standard (precisione 0,1 cm). Individuare il punto medio tra la spina iliaca anterosuperiore e il bordo inferiore della dodicesima costola. Avvolgi il nastro orizzontalmente intorno all'addome. Prendi la misurazione alla fine dell'espirazione normale.
  5. Misura la circonferenza dell'anca alla circonferenza massima dei glutei usando lo stesso metro a nastro. Record a 0,1 cm.
  6. Calcolare il rapporto vita-anca (WHR) = circonferenza della vita (cm) ÷ circonferenza dell'anca (cm). Ripeti tutte le misurazioni antropometriche due volte e registra la media.
  7. Valuta l'attività fisica utilizzando il Modulo Breve del Questionario Internazionale sull'Attività Fisica (IPAQ-SF). Chiedi al paziente di ricordare le attività degli ultimi 7 giorni.
    1. Calcola la camminata MET-min/settimana = 3,3 × camminate giornaliere × giorni di camminata a settimana. Calcolare MET-min/settimana di intensità moderata = 4,0 × attività moderata giornaliera × giorni di attività a settimana.
    2. Calcola MET-min/settimana ad alta intensità = 8,0 × attività giornaliera ad alta intensità min × giorni di attività a settimana. Sommare i tre valori per ottenere il totale MET-min/settimana. Classificati come: sedentario (< 600), lieve (600-2999), moderato (3000-5999) o grave (≥ 6000).

Pausa Punto 1: Dopo aver completato le valutazioni di base (settimana 0) e prima di assegnare il piano di trattamento, sono stati raccolti e verificati dati. Il paziente può andarsene, e l'intervento può iniziare alla visita successiva.

5. Pianificazione alimentare (Passi concreti per il dietologo)

  1. Apri il software di valutazione nutrizionale ("Dietary Analysis and Meal Planning System", versione 2.0 o superiore). Seleziona "File" → "Nuovo Dossier Paziente".
  2. Inserire l'altezza del paziente (cm, fino a 0,5 cm), il peso (kg, fino a 0,1 kg), l'età (anni, intero) e il genere (maschio/femmina) del paziente nei campi corrispondenti.
  3. Seleziona l'equazione Mifflin-St Jeor dal menu "Strumenti → Calcolatore del Metabolismo Basale".
    1. Per i maschi: BMR (kcal·day⁻1) = 10 × peso (kg) + 6,25 × altezza (cm) – 5 × età (anni) + 5.
    2. Per le femmine: BMR = 10 × peso (kg) + 6,25 × altezza (cm) – 5 × età (anni) – 161.
  4. Moltiplicare il BMR per il coefficiente di attività ottenuto dalla classificazione IPAQ-SF: sedentario ×1,2, lieve ×1,375, moderato ×1,55, grave ×1,725. Questo genera il dispendio energetico a riposo (REE).
  5. Fissa l'obiettivo calorico giornaliero = REE × 0,90 (lieve restrizione calorica). Se il risultato si colloca al di fuori di 25-30 kcal·kg⁻1 di peso corporeo ideale, si aggiusta al valore limite più vicino26.
  6. Naviga su "Pianifica" → "Genera un piano alimentare". Imposta rapporti di macronutrienti: carboidrati 50-55%, proteine 15-20%, grassi 25-30% (usa slider)27.
  7. Nelle impostazioni di output, seleziona "Lista delle porzioni di scambio alimento" e un menu ricorrente di 7 giorni. Confermare le definizioni di scambio: 1 porzione di cereali = 15 g di carboidrati; 1 porzione di carne/uova = 7 g di proteine; 1 porzione di grasso = 5 g di grassi.
  8. Clicca su "Genera". Fornire al paziente una versione cartacea stampata (A4) e, se disponibile, condividere una versione sincronizzata con l'applicazione mobile del paziente ("Dietary Assistant", versione 1.0) utilizzando il numero unico dello studio del paziente.
  9. Istruire il paziente a registrare tutti i pasti e gli spuntini quotidianamente utilizzando l'app mobile o un diario cartaceo standardizzato (vedi Appendice A). Assegna a un'infermiera di ricerca la revisione settimanale delle cartelle alimentari (al telefono, 10-15 minuti). Se la deviazione dall'obiettivo calorico prescritto supera il 10% per due settimane consecutive, ripetere i passaggi 5.1-5.9 per rieducare il paziente.

6. Piano strutturato di esercizi

  1. Istruire il paziente a eseguire camminate di intensità moderata (o corsa lenta) per 10–15 minuti, iniziando un'ora dopo ogni pasto principale (colazione, pranzo, cena). La durata totale giornaliera deve essere ≥ 30 minuti.
  2. Fornire un braccialetto Bluetooth per la frequenza cardiaca (modello: registratore ottico universale per polso, frequenza di campionamento 1 Hz). Calcolare l'intervallo target di frequenza cardiaca: (220 – età) × 60% a (220 – età) × 70%.
  3. Chiedi al paziente di indossare il braccialetto durante ogni sessione di esercizio. Annota l'orario di inizio, la durata, la frequenza cardiaca media e il punteggio di fatica soggettiva (RPE, scala 6-20) in un diario di esercizi cartaceo (Appendice B).
  4. Ogni sabato, entro le 20:00, il paziente collega il braccialetto a una compressa dedicata alla ricerca. Apri il software di sincronizzazione dei dati, seleziona "Dispositivo → Dati di sincronizzazione" e scarica i dati della frequenza cardiaca minuto per minuto su 7 giorni.
  5. Domenica sera, l'infermiera di ricerca confronta il registro con i dati scaricati.
    NOTA: Errore consentito: durata dell'esercizio ± 5 minuti, frequenza cardiaca media ± 5 bpm. Se incoerente, segna la sessione di esercizio come "non verificata".
  6. Effettuare visite di follow-up o telefonate ogni due settimane (settimane 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16). Apri i dati degli ultimi 14 giorni sugli esercizi sul tablet. Chiedi al paziente quali siano le ragioni della mancata aderenza (ad esempio, meteo, disagio, dimenticanza) e annota le risposte nell'Appendice C.
  7. Se la percentuale di tempo con frequenza cardiaca entro l'intervallo target è < 70% per due follow-up consecutivi, o la durata totale settimanale di esercizio < 210 minuti, organizza una sessione di coaching in presenza aggiuntiva di 30 minuti con un terapeuta riabilitativo.

7. Intervento farmacologico

  1. Amministrazione Saxagliptin (entrambi i gruppi)
    1. Istruisca il paziente a assumere una compressa da 5 mg di saxagliptin (Approvazione Nazionale dei Farmaci H20193008) per via orale ogni mattina almeno 30 minuti prima di colazione, o allo stesso orario fisso ogni giorno indipendentemente dai pasti.
    2. Ingoia la compressa intera con almeno 200 mL di acqua tiepida. Fornisci una pillbox etichettata con i giorni della settimana.
    3. Chiedi al paziente di spuntare il registro dei farmaci (carta, Appendice D) immediatamente dopo ogni dose e di annotare il tempo di somministrazione (h: min).
    4. Durante le visite di follow-up (settimane 4, 8, 12, 16), l'infermiera di ricerca conta le compresse rimanenti nel pillbox. Un secondo infermiere ripete il conteggio in modo indipendente. Se i due conteggi differiscono (≥ 1 compressa), effettua un terzo conteggio e conferma congiuntamente.
    5. Calcolare l'aderenza al farmaco (%) = (numero effettivo di dosi assunte / numero di dosi prescritte) × 100%. Dosi prescritte per 4 settimane = 28. Se la compliance < 80% o > 120%, registra la ragione (ad esempio, dosaggio mancato, sovradosaggio) nel modulo del rapporto del caso.
  2. Somministrazione di Liraglutide (Solo Gruppo Combinato)
    ATTENZIONE: il liraglutide può causare nausea, vomito e ipoglicemia. Non utilizzare in pazienti con storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o MEN-2.
    1. Usa una penna per iniezione pre-riempita (National Drug Approval J20160005, 3 mL contenente 18 mg di liraglutide, cioè 6 mg·mL⁻1). Attacca un nuovo ago da 32G×4 mm prima di ogni iniezione.
    2. Addestrare il paziente e un familiare con una penna da addestramento senza ago finché non possono eseguire in modo indipendente due procedure consecutive di iniezione completa senza errori.
      NOTA: L'addestramento deve includere il lavaggio delle mani, la selezione e la rotazione del sito di iniezione, l'installazione dell'ago, la regolazione della dose (0,6 mg), l'inserimento a 90 gradi, la pressione del pulsante e la premuta per 6 secondi, il ritiro dell'ago e lo smaltimento sicuro.
    3. Ruota i siti di iniezione ogni giorno secondo un ciclo fisso di 8 giorni. Mantieni ogni iniezione ≥ 2 cm di distanza dai punti precedenti. Giorno 1 – addome superiore sinistro, Giorno 2 – basso addome sinistro, Giorno 3 – addome superiore destro, Giorno 4 – basso addome destro, Giorno 5 – coscia sinistra, Giorno 6 – coscia destra, Giorno 7 – braccio sinistro, Giorno 8 – braccio destro. Mantieni ogni iniezione a ≥2 cm di distanza dai punti precedenti.
    4. Inizia con 0,6 mg una volta al giorno. Mantieni questa dose per almeno 7 giorni. Punto di pausa 2: Prima della quarta settimana valutazione dell'escalation della dose per il gruppo combinato. Il paziente ha assunto 0,6 mg di liraglutide per una settimana. Pausa per valutare la tolleranza; Il protocollo può essere ripreso dopo la conferma della tolleranza. Dopo 7 giorni, valuta la tolleranza. La tolleranza è buona se il punteggio di reazione avversa gastrointestinale ≤ 2 e la durata < 3 giorni.
    5. Se la tolleranza è buona, aumenta la dose a 1,2 mg una volta al giorno il primo giorno della seconda settimana. Tieni per 7 giorni, poi rivaluta la tolleranza. Se la tolleranza rimane buona, aumentare la dose di mantenimento target di 1,8 mg una volta al giorno il primo giorno della terza settimana28.
    6. Se durante l'escalation si verificano reazioni avverse intollerabili, si torna all'ultima dose tollerata e non tentare ulteriori escalation. Continua la dose di mantenimento di 1,8 mg (o la dose massima tollerata) fino a settimana.

8. Raccolta e Lavorazione del Campione di Sangue

  1. Preleva tutti i campioni di sangue al mattino dopo un digiuno notturno (≥ 8 ore). Esegui la venipuntura nella fossa antecubitale utilizzando un ago e un supporto per la raccolta del sangue a vuoto da 21G.
  2. Prelevare 3 mL di sangue in un tubo fluoruro di sodio/ossalato di potassio (con la parte superiore grigia) per la glicemia a digiuno (FPG) e, successivamente, per la glucosio postprandiale (2hPG) a 2 ore. Preleva 3 mL di sangue in un tubo EDTA (con la parte superiore viola) per l'HbA1c.
  3. Prelevare 4 mL di sangue in un tubo di separazione della coagulazione (giallo o rosso) per i lipidi (TC, TG, HDL-C, LDL-C) e insulina a digiuno. Lascia riposare a temperatura ambiente (20-25°C) per 30 minuti per coagulare.
  4. Preleva 5 mL di sangue in un tubo di separazione della coagulazione (coperchio giallo) per i marcatori infiammatori (IL-6, TNF-α, ASAA, CRP) e le adipochine (adiponettina, Vaspin, Chemerin, resistina).
  5. Processa tutti i tubetti entro 60 minuti dalla preleva. Centrifugare i tubi grigi e viola a 4°C, 1500 × g per 10 minuti (rotore ad angolo fisso F-34-6-38, raggio 15 cm). Centrifugare i tubi gialli/rossi a temperatura ambiente (20-25°C) o 22°C se la temperatura ambiente supera i 25°C, a 1500 × g per 10 minuti.
  6. Separare immediatamente il siero o il plasma. Erogare 500 μL in ciascun tubo microcentrifuga da 1,5 mL.
  7. Etichetta ogni tubo con numero di paziente, data di prelievo e data di congelamento. Conserva immediatamente a –80°C in un congelatore impostato a -80°C ± 1°C.
  8. Tempo massimo di conservazione prima dell'analisi: 6 mesi. Consentire solo un ciclo di congelamento-discongelamento. Per lo scongelamento, posizionare il tubo a 4 °C per 12–16 ore. Non congelare di nuovo; Se è necessario rifare il test, usa un aliquota separato.
    Pausa punto 3: Dopo aver completato tutte le raccolte di campioni endpoint della settimana 16, prima di iniziare i test di laboratorio. I campioni di siero/plasma sono conservati a -80°C e possono essere analizzati in qualsiasi data successiva.

9. Saghi di laboratorio

  1. Saggio sui marcatori infiammatori (IL-6, TNF-α, ASAA, CRP tramite ELISA)
    1. Preleva i campioni di siero da –80°C e scongela a 4°C per 12–16 ore. Bilanciare tutti i reagenti e i campioni a temperatura ambiente (20–25°C) per 30 minuti.
      ATTENZIONE: Il substrato TMB è un potenziale irritante. Indossa guanti e occhiali di sicurezza. Lavora in una cappa o in un armadietto di biosicurezza durante la manovra dei motori.
    2. Preparare curve standard per ogni analita utilizzando diluizioni seriali fornite nel kit ELISA commerciale. Intervalli tipici: IL-6 0-2000 pg·mL-1 (8 punti), TNF-α 0-1000 pg·mL-1, ASAA 0-500 ng·mL-1, CRP 0-100 ng·mL-1.
      Punto di pausa 4: Dopo aver aggiunto campioni e reagenti alla piastra ELISA, prima del primo passaggio di incubazione. La piastra può essere sigillata e conservata a 4 °C durante la notte (≤ 16 ore) senza influire sui risultati.
    3. Aggiungere 100 μL di campione standard o campione (campioni pre-diluiti 1:2 con diluente per ASAA e CRP) in ciascun pozzetto di una piastra da 96 pozzi.
    4. Copri la piastra con una membrana di sigillatura. Incubare a 37°C per 2 ore (statico, senza tremori).
    5. Scarta il liquido. Aggiungi 300 μL di tampone di lavaggio (PBS con 0,05% Tween-20) per pozzo, lascia ammollare per 30 secondi e poi scarta. Ripeti il lavaggio 5 volte. Dopo il lavaggio finale, batti la piastra sulla carta assorbente per rimuovere il residuo di tampon.
    6. Aggiungere 100 μL di anticorpo di rilevamento marcato con biotina a ciascun pozzo (concentrazioni operative: IL-6 0,5 μg·mL⁻1, TNF-α 0,25 μg·mL⁻1, ASAA 0,2 μg·mL⁻1, CRP 0,4 μg·mL⁻1). Incubare a 37°C per 1 ora. Lava 5 volte come nel passo 9.1.5.
    7. Aggiungi 100 μL di streptavidina marcata con perossidasi di rafano (diluita 1:200) in ogni pozzo. Incubare a 37°C per 30 minuti. Lava 5 volte come nel passo 9.1.5.
    8. Aggiungere 100 μL di soluzione substratale TMB a ciascun pozzo. Incubare al buio a temperatura ambiente (20-25°C) per esattamente 15 minuti. Aggiungere 100 μL di soluzione di stop (2 M H₂SO₄) a ciascun pozzo. Mescola delicatamente battendo il piatto.
    9. Lettura assorbanza a 450 nm con una lunghezza d'onda di riferimento di 570 nm utilizzando un lettore di micropiastre. Adatta una curva di regressione logistica a quattro parametri usando il software del lettore (concentrazione standard sull'asse x, assorbanza sull'asse y). Calcola le concentrazioni campionarie dalla curva.
  2. Adipochine (Adiponettina, Vaspin, Chemerina, Resistina di ELISA)
    1. Utilizzare le stesse procedure di scongelamento, equilibrio e sicurezza dei passaggi 9.1.1-9.1.2. Seleziona kit ELISA commerciali specifici per ogni adipochina.
    2. Preparare curve standard: adiponettina 0-50 μg·mL⁻1, Vaspin 0-20 ng·mL⁻1, Chemerin 0-50 ng·mL⁻1, resistina 0-100 ng·mL⁻1 (otto punti ciascuna).
    3. Aggiungere 100 μL di standard o campione a ciascun pozzo. Per Chemerin e resistina, prediluire i campioni 1:5 con diluente campione. Coprire e incubare a 37°C per 2 ore (statico). Lava 5 volte come nel passo 9.1.6.
    4. Aggiungere 100 μL di anticorpi di rilevamento (adiponettina 1 μg·mL⁻1, Vaspin 0,5 μg·mL⁻1, Chemerin 0,3 μg·mL⁻1, resistenza 0,4 μg·mL⁻1). Incubare a 37°C per 1 ora. Lava 5 volte. Aggiungi 100 μL di coniugato enzimatico (diluito 1:200). Incubare a 37°C per 30 minuti.
    5. Lava 5 volte. Aggiungi 100 μL di TMB, incuba al buio per 15 minuti. Aggiungere una soluzione di stop da 100 μL (2 M H₂SO₄). Lettura assorbanza a 450/570 nm. Calcola le concentrazioni utilizzando la regressione logistica a quattro parametri.
  3. Indicatori glicemici (FPG, 2hPG, HbA1c)
    1. Per FPG: usa il plasma a tubo grigio proveniente dal prelievo a digiuno. Per 2hPG: prelevare un secondo tubo a capo grigio esattamente 2 ore dopo l'inizio di un test standard di tolleranza orale al glucosio (OGTT) da 75 g.
    2. Centrifugare entrambi i tubi a topo grigio come descritto nel passo 8.6. Analizzare immediatamente il plasma o conservarlo a –80°C per un massimo di una settimana.
    3. Imposta l'analizzatore biochimico automatico sul metodo esoxinasi con i seguenti parametri: lunghezza d'onda principale 340 nm, volume del campione 3 μL, volume del reagente 200 μL, temperatura di incubazione 37 °C, tempo di incubazione 5 min.
    4. Calibra l'analizzatore usando quattro calibratori (2.5, 5.0, 10.0, 20.0 mmol· L-1) prima della prima prova di ogni lotto.
    5. Eseguire un campione di controllo qualità (livello normale: 4,5-6,0 mmol· L-1, livello anomalo: 10,0-12,0 mmol· L-1) dopo ogni 20 campioni di pazienti.
    6. Per l'HbA1c: usa sangue intero anticoagulato con EDTA (top viola). Iniettare il campione in un analizzatore di cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) impostato su: portata 1,5 mL·min⁻1, temperatura della colonna 40°C, lunghezza d'onda di rilevamento 415 nm. Riportare i risultati in unità NGSP (%) e IFCC (mmol·mol⁻1).
  4. Indicatori del metabolismo lipidico (TC, TG, HDL-C, LDL-C)
    1. Usa il siero dal tubo superiore giallo/rosso (separazione per coagulazione) elaborato nel passo 8.6.
    2. Per il colesterolo totale (TC): impostare l'analizzatore biochimico sul metodo CHOD-PAP (lunghezza d'onda principale 500 nm, secondario 600 nm, campione 3 μL, reagente 200 μL, 37°C, 10 min).
    3. Per i trigliceridi (TG): impostato sul metodo GPO-PAP (lunghezza d'onda principale 540 nm, secondario 600 nm, campione 3 μL, reagente 200 μL, 37°C, 10 min).
    4. Per l'HDL-C: usa il metodo diretto (inibizione dell'eminasi). Lunghezza d'onda principale 600 nm, secondaria 700 nm, campione 3 μL, R1 (bloccante) 150 μL, R2 (enzima/cromogeno) 50 μL, 37°C, 10 min.
    5. Per LDL-C: utilizzare il metodo diretto (inibizione selettiva del tensioattivo) con le stesse impostazioni di lunghezza d'onda dell'HDL-C.
    6. Calibratori forniti dal produttore (TC 5,17 mmol· L⁻1, TG 1,69 mmol· L⁻1, HDL-C 1,55 mmol· L⁻1, LDL-C 3,36 mmol· L⁻1) e due livelli di controllo qualità in ogni lotto.
  5. Indicatori della funzione insulinica (FINS, HOMA-β, HOMA-IR)
    1. Usa il siero dal tubo superiore giallo/rosso (separazione della coagulazione) come nel passo 8.6
    2. Rilevare l'insulina a digiuno (FINS) utilizzando un analizzatore automatico di immunoanalisi a chemiluminescenza (metodo sandwich a doppio anticorpo). Impostare parametri: volume di campione 50 μL, anticorpo di cattura 100 μL, anticorpo di rilevamento 100 μL, incubazione a 37°C per 18 minuti, lavaggio 3 volte con tampone di lavaggio da 300 μL, aggiunta di substrato luminoloico da 100 μL, misurazione delle unità relative di luminosità.
    3. Adattarsi a una curva logistica a quattro parametri usando sei concentrazioni standard (0, 5, 10, 50, 100, 200 mU· L⁻1). Run low (10-15 mU· L⁻1) e alte (60-80 mU· L⁻1) controlli di qualità per lotto.
    4. Calcolare HOMA-IR = FPG (mmol· L⁻1) × PINNE (mU· L⁻1) ÷ 22,5.
    5. Calcolare HOMA-β = 20 × FIN (mU· L⁻1) ÷ (FPG – 3,5).

10. Monitoraggio della sicurezza e registrazione degli eventi avversi

  1. Ad ogni visita di controllo (settimane 4, 8, 12, 16), chiedi al paziente tramite un questionario standardizzato (Appendice E) eventuali sintomi avvertiti nelle ultime 4 settimane: nausea, vomito, diarrea, stitichezza, dolore addominale, perdita di appetito, eventi ipoglicemici (palpitazioni, tremore, sudore freddo, fame, glicemia < 3,9 mmol· L⁻1), vertigini, eruzione cutanea, reazioni sul sito di iniezione (arrossamento, dolore, indurazione).
  2. Istruire il paziente a registrare qualsiasi fastidio nella colonna "Eventi Avversi" del registro dei farmaci (Appendice D), inclusi data di insorgenza, durata e gravità (lieve: nessun effetto sulle attività quotidiane; moderato: effetto parziale; grave: impossibilità di svolgere attività).
  3. Se il paziente segnala un sospetto ipoglicemia, chiedigli di misurare immediatamente la glicemia capillare sulle punte delle dita utilizzando il proprio glucometro. Confermare l'ipoglicemia quando il glucosio < 3,9 mmol· L⁻1 con o senza sintomi. Definisci ipoglicemia grave come glucosio < 2,8 mmol· L⁻1 o necessita di assistenza da altri.
  4. Classifica ogni evento avverso secondo il CTCAE. Registra la relazione con la droga di studio come: sicuramente correlato, probabilmente correlato, possibilmente correlato, possibilmente non correlato, decisamente non correlato.
  5. Segnalare qualsiasi evento avverso di grado ≥ 3 o qualsiasi evento ipoglicemico grave al ricercatore principale e al comitato etico entro 24 ore.
  6. Per gli eventi di grado ≥ 3, sospendere il farmaco di studio finché l'evento non si risolve a ≤ grado 1. Se la risoluzione non avviene entro 7 giorni, interrompere il trattamento per quel paziente e indirizzare uno specialista.

11. Sicurezza di laboratorio e procedure di biosicurezza

  1. Esegui tutti i passaggi di gestione del sangue all'interno di un laboratorio di Biosicurezza Livello 2 (BSL-2).
    ATTENZIONE: i campioni di sangue umano sono potenzialmente infettivi (HIV, HBV, HCV). Indossa sempre un camice da laboratorio, guanti in lattice usa e getta, occhiali protettivi e una mascherina quando maneggi campioni.
  2. Eseguire tutte le manipolazioni aperte di siero/plasma (ad esempio, aliquotazione, diluizione, aggiunta ELISA) all'interno di un armadietto di sicurezza biologica di Classe II A2.
    1. Prima dell'uso, verifica che l'armadio sia operativo e che l'allarme di flusso d'aria non sia attivo.
    2. Disposizionete gli oggetti all'interno dell'armadietto con una zona "pulita" trasparente (reagenti, pipette) e una zona "contaminata" (tubetti campione, punte usate).
    3. Dopo la fine, si strofina tutte le superfici interne con una soluzione di ipoclorito di sodio allo 0,5% (appena diluita), poi con etanolo al 70%. Lascia che l'armadio funzioni per altri 10 minuti per auto-purificazione.
  3. Getta immediatamente tutti gli aghi usati, tubi per la raccolta del sangue, pipette da trasferimento e altri oggetti taglienti in un contenitore resistente alle punture.
  4. Metti tutti gli oggetti di plastica contaminati (tubi per microcentrifughe, punte per pipette) e guanti in un sacchetto giallo per rifiuti biologici. Autoclave la borsa a 121°C per 20 minuti prima di essere smaltita da parte di una ditta autorizzata di rifiuti medici.
  5. Tieni una postazione per lavare gli occhi e un kit di pronto soccorso in laboratorio. In caso di fuoriuscita di campione, copri l'area di sparsa con assorbenti, versa una soluzione di ipoclorito di sodio allo 0,5%, lascia agire per 20 minuti, poi pulisci con le pinzeps e smalti i rifiuti biologici.

12. Calcolo della dimensione del campione

  1. Usa il software G*Power per stimare la dimensione del campione richiesta. Imposta il livello di significatività (α) a 0,05 e la potenza di test (1 - β) al 90%.
  2. Basandosi sulla dimensione dell'effetto riportata nello studio precedente di Coppenrath V A et al.30, calcola che è necessario un minimo di 50 soggetti per gruppo. Per tenere conto del potenziale abbandono delle materie, includere 58 soggetti di ricerca in ciascun gruppo. Questa dimensione del campione garantisce la potenza statistica e l'affidabilità delle conclusioni della ricerca.

13. Analisi statistica

  1. Esegui tutte le analisi utilizzando il software SPSS. Testare le variabili continue per la normalità utilizzando il test di Shapiro-Wilk.
  2. Per i dati normalmente distribuiti, esprimi come media ± deviazione standard (\(\bar{x} \pm s\)). Usa ANOVA a due vie ripetute con il tempo (pre, post) come fattore all'interno del soggetto e il gruppo (controllo, combinazione) come fattore inter-soggetto. Se l'interazione tra gruppi temporali è significativa (p < 0,05), eseguire confronti post-hoc a coppie usando la correzione di Bonferroni.
  3. Per variabili categoriche (eventi avversi), esprimi come conteggio e percentuale [n (%)] e confrontare tra gruppi utilizzando il test del chi-quadrato (χ2). Stabilire la significanza statistica a p < a due code 0,0531.

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Risultati

Un totale di 116 pazienti obesi con diabete diabetica di tipo 2 con scarsa risposta alla metformina (HbA1c ≥ 7,5% nonostante la metformina ≥ 1500 mg·giorno-1 per ≥ 12 settimane) sono stati inclusi retrospettivamente (Tabella 1). I pazienti sono stati assegnati a un gruppo di controllo (solo saxagliptina, n = 58) o a un gruppo combinato (saxagliptin più liraglutide, n = 58). Le caratteristiche demografiche e cliniche di base erano comparabili tra i due gruppi (...

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Discussione

Con lo sviluppo della società e il cambiamento dei modelli alimentari, le caratteristiche cliniche dei pazienti diabetici hanno mostrato nuove tendenze. Tra i pazienti con DMD T2, i tradizionali sintomi del tipo "tre in più e uno in meno" non sono più comuni. I dati indicano che il 44% dei pazienti con T2DM non ha mostrato sintomi clinici tipici, e il sovrappeso/obesità presenta un'alta prevalenza nella popolazione T2DM, spesso associata a resistenza all'insulina, disturbi del metabolism...

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Dichiarazioni

Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse finanziari.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato supportato dal Lu Hao Huangpu District Famous Doctor Studio of General Practice & Speciality (Grant No.2023QZ03).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
32G×4 mm needles monousoBD Medical328418Per iniezione sottocutanea di liraglutide; lunghezza 4 mm riduce il rischio di iniezione intramuscolare
5810RCentrifughe refrigerataEppendorf5810R
Kit ELISA per AdiponectinaR&D SystemsDY1065Per la misurazione quantitativa dell'adiponectina umana nel siero; formato piastra a 96 pozzetti
AU680Analizzatore biochimico completamente automatizzatoBeckman CoulterAU680
Monitor della frequenza cardiaca BluetoothXiaomiMi Band 6Per il monitoraggio della frequenza cardiaca durante l'esercizio; frequenza di campionamento 1 Hz; sincronizzazione con tablet di ricerca
Kit ELISA per ChemerinR&D SystemsDY2325Per la rilevazione di chemerin umano (RARRES2) nel siero; sensibilità <50 pg/mL
Cobas e601Immunoanalizzatore a chemiluminescenza completamente automatizzatoRoche DiagnosticsCobas e601
Kit ELISA per proteina C-reattiva (CRP)Abcamab260078Per la misurazione ad alta sensibilità di CRP umano; intervallo 0,1–100 ng/mL
Scatole per farmaci etichettate con dataMedCenterM0314Organizzatore giornaliero di pillole con 7 scomparti; aiuta a tenere traccia dell'aderenza alla terapia
Sistema di analisi dietetica e pianificazione dei pastiSoftware di pianificazione dieteticaNutritionist ProVersione 2.0 o successiva
Tubi anticoagulanti EDTA (tappo viola)BD Vacutainer367861Per HbA1c e conteggio completo del sangue; volume di prelievo 5 mL; EDTA con rivestimento spray
Bilancia elettronicaTanitaHD-351Per la misurazione del peso corporeo; capacità 150 kg, precisione 0,1 kg
Registro dell'esercizio (cartaceo)In-houseN/AForma personalizzata per registrare il tipo di esercizio, la durata, la frequenza cardiaca e il punteggio RPE
Tubi anticoagulanti Fluoruro/ossalato (tappo grigio)BD Vacutainer367835Per la misurazione del glucosio; inibisce la glicolisi; volume di prelievo 3 mL
Analizzatore biochimico completamente automatizzatoBeckman CoulterAU680Per la misurazione di FPG, 2hPG, TC, TG, HDL-C, LDL-C; rendimento fino a 800 test/h
Immunoanalizzatore a chemiluminescenza completamente automatizzatoRoche DiagnosticsCobas e601Per la misurazione dell'insulina a digiuno (FINS); metodo elettrochemiluminescenza
G*PowerHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf, GermaniaRRID:SCR_013726Software gratuito per l'analisi della potenza statistica. La versione utilizzata in questo studio è 3.1.9.6. Pagina di download e informazioni ufficiale: https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower. Riferimento chiave: Faul, F., Erdfelder, E., Lang, A.-G. e Buchner, A. (2007). G*Power 3: Un programma di analisi della potenza statistica flessibile per le scienze sociali, comportamentali e biomediche. Methods of Behavioral Research, 39(2), 175-191.
G11Analizzatore HbA1c (HPLC)Tosoh BioscienceG11
Analizzatore HbA1c (HPLC)Tosoh BioscienceG11Per la quantificazione dell'emoglobina glicata; certificato NGSP; tempo di ritenzione 2,4 min
Kit ELISA per IL-6R&D SystemsDY206Per la rilevazione di IL-6 umana nel siero; sensibilità <0,7 pg/mL
Penna per iniezione pre-riempita di LiraglutideNovo NordiskJ20160005Penna pre-riempita da 3 mL (18 mg) per iniezione sottocutanea; eroga 0,6, 1,2 o 1,8 mg/dose
Registro dei farmaci (cartaceo)In-houseN/ARegistro giornaliero per l'assunzione di farmaci, eventi avversi e rotazione del sito di iniezione
Mi Band 6Monitor della frequenza cardiaca indossabileXiaomiMi Band 6
Lettore di micropiastre (ELISA)BioTekSynergy H1Per la misurazione dell'assorbanza a 450 nm (riferimento 570 nm); lettore di piastre a 96 pozzetti
Applicazione mobile (registrazione dietetica)Nutritionist ProApp mobile v2.1Per l'autoregistrazione dei pasti da parte del paziente; sincronizzazione con il software del nutrizionista
Software di valutazione nutrizionaleNutritionist Prov7.0Per il calcolo di BMR, REE e la generazione di piani di scambio alimentare per 7 giorni
Attrezzatura di protezione personale (cappotto da laboratorio, guanti, occhiali, maschera)VarieN/ARequisito BSL-2; guanti in lattice, opzionali in nitrile; occhiali di sicurezza con antiappannamento
Centrifughe refrigerataEppendorf5810RIntervallo di temperatura -9°C a 40°C; rotore ad angolo fisso F-34-6-38; utilizzato per la centrifugazione dei campioni di sangue
Kit ELISA per ResistinR&D SystemsDY1359Per la rilevazione di resistina umana (RETN) nel siero; CV intra-assay <5%
Kit ELISA per SAAAbcamab100634Per la misurazione dell'amiloide sierico umano A1 (SAA1); intervallo 0,15–20 ng/mL
Compresse di Saxagliptina (5 mg)Jiangsu Aosaikang PharmaceuticalH20193008Inibitore orale di DPP-4; 5 mg una volta al giorno; conservare a 20-25°C
Tubi separatori per siero (tappo giallo/rosso)BD Vacutainer367988Per la separazione del siero; contiene atttivatore del coagulo e barriera di gel; prelievo 4 mL
Contenitore per punteBD305790Contenitore resistente alle punture per lo smaltimento sicuro di aghi e lancette
Software SPSSIBMVersione 25.0Per l'analisi statistica: test t, ANOVA, chi-quadrato; compatibile con Windows 10
StadiometroSeca213Per la misurazione dell'altezza; intervallo 60–

Riferimenti

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