Questa revisione valuta i test di screening per il cancro del colon-retto basati su campioni fecali e su sangue e spiega come l'efficacia del test, l'aderenza, la capacità di follow-up e l'equità debbano guidare l'implementazione.
Articolo di revisione
Screening non invasivo del tumore del colon-retto mediante test basati su feci e sangue: prove, fattibilità e considerazioni sull'equità
In questo articolo
Sommario
Abstract
Il cancro del colon-retto (CCR) rimane una delle principali cause di incidenza e mortalità per cancro a livello mondiale. Poiché la colonscopia richiede notevoli risorse e l'adesione non è completa, i test di screening non invasivi sono fondamentali per la prevenzione a livello di popolazione. Questa revisione sintetizza le evidenze recenti sui test immunochemici fecali (FIT), sul test molecolare multifunzionale su DNA fecale combinato con FIT (mt-sDNA-FIT), sul test molecolare multifunzionale su RNA fecale combinato con FIT (mt-sRNA-FIT) e sui saggi basati sul sangue, con particolare attenzione allo screening di individui asintomatici a rischio medio, alla distinzione tra rilevamento del cancro e rilevamento di lesioni precancerose avanzate e ai requisiti operativi necessari per tradurre le prestazioni del test in benefici per la salute pubblica. Il FIT rimane l'opzione di prima linea più scalabile in molti programmi poiché è economico, ripetibile e supportato da evidenze provenienti da screening organizzati. Le sue prestazioni dipendono dalla soglia emoglobinica, dal campionamento e dalla manipolazione del campione, dalla biologia della lesione, dall'aderenza ripetuta e dal completamento della colonscopia dopo un risultato positivo. I saggi molecolari su campioni fecali generalmente migliorano la sensibilità con un'unica applicazione per il CCR e per le lesioni precancerose avanzate, ma riducono la specificità e aumentano i costi e la richiesta di colonscopia. I saggi basati sul sangue potrebbero migliorare l'accettabilità tra le persone che rifiutano il test fecale o la colonscopia; tuttavia, le evidenze attuali indicano una ridotta capacità di rilevamento delle lesioni precancerose avanzate, limitandone il valore preventivo quando utilizzati come sostituti diretti delle strategie basate su campioni fecali. Le barriere all'implementazione si verificano lungo tutto il percorso di screening, inclusi l'invito, l'accesso al test, la restituzione del campione, l'elaborazione in laboratorio, la comunicazione dei risultati, la colonscopia diagnostica, la valutazione istopatologica, l'accesso al trattamento e il monitoraggio tramite registri. I progressi futuri dovrebbero dare priorità a uno screening adattato al rischio, a biomarcatori molecolari e multifunzionali validati e a un triage assistito dall'intelligenza artificiale, nonché a una progettazione equa dei programmi. La strategia più sostenibile non è l'adozione universale di un singolo saggio, bensì un percorso stratificato per risorse che associ la modalità di screening al rischio della popolazione, all'accettabilità da parte del paziente e alla capacità del sistema.
Introduzione
Il cancro del colon-retto (CCR) è uno dei tumori principali più prevenibili poiché molti casi si sviluppano attraverso una sequenza adenoma-carcinoma o neoplasia serrata rilevabile nel corso di diversi anni. Le stime globali di sorveglianza oncologica indicano che nel 2022 si sono verificati oltre 1,9 milioni di nuovi casi di CCR e più di 900.000 decessi per CCR, posizionando il CCR tra le principali cause di morbosità e mortalità tumorale a livello mondiale1. Le proiezioni suggeriscono che il carico assoluto continuerà ad aumentare a causa della crescita demografica, dell'invecchiamento della popolazione, dei cambiamenti dello stile di vita, dell'obesità, dell'esposizione dietetica e dell'accesso diseguale ai servizi preventivi1,2. Queste tendenze sono particolarmente rilevanti per i sistemi sanitari con capacità limitata di endoscopia, assistenza primaria frammentata o bassa partecipazione agli screening organizzati.
Il screening ha un valore clinico solo quando funziona come un percorso completo. Un test deve identificare le persone con carcinoma del colon-retto (CCR) o lesioni precancerose clinicamente rilevanti, comunicare efficacemente i risultati e portare a una colonscopia diagnostica tempestiva, all’istopatologia, al trattamento e al monitoraggio longitudinale tramite registro. La colonscopia rimane la procedura diagnostica e terapeutica definitiva poiché è in grado di identificare, eseguire biopsie e rimuovere numerose lesioni precancerose. Tuttavia, è invasiva, costosa, dipendente da personale qualificato e da una preparazione intestinale di alta qualità, ed è meno accettata da alcune persone. Di conseguenza, i programmi su popolazione si basano sempre più su test di screening non invasivi, basati su campioni fecali o ematici, per aumentare la copertura, in particolare tra gli adulti a rischio medio che non sono aggiornati con lo screening3,4,5.
Questa revisione si concentra principalmente sullo screening della popolazione asintomatica a rischio medio. La triage diagnostica nei pazienti sintomatici, il monitoraggio post-polypectomia e lo screening in condizioni ereditarie o ad alto rischio vengono trattati solo quando necessario per chiarire l'interpretazione. Questa distinzione è essenziale perché le prestazioni del test e le implicazioni cliniche variano a seconda del contesto. Una soglia del test immunoistochimico per il sangue occulto nelle feci (FIT) utilizzata per prioritizzare i pazienti sintomatici per una colonscopia urgente non può essere interpretata allo stesso modo di una strategia basata su ripetuti test FIT in un programma organizzato di screening asintomatico. Analogamente, un saggio molecolare valutato in una coorte a rischio medio non dovrebbe essere esteso a popolazioni sottoposte a sorveglianza, a meno che la popolazione di destinazione non sia stata validata separatamente3,6,7.
Le tecnologie non invasive per lo screening del carcinoma del colon-retto (CRC) si sono sviluppate rapidamente. Il test immunochimico per il sangue occulto nelle feci (FIT) rileva l'emoglobina umana nelle feci. I test molecolari sulle feci combinano l'emoglobina fecale con DNA, RNA, metilazione o altri segnali associati a neoplasie. I saggi basati sul sangue valutano il DNA circolante libero, i profili di metilazione, le caratteristiche fragmentomiche o altri segnali derivati dal tumore. Queste piattaforme differiscono per i bersagli biologici, le vulnerabilità preanalitiche, il costo, la specificità, le assunzioni relative all'intervallo di tempo e gli effetti sulla domanda di colonscopia. Un confronto scientificamente utile deve quindi distinguere il rilevamento del CRC dal rilevamento delle lesioni precancerose avanzate e valutare sia l'accuratezza diagnostica sia la fattibilità di implementazione8,9,10,11,12,13,14,15,16,17.
Revisione e prospettiva
Fonti delle evidenze e approccio alla revisione
È stata effettuata una revisione narrativa delle evidenze per riassumere la letteratura clinicamente rilevante sui test di screening non invasivi per il cancro del colon-retto, validati ed emergenti. Sono state consultate PubMed, Embase, Scopus, Web of Science, documenti normativi, principali linee guida e articoli di revisione ad alto impatto per la letteratura pubblicata principalmente dal 2017 a giugno 2026, mentre sono stati mantenuti studi precedenti fondamentali qualora avessero stabilito prove decisive sulle prestazioni diagnostiche o fornito il contesto alle linee guida. I concetti di ricerca includevano lo screening del cancro del colon-retto, test immunochemici fecali, DNA fecale, RNA fecale, DNA tumorale circolante, SEPT9 metilato, DNA libero da cellule, screening basato sul sangue, adenoma avanzato, lesione precancerosa avanzata, adesione, follow-up con colonscopia, equità, rapporto costo-efficacia, punteggio di rischio poligenico, microbioma, multi-omica e intelligenza artificiale. Figura 1 riassume il percorso di screening e il quadro interpretativo utilizzati in tutta la revisione. Un quadro delle evidenze specifico per ciascuna modalità è riportato in Tabella 1.
L'evidenza è stata interpretata in base al tipo di studio, piuttosto che essere raggruppata attraverso disegni eterogenei. Gli studi sull'accuratezza diagnostica, le valutazioni dei programmi di screening, i trial randomizzati sull'invito allo screening, i modelli di costo-efficacia, gli studi sull'aderenza, i riassunti normativi e le relazioni sull'implementazione affrontano domande diverse. Gli studi sull'accuratezza descrivono le prestazioni del test rispetto alla colonscopia o a un altro standard di riferimento; gli studi sui programmi stimano l'efficacia nel mondo reale solo quando vengono completati il test e la colonscopia di follow-up; i modelli economici dipendono fortemente da ipotesi riguardanti i casi intervallari, l'aderenza, la prospettiva del pagatore e i costi della colonscopia. A causa di questa eterogeneità, il manoscritto evita stime aggregate e presenta risultati rappresentativi delle prestazioni solo quando sono legati al saggio specifico, alla popolazione e allo standard di riferimento5,13,18,19,20,21,22.
Gli studi sui percorsi diagnostici nei pazienti sintomatici non sono stati combinati con gli studi di screening nella popolazione a rischio medio. Le coorti sintomatiche presentano una probabilità pre-test più elevata, soglie di invio diverse e conseguenze cliniche successive differenti. Analogamente, gli studi su popolazioni ad alto rischio o sottoposte a sorveglianza sono stati trattati separatamente, poiché la presenza di adenomi precedenti, malattie infiammatorie intestinali, sindromi ereditarie o una forte storia familiare modifica sia il rischio di base sia la strategia accettabile di follow-up. L'interpretazione pratica adottata in tutta questa revisione è che le prestazioni del test devono essere correlate all'uso previsto, all'intervallo di screening, all'aderenza e alla capacità di eseguire una colonscopia dopo un risultato positivo.
Carico globale e contesto di sanità pubblica
La motivazione sanitaria pubblica a favore dello screening del CRC è più forte quando l'onere della malattia prevenibile è elevato e quando il percorso di screening può essere effettuato in modo affidabile. Le stime dell'Osservatorio Globale sul Cancro e i rapporti globali sul cancro mostrano un'incidenza e una mortalità del CRC sostanziali in diverse regioni, ma l'onere da solo non determina il miglior test di screening. Un paese ad alto carico con capacità limitata di eseguire colonscopie potrebbe ottenere un maggiore beneficio per la salute pubblica attraverso interventi mirati con FIT ad alta adesione, piuttosto che con un test molecolare costoso che genera più risultati positivi di quanti il sistema possa valutare. Al contrario, in contesti in cui la raccolta di campioni fecali rappresenta un ostacolo significativo alla partecipazione e la capacità di eseguire colonscopie è sufficiente, offrire ulteriori opzioni validate potrebbe aumentare il completamento dello screening3,4,5.
L'organizzazione del programma è altrettanto importante della selezione del test. I dati provenienti dal repository globale sui programmi di screening del cancro indicano che le informazioni sui programmi di screening sono incomplete in molti paesi, in particolare per quanto riguarda gli indicatori del percorso, come la copertura degli inviti, la partecipazione, la positività, il follow-up diagnostico e il collegamento al trattamento23. Queste lacune limitano la possibilità di confrontare le strategie di saggio tra diverse regioni. La politica di screening dovrebbe pertanto basarsi sugli ostacoli presenti nel percorso: identificare gli adulti idonei, effettuare il test, restituire o processare il campione, comunicare i risultati, garantire una colonscopia dopo un risultato positivo e monitorare gli esiti. Senza questi passaggi, anche test altamente sensibili potrebbero non ridurre l'incidenza o la mortalità del carcinoma del colon-retto (CRC).
Evidenze randomizzate e programmatiche rafforzano la distinzione tra efficacia del test ed efficacia del programma. Il trial randomizzato sullo screening del cancro del colon-retto ha mostrato che l'invito a ripetuti screening con FIT ha determinato una maggiore partecipazione rispetto all'invito a una singola colonscopia ed è risultato non inferiore per quanto riguarda la mortalità per carcinoma del colon-retto a 10 anni nell'analisi intenzione-di-sottoporsi-allo-screening, mentre i risultati secondo protocollo hanno favorito la colonscopia completata5. Dati osservazionali provenienti da programmi di screening organizzati associano inoltre i programmi basati sul FIT a riduzioni della mortalità per carcinoma del colon-retto e a uno spostamento verso stadi più precoci della malattia24,25,26. Questi risultati sostengono l'uso del FIT come strategia pratica a livello di popolazione, sottolineando al contempo che la partecipazione ripetuta e la colonscopia di follow-up sono indispensabili.
Test immunochemico delle feci
Il test immunochimico per il sangue occulto nelle feci (FIT) è alla base della maggior parte dei programmi scalabili di screening non invasivo per il carcinoma colorettale (CRC). Utilizza anticorpi specifici per la globina umana e pertanto evita le restrizioni dietetiche necessarie nei precedenti test del sangue occulto nelle feci basati sulla guaiacolo. Il FIT è economico, può essere inviato per posta ai partecipanti, quantificato e ripetuto annualmente o biennalmente. Il suo principale limite è di natura biologica: il sanguinamento dalle lesioni neoplastiche è intermittente e gli adenomi avanzati possono sanguinare in modo meno costante rispetto ai tumori già affermati. Di conseguenza, il FIT generalmente presenta prestazioni migliori nel rilevamento del CRC rispetto alle lesioni precancerose avanzate8,9,26.
Le prestazioni del FIT variano per diversi motivi. In primo luogo, le soglie di positività determinano l'equilibrio tra sensibilità e richiesta di colonscopia. Cutoff più bassi di emoglobina fecale rilevano più malattie ma aumentano i falsi positivi e richiedono più colonscopie diagnostiche. Soglie più elevate preservano la capacità di colonscopia ma non rilevano molte lesioni. In secondo luogo, la stabilità e la manipolazione del campione influiscono sulla quantità di emoglobina misurata, specialmente quando il trasporto è ritardato o quando le temperature sono elevate. In terzo luogo, le strategie con un campione o due campioni differiscono per positività e rilevamento. In quarto luogo, la localizzazione della lesione, lo stadio, il sesso, l'età, l'uso di farmaci e il rischio basale influenzano la concentrazione di emoglobina fecale e, di conseguenza, la sensibilità8,9,10,26.
Da un punto di vista analitico, il test immunologico per emoglobina fecale (FIT) dipende dalla conservazione dell'emoglobina umana nel tampone di raccolta. Il ritardo nella restituzione del campione, l'esposizione al calore, un campionamento inadeguato e l'eterogeneità delle feci possono ridurre la quantità di emoglobina misurabile, mentre sanguinamenti gastrointestinali inferiori non neoplastici possono determinare risultati positivi al FIT in assenza di carcinoma del colon-retto (CCR) o lesioni precancerose avanzate. Queste limitazioni spiegano perché soglie di riferimento, istruzioni del kit, finestre temporali di trasporto e controlli di qualità di laboratorio sono fattori determinanti per l'efficacia dello screening, piuttosto che semplici dettagli tecnici8,9.
La distinzione tra screening e triage nei pazienti sintomatici è fondamentale. Nello screening rivolto a soggetti a rischio medio, il test immunoistochimico per il sangue occulto fecale (FIT) è un intervento ripetuto su popolazione, progettato per ridurre l'incidenza futura e la mortalità per carcinoma del colon-retto (CRC) mediante la rilevazione precoce ed eliminazione delle lesioni precancerose. Nei percorsi diagnostici per pazienti sintomatici, il FIT è uno strumento di triage utilizzato per stabilire la priorità per la colonscopia tra i pazienti con sintomi possibilmente riconducibili al CRC. Le linee guida per l'utilizzo del FIT nei soggetti sintomatici definiscono specifiche soglie di riferimento e azioni di invio, ma tali soglie non dovrebbero essere trasferite direttamente ai programmi di screening per soggetti asintomatici7.
L'efficacia del test FIT dipende anche dal comportamento individuale e dal design del sistema. Il test annuale o biennale previene la malattia soltanto se gli individui effettuano ripetutamente lo screening e se i risultati positivi sono seguiti da una colonscopia. La mancata esecuzione della colonscopia dopo un risultato positivo al test FIT aumenta in modo significativo il rischio di morte per carcinoma del colon-retto10. I programmi efficaci di test FIT richiedono pertanto registri accurati, distribuzione dei kit per posta o in ambulatorio, istruzioni chiare, promemoria, controllo di qualità del laboratorio, segnalazione rapida dei risultati, supporto per la gestione dei risultati anomali e una capacità sufficiente di colonscopia. In contesti con risorse limitate, può essere necessario calibrare la soglia di positività per allineare il rilevamento alle prestazioni endoscopiche disponibili, evitando così di sovraccaricare il sistema.
Il test immunologico per il sangue occulto nelle feci (FIT) rimane un'opzione interessante nei paesi a risorse basse e medie perché è relativamente economico e flessibile dal punto di vista operativo. Tuttavia, un test a basso costo può comunque fallire se il percorso diagnostico-terapeutico manca di sistemi postali, infrastrutture di laboratorio, richiamo elettronico, supporto al paziente o di colonscopia a costi accessibili. Il FIT dovrebbe pertanto essere considerato non semplicemente come un test, ma come un componente di un programma la cui efficacia dipende dall'aderenza ripetuta e dal completamento della diagnosi.
Analisi molecolari su feci basate su DNA-FIT multiplo, RNA-FIT multibersaglio e altre analisi molecolari su feci
I saggi molecolari delle feci mirano a migliorare il rilevamento misurando biomarcatori rilasciati dalle cellule neoplastiche nelle feci. La piattaforma originale mt-sDNA-FIT combinava emoglobina fecale con marcatori di metilazione del DNA, mutazioni del gene KRAS e altri componenti del saggio. In uno studio fondamentale per lo screening in soggetti a rischio medio, mt-sDNA-FIT ha mostrato una sensibilità superiore rispetto al FIT per il carcinoma del colon-retto (CRC) e lesioni precancerose avanzate, sebbene con una specificità inferiore12. Un saggio mt-sDNA-FIT di nuova generazione ha riportato una sensibilità del 93,9% per il CRC, del 43,4% per lesioni precancerose avanzate e una specificità del 90,6% per neoplasia avanzata in una vasta popolazione a rischio medio; nello stesso studio, il FIT ha mostrato una sensibilità inferiore sia per il CRC sia per le lesioni precancerose avanzate al valore soglia valutato13.
I saggi su RNA fecale multibersaglio abbinati al FIT rappresentano un'altra strategia molecolare. In un ampio studio su soggetti a rischio medio, un saggio mt-sRNA-FIT ha mostrato un'elevata sensibilità per il carcinoma colorettale allo stadio I-III e una sensibilità moderata per adenomi avanzati, con una specificità inferiore rispetto al FIT14. I marcatori basati sull'RNA potrebbero rilevare processi cellulari attivi e integrare le misurazioni dell'emoglobina, ma richiedono un'attenta stabilizzazione, estrazione e riproducibilità del saggio, oltre a considerazioni relative al flusso di lavoro di laboratorio. Questi requisiti differenziano i saggi molecolari su campioni fecali dai test FIT eseguiti al punto di cura o nei laboratori di base, influenzando la loro implementazione in contesti con risorse limitate.
Per i saggi basati sul DNA e sull'RNA delle feci, la sfida analitica non riguarda solo la selezione dei marcatori, ma anche la conservazione e il recupero del materiale derivato dal tumore da un campione eterogeneo di feci. Il DNA o l'RNA neoplastico si mescolano con acidi nucleici batterici, prodotti della digestione, DNA epiteliale non neoplastico ed emoglobina; pertanto, la degradazione dei marcatori, l'esfoliazione eterogenea, l'efficienza variabile dell'estrazione e le soglie algoritmiche possono influenzare il risultato positivo. Risultati falsi positivi possono verificarsi quando l'emoglobina o i segnali molecolari riflettono lesioni non avanzate, sanguinamenti benigni, alterazioni infiammatorie, metilazione di fondo o variazioni analitiche prossime alla soglia di cutoff. Per un uso riproducibile, sono necessari dispositivi standardizzati per la raccolta, una chimica stabilizzante, protocolli di estrazione, classificatori bloccati, controlli di qualità di laboratorio e una validazione esterna, piuttosto che un'estrapolazione da una piattaforma all'altra12,13,14,15,16,17,21.
Il compromesso principale dei test molecolari sulle feci è che una sensibilità migliore non è automaticamente superiore a livello di popolazione. Una specificità più bassa aumenta il numero di persone inviate alla colonscopia. In un contesto ad alta disponibilità di risorse, ciò può essere accettabile se il sistema è in grado di fornire una valutazione diagnostica tempestiva. In un contesto con capacità endoscopica limitata, una specificità più bassa può ritardare la colonscopia per le persone a rischio più elevato e aumentare i costi opportunità. L'efficienza costo-beneficio, quindi, dipende dall'intervallo di screening, dalle assunzioni adesione, dal prezzo del test, dal costo della colonscopia, dai tassi di complicanze, dalla prevalenza, dalle soglie di disponibilità a pagare e dalla capacità del sistema sanitario di gestire i risultati positivi18,19,27.
I test molecolari sulle feci sono più appropriati quando i pazienti preferiscono un'indagine non invasiva, quando l'aderenza a ripetuti test FIT è scarsa o quando una sensibilità maggiore con un singolo utilizzo giustifica il costo aggiuntivo e la richiesta di colonscopia. Sono meno appropriati come test universali di prima linea quando i budget sono limitati, gli arretrati di colonscopia sono significativi o l'infrastruttura di laboratorio non è disponibile. Poiché le piattaforme dei saggi differiscono per composizione dei biomarcatori, kit di raccolta, algoritmi, soglie di positività e raccomandazioni sugli intervalli, le evidenze dovrebbero essere interpretate saggio per saggio piuttosto che generalizzate a tutti i test molecolari sulle feci12,13,14,21.
Saggi basati sul sangue
I saggi di screening del carcinoma del colon-retto basati sul sangue sono attraenti perché il prelievo del sangue può avvenire durante normali visite cliniche e potrebbe risultare più accettabile per le persone che rifiutano il prelievo delle feci o la colonscopia. Le piattaforme attuali valutano il DNA circolante, i segnali di metilazione, le alterazioni genomiche di origine tumorale e le caratteristiche fragmentomiche. La promessa per la salute pubblica è un aumento della partecipazione tra le persone non sottoposte a screening; la principale preoccupazione riguarda se un tasso di completamento migliore compensi una minore rilevazione delle lesioni precancerose avanzate22,28,29,30.
Lo studio prospettico di screening per il cancro del colon-retto su popolazione a rischio medio, basato su un test del sangue che rileva il DNA circolante, ha riportato una sensibilità dell'83,1% per il carcinoma del colon-retto, una specificità dell'89,6% per le neoplasie avanzate e una sensibilità del 13,2% per le lesioni precancerose avanzate22. Il sommario esecutivo della FDA sottolinea che i risultati positivi richiedono una colonscopia e che un test del sangue negativo non esclude la presenza di carcinoma del colon-retto o di lesioni precancerose avanzate28. Questi dati evidenziano il limite principale: gli attuali test del sangue sono in grado di rilevare molti tumori già sviluppati, ma identificano un numero molto inferiore di lesioni precancerose asportabili rispetto ai test molecolari sulle feci orientati alla prevenzione o alla colonscopia.
Il limite biologico dello screening basato sul sangue è più evidente per le lesioni precancerose avanzate. Queste lesioni sono solitamente più piccole, spesso rimangono confinate alla mucosa e possono rilasciare quantità molto ridotte di DNA alterato nel plasma rispetto ai tumori invasivi. Eventuali segnali deboli derivanti da precursori vengono diluiti dal DNA circolante abbondante di origine non neoplastica, e soglie atte a preservare la specificità potrebbero ulteriormente ridurre la sensibilità nei confronti dei precursori. Pertanto, una sensibilità accettabile per il cancro in un saggio basato sul sangue non deve essere interpretata come prova di un potenziale equivalente di prevenzione, poiché la prevenzione dipende fortemente dalla capacità di rilevare ed eliminare le lesioni precancerose avanzate prima dell'invasione17,22,27,28,31.
La SEPT9 metilata e altri approcci basati sulla metilazione plasmatica hanno fornito una prima dimostrazione di fattibilità per il rilevamento del carcinoma del colon-retto (CRC) tramite analisi del sangue, ma le loro prestazioni nel rilevamento delle lesioni precancerose e il loro impatto nello screening sono risultati limitati29,30. Approcci più recenti basati sul sangue potrebbero migliorare il rilevamento combinando metilazione, frammentazione del cfDNA, marcatori proteici e classificatori basati sull'apprendimento automatico. Tuttavia, un'ampia implementazione dovrebbe basarsi su studi prospettici condotti nella popolazione target, dati longitudinali sui tumori intervallari, completamento delle colonscopie di follow-up ed efficacia in termini di costi sotto ipotesi realistiche di adesione18,19,31.
Gli esami basati sul sangue dovrebbero quindi essere considerati come integrativi o alternativi per le persone che altrimenti rimarrebbero senza screening, piuttosto che sostituzioni dirette del FIT, del mt-sDNA-FIT, del mt-sRNA-FIT o della colonscopia. Il loro ruolo più giustificabile si ha nel processo decisionale condiviso, quando i pazienti rifiutano o non completano le opzioni preferite basate sulle feci o gli esami visivi. Come per i test fecali, un test del sangue positivo non è diagnostico; deve innescare una colonscopia per completare il processo di screening3,4.
Equità e implementazione in tutte le fasi del percorso di screening
L'equità dovrebbe essere analizzata lungo l'intero percorso di screening piuttosto che essere descritta soltanto in base alla categoria di reddito del paese. Le barriere possono verificarsi durante l'identificazione dell'idoneità, l'invito, la comunicazione adeguata al livello di alfabetizzazione sanitaria, la somministrazione del test, la raccolta e la restituzione del campione fecale, l'accesso alla flebotomia, l'elaborazione in laboratorio, la comunicazione dei risultati, la colonscopia di follow-up, la valutazione anatomopatologica, il trattamento e il monitoraggio. Ogni barriera richiede soluzioni diverse. Una bassa copertura degli inviti potrebbe richiedere registri e interventi di sensibilizzazione nei servizi di assistenza primaria. Un basso tasso di restituzione dei campioni potrebbe richiedere kit semplificati, promemoria, operatori sanitari comunitari o assistenti alla navigazione. Un basso completamento delle colonscopie potrebbe richiedere supporto per il trasporto, assistenza nella programmazione delle visite, copertura assicurativa e una pianificazione delle capacità10,23,32,33,34,35,36. Tabella 2 riassume le barriere del percorso, i tipi di evidenze a supporto e le implicazioni pratiche per la scelta del test.
Le raccomandazioni a livello regionale e delle risorse dovrebbero seguire la diagnosi dei colli di bottiglia. Laddove la capacità di eseguire colonscopie è il fattore limitante, strategie ad alta specificità, la calibrazione della soglia del test immunoistochimico per il sangue occulto fecale (FIT) e la stratificazione del rischio potrebbero essere più importanti del massimizzare la sensibilità del singolo test. Laddove la partecipazione è il fattore limitante, offrire test più accettabili, promuovere l'adesione tramite invio per posta, messaggi adattati culturalmente e supporto al percorso diagnostico potrebbe produrre benefici maggiori rispetto al semplice cambiamento del tipo di test. Laddove la capacità di laboratorio è il fattore limitante, il test FIT potrebbe essere più fattibile rispetto ai test molecolari su campioni fecali o ematici. Laddove l'accesso alle terapie è limitato, l'ampliamento dello screening deve essere coordinato con le capacità disponibili in oncologia, chirurgia, anatomia patologica e cure palliative.
Studi recenti sull'implementazione illustrano l'eterogeneità delle barriere. Le popolazioni rurali e gli adulti più giovani possono presentare una minore adesione al test immunologico per il sangue occulto nelle feci (FIT), a meno che i programmi non semplifichino la distribuzione e la restituzione32. Studi basati sulla popolazione e su soggetti positivi al FIT provenienti da Bahrein, Hainan e Taiwan mostrano inoltre che caratteristiche demografiche, concentrazione emoglobinica fecale, storia dello screening e organizzazione del programma influenzano la positività, il follow-up e il tasso di rilevamento33,34,35. Durante eventi che perturbano il sistema sanitario, come la pandemia di COVID-19, il completamento della colonscopia diagnostica dopo un test non invasivo positivo può diminuire, mettendo a rischio l'efficacia dello screening anche quando l'accesso al test rimane disponibile36.
La selezione del test deve inoltre tenere conto della sostenibilità economica e del costo opportunità. Un test ad alto costo può risultare clinicamente vantaggioso per pazienti selezionati, ma può ridurre la copertura complessiva se assorbe risorse che altrimenti potrebbero finanziare un più ampio coinvolgimento con il test FIT, una maggiore capacità di eseguire colonscopie o un supporto migliore nell’accesso ai percorsi diagnostici. Al contrario, un test a basso costo potrebbe rivelarsi insufficiente se la partecipazione rimane bassa. La questione centrale in termini di equità non è quindi quale test presenta la sensibilità più elevata in una singola applicazione, bensì quale percorso consente il maggior numero di episodi di screening completati, tempestivi ed equi per ogni risorsa disponibile.
Nel futuro, lo screening del carcinoma colorettale sarà probabilmente più adattato al rischio. Lo screening adattato al rischio può combinare età, sesso, storia familiare, storia precedente di screening, fattori legati allo stile di vita, concentrazione di emoglobina fecale, comorbilità e punteggi di rischio poligenico (PRS) per determinare l'età di inizio dello screening, l'intervallo, la modalità del test e la soglia di referral. I PRS hanno mostrato un potenziale nell'identificare individui il cui rischio di carcinoma colorettale differisce in modo significativo dalla media basata sull'età nella popolazione generale, ma la loro implementazione richiede una calibrazione tra gruppi con diverse origini ancestrali, una comunicazione trasparente, salvaguardie per la privacy e prove che la stratificazione del rischio migliori gli esiti, piuttosto che ampliare le disuguaglianze37,38,39.
Gli approcci basati sul microbioma e sulle multi-omica potrebbero migliorare il rilevamento non invasivo integrando specie microbiche, metaboliti microbici, marcatori di metilazione di origine ospite, trascritti di RNA, proteine ed emoglobina fecale. Le alterazioni del microbioma associate al carcinoma del colon-retto (CRC) sono rilevabili nelle feci e potrebbero aiutare a distinguere adenomi o tumori in fase iniziale da risultati normali alla colonscopia, ma la riproducibilità attraverso diverse diete, aree geografiche, esposizione ad antibiotici, procedure di lavorazione dei campioni e pipeline di sequenziamento rimane una sfida importante37,40,41. Gli algoritmi basati sulle multi-omica dovrebbero essere confrontati con endpoint clinicamente rilevanti, in particolare lesioni precancerose avanzate e tumori intervallari, piuttosto che soltanto con tumori già consolidati.
L'intelligenza artificiale potrebbe contribuire in diversi punti del percorso. I modelli predittivi potrebbero dare priorità agli interventi di sensibilizzazione, identificare le persone poco propense a restituire i kit, personalizzare i promemoria, interpretare punteggi di rischio multivariabili o assistere nel controllo della qualità della colonscopia. Studi preliminari basati su dati di routine degli emogrammi e sull'apprendimento automatico suggeriscono che la stratificazione del rischio potrebbe individuare alcuni casi di carcinoma del colon-retto, ma tali modelli non sostituiscono test di screening validati e richiedono una validazione esterna prospettica prima dell'implementazione nei programmi37,42. Gli strumenti di intelligenza artificiale devono essere valutati per quanto riguarda calibrazione, bias, spiegabilità, utilità clinica e impatto sul completamento dello screening, e non soltanto per metriche di discriminazione.
Le lacune di evidenza più importanti riguardano studi longitudinali e orientati all'implementazione. I nuovi test dovrebbero riportare non solo sensibilità e specificità trasversali, ma anche l'aderenza ripetuta nel tempo, i tassi di cancro intervallare, il rilevamento di lesioni precancerose avanzate, la richiesta di colonscopia, il carico di falsi positivi, gli esiti dei falsi negativi, l'accettabilità da parte del paziente, i costi, gli effetti sull'equità e la fattibilità in contesti con risorse limitate. Gli studi sulla comparabilità dell'efficacia dovrebbero modellare un'aderenza realistica, poiché un test moderatamente sensibile eseguito da molte persone potrebbe risultare più efficace di un test più sensibile ma con una scarsa adesione. L'approvazione regolatoria e la disponibilità sul mercato non costituiscono una prova sufficiente di benefici a livello di popolazione.
Conclusioni
Lo screening non invasivo del carcinoma del colon-retto (CRC) dovrebbe essere valutato sia in base alla performance biologica che alla fattibilità del percorso. Il test immunologico per il sangue occulto nelle feci (FIT) rimane l'opzione più scalabile in molti programmi organizzati perché è economico, ripetibile e supportato da evidenze che collegano la partecipazione al programma a una riduzione della mortalità per CRC. I test molecolari sulle feci migliorano la capacità di rilevamento del CRC e delle lesioni precancerose avanzate con una singola applicazione, ma la loro minore specificità, il costo più elevato e la maggiore richiesta di colonscopia devono essere valutati in relazione alle risorse locali disponibili. I test basati sul sangue potrebbero aumentare la partecipazione tra le persone che rifiutano i test fecali o la colonscopia, ma gli attuali saggi hanno una sensibilità limitata per le lesioni precancerose avanzate e dovrebbero essere considerati come test complementari o alternative per soggetti altrimenti non sottoposti a screening, piuttosto che come sostituti diretti di strategie più orientate alla prevenzione.
L'approccio di implementazione più solido è un percorso stratificato per risorse. I programmi dovrebbero innanzitutto identificare l'ostacolo principale: bassa copertura degli inviti, scarsa esecuzione dei test, insufficiente lavorazione in laboratorio, limitato accesso alla colonscopia, comunicazione inefficace dei risultati o collegamento inadeguato alle terapie. La scelta del test dovrebbe quindi essere adeguata a tale ostacolo, alla popolazione per cui è previsto l'uso e alla capacità del sistema sanitario di completare il follow-up. Le future evidenze dovrebbero dare priorità a percorsi validati adattati al rischio, a popolazioni diverse, a ipotesi di costo trasparenti e a risultati lungo l'intero continuum dello screening.
Figura 1: Quadro per l'attuazione dello screening non invasivo del cancro colorettale. La figura riassume in che modo l'idoneità della popolazione, la scelta del test, il follow-up dopo un risultato positivo, il monitoraggio degli esiti, le prestazioni biologiche, le limitazioni analitiche, la capacità del sistema e l'equità determinano congiuntamente se lo screening non invasivo produca un beneficio per la salute pubblica. Cliccare qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.
| Categoria del test | Tipo rappresentativo di saggio | Popolazione/uso previsto | Standard di riferimento o tipo di evidenza | Evidenza di rilevamento del CRC | Evidenza di lesione precancerosa avanzata | Considerazioni sulla specificità/falsi positivi | Interpretazione dell'implementazione | Riferimenti rappresentativi |
| FIT | Saggio immunoistochimico quantitativo per l'emoglobina fecale | Screening della popolazione asintomatica a rischio medio; uso ripetuto annuale o biennale | Colonscopia negli studi di accuratezza; risultati dei programmi organizzati negli studi di popolazione | Generalmente più forte per il carcinoma colorettale conclamato rispetto alle lesioni precursore; varia in base alla soglia, allo stadio, alla localizzazione, al sesso, all'età e all'aderenza ripetuta | Limitata e dipendente dalla soglia; gli adenomi avanzati possono sanguinare in modo intermittente | Soglie più elevate riducono la richiesta di colonscopia; soglie più basse aumentano la sensibilità ma incrementano i risultati positivi | Opzione in prima linea più scalabile quando sono disponibili registro, distribuzione dei kit, elaborazione in laboratorio e follow-up con colonscopia | (3,4,6,8,9,10,24,25,26) |
| FIT nel triage dei sintomatici | FIT quantitativo con soglia di invio | Pazienti con sintomi o segni suggestivi di CRC; non equivalente allo screening di popolazione | Linee guida per il percorso diagnostico nei sintomatici e valutazione mediante colonscopia | Utiles per prioritizzare l'indagine quando la probabilità pre-test differisce da quella delle popolazioni di screening | Non progettato come test autonomo per la prevenzione | Le soglie sono scelte per il triage e l'invio urgente, non per lo screening a intervalli a livello di popolazione | Interpretare separatamente dallo screening a rischio medio; non combinare con l'accuratezza dello screening asintomatico | 7 |
| mt-sDNA-FIT originale | Marker del DNA fecale più emoglobina fecale | Adulti a rischio medio che preferiscono uno screening non invasivo basato sulle feci | Studi chiave controllati con colonscopia su popolazione a rischio medio | Sensibilità per il CRC con singola applicazione più elevata rispetto al FIT nell'evidenza chiave | Sensibilità per le lesioni precancerose avanzate più elevata rispetto al FIT, ma ancora incompleta | Specificità inferiore rispetto al FIT, con aumento dei falsi positivi e degli invii a colonscopia | Utiles quando una maggiore sensibilità e le preferenze del paziente giustificano costi maggiori e una maggiore richiesta di colonscopia | (12,19) |
| mt-sDNA-FIT di nuova generazione | Pannello aggiornato di marker del DNA/metilazione fecale più FIT | Screening a rischio medio; richiede interpretazione specifica per il saggio | Prova controllata con colonscopia BLUE-C | Sensibilità per il CRC riportata al 93,9% nella popolazione valutabile | Sensibilità riportata al 43,4% per le lesioni precancerose avanzate | La specificità per le neoplasie avanzate è riportata al 90,6%; i falsi positivi rimangono rilevanti nello screening a bassa prevalenza | Miglioramento promettente rispetto al FIT per il rilevamento con singola applicazione, ma fattibilità determinata da costi, intervallo e capacità di colonscopia | (4,13,18,20,27) |
| mt-sRNA-FIT | Trascritti di RNA fecale più FIT e variabili algoritmiche | Adulti a rischio medio; destinato come screening molecolare non invasivo basato sulle feci | Studio controllato con colonscopia CRC-PREVENT | Alta sensibilità per il CRC allo stadio I-III nello studio chiave | Sensibilità moderata per gli adenomi avanzati; superiore al FIT nello stesso studio | Specificità inferiore rispetto al FIT; richiede stabilizzazione e lavorazione dell'RNA in laboratorio | Utiles come opzione emergente basata sulle feci di tipo molecolare; sono ancora necessari dati sull'aderenza a lungo termine e sui tumori a intervalli | (4,14) |
| Saggio basato sul cfDNA ematico | Segnali di DNA circolante, metilazione e fragmentomica | Adulti a rischio medio che rifiutano o non completano le opzioni preferite basate su feci/visuali | Studio ECLIPSE e riassunti FDA/regolatori | ECLIPSE ha riportato una sensibilità dell'83% per il CRC | ECLIPSE ha riportato una sensibilità del 13% per le lesioni precancerose avanzate | La specificità per le neoplasie avanzate è riportata al 90%; i risultati positivi richiedono colonscopia | Potrebbe aumentare la partecipazione tra persone altrimenti non sottoposte a screening, ma non deve essere considerato equivalente ai test fecali orientati alla prevenzione | (4,22,28) |
| Saggi di metilazione ematica | Pannelli di metilazione plasmatica di SEPT9 metilato e altri | Screening ematico occasionale o rilevamento adiuvante | Studi prospettici e di validazione con popolazioni variabili | Può rilevare una certa proporzione di casi conclamati di CRC | Generalmente scarsa per gli adenomi avanzati/lesioni precancerose | I falsi negativi per le lesioni precursore limitano l'impatto preventivo | Meglio considerati come adiuvanti o alternative quando i test preferiti sono rifiutati, in attesa di evidenze più solide su endpoint di prevenzione | (29,30,31) |
| Percorsi FIT adattati al rischio | FIT combinato con questionario, screening precedente o punteggio di rischio | Programmi di popolazione che devono prioritizzare la capacità di colonscopia | Evidenze da coorti di popolazione e modelli | Potrebbe migliorare la selezione dei partecipanti per la colonscopia rispetto al solo FIT in alcuni contesti | Potenziale di migliorare il rendimento in neoplasie avanzate quando calibrato localmente | Dipende dalla calibrazione del modello e dalla prevalenza locale | Utiles dove la colonscopia è un collo di bottiglia; richiede validazione tra diversi gruppi demografici | (11,38,39) |
| Modelli emergenti di multi-omica e intelligenza artificiale | Microbioma, metabolomica, metilazione, fragmentomica, punteggio di rischio poligenico (PRS) o modelli di rischio assistiti da IA | Framework futuri per lo screening e il triage; non sostituti universali per test validati | Studi iniziali di validazione, revisioni e coorti di predizione del rischio | Potenziale di migliorare la stratificazione del rischio o il rilevamento multimodale | Devono essere confrontati rispetto al rilevamento di lesioni precancerose avanzate e ai tumori a intervalli | Alto rischio di overfitting, bias e scarsa trasferibilità senza validazione prospettica | Dovrebbero essere valutati in base all'utilità clinica, agli effetti sull'equità e al completamento dello screening, non solo in base alle metriche di discriminazione | (15,16,17,37,40,41,42) |
| Abbreviazioni: APL, lesione precancerosa avanzata; cfDNA, DNA circolante; CRC, carcinoma colorettale; FIT, test immunoistochimico fecale; mt-sDNA, DNA fecale multitarget; mt-sRNA, RNA fecale multitarget; PRS, punteggio di rischio poligenico. I valori sono risultati rappresentativi specifici per saggio o studio e non stime aggregate; i numeri delle citazioni corrispondono all'elenco bibliografico del manoscritto. | ||||||||
Tabella 1: Quadro delle evidenze per i test di screening non invasivi per il cancro del colon-retto basati su campioni fecali e su sangue. La tabella riassume la modalità del test, l'obiettivo del biomarcatore, la popolazione destinataria, lo standard di riferimento, l'esito principale, dati rappresentativi sulle prestazioni e l'interpretazione nell'ambito dell'implementazione. I valori sono estratti da studi rappresentativi o da sintesi regolatorie e non sono stati aggregati, poiché le evidenze incluse differiscono in base al saggio, alla soglia, all'intervallo di screening e alla popolazione dello studio. Cliccare qui per scaricare questa tabella.
| Fase del percorso di screening | Ostacolo comune | Risorsa o modello regionale | Evidenza / tipo di dati | Mitigazione pratica | Interpretazione per la scelta del test | Riferimenti rappresentativi |
| Identificazione dell'idoneità | Assenza di un registro affidabile di adulti a rischio medio; età o criteri di idoneità non chiari | Comune nei sistemi opportunistici o frammentati | Indicatori di rendicontazione del programma e di tipo CanScreen5 | Creare registri, liste nei servizi primari e sistemi di richiamo | Nessun singolo saggio può compensare il mancato riconoscimento delle persone idonee | 23 |
| Invito e sensibilizzazione | Bassa consapevolezza, barriere linguistiche, paura, stigma, bassa percezione del rischio | Popolazioni rurali, svantaggiate, giovani adulti e minoritarie | Studi sull'implementazione e interventi comunitari | Inviti adattati culturalmente, promemoria, assistenza al percorso, operatori sanitari comunitari | Le opzioni di test accettabili dovrebbero essere associate a campagne attive di sensibilizzazione, piuttosto che offerte in modo passivo | (32,33) |
| Accesso al test | Costo, copertura assicurativa, accesso a farmacie/cliniche, logistica di spedizione | Contesti a risorse limitate e popolazioni non assicurate | Evidenze di linee guida e di implementazione | Test sovvenzionati, kit FIT spediti per posta, distribuzione presso punti di cura, integrazione nei servizi primari | Il FIT a basso costo può risultare più efficace dei test molecolari costosi quando la copertura rappresenta l'ostacolo principale | (3,4,6) |
| Prelievo del campione o prelievo ematico | Avversione per le feci, complessità del kit, difficoltà nell'eseguire le istruzioni, ritardi nel trasporto | Varia in base all'età, alla cultura, al livello di alfabetizzazione e al contesto rurale | Studi sulla completazione e requisiti specifici per la raccolta dei saggi | Kit semplificati, istruzioni illustrate, materiali multilingue, flussi di lavoro assistiti in ambulatorio | I test ematici possono aiutare chi rifiuta il prelievo fecale, ma hanno una capacità inferiore di rilevare precursori | (14,22,28,32) |
| Riconsegna ed elaborazione del campione | Riconsegna ritardata, esposizione a temperature elevate, affidabilità postale scarsa, limitazioni del laboratorio | Particolarmente rilevante per i saggi FIT e molecolari fecali in contesti caldi o remoti | Evidenze preanalitiche e di laboratorio | Tamponi stabilizzanti, finestre temporali definite per la riconsegna, punti di raccolta locali, controllo qualità del laboratorio | La stabilità del saggio e l'infrastruttura devono influenzare la scelta del test | (9,14,21) |
| Comunicazione dei risultati | Risultati positivi non compresi; notifica ritardata; sistemi elettronici inefficaci | Tutti i contesti di risorse, specialmente quelli con cure frammentate | Evidenze sull'implementazione del programma | Rendicontazione centralizzata, assistenza al paziente, avvisi elettronici, spiegazione chiara dei risultati anomali | Un test non invasivo positivo rappresenta uno screening incompleto finché non viene eseguita una colonscopia | (10,23,36) |
| Colonscopia di follow-up | Capacità limitata di endoscopia, tempi di attesa, costi, trasporti, paura della procedura | Collo di bottiglia principale in molti Paesi a reddito basso e medio e in contesti ad alto reddito ma scarsamente dotati | Studi di programma ed evidenze sulla completazione della colonscopia | Assistenza al percorso, slot per colonscopia riservati ai test positivi, calibrazione delle soglie, pianificazione delle capacità | Test con bassa specificità potrebbero sovraccaricare i servizi di colonscopia se la capacità è limitata | (10,13,22) |
| Collegamento con patologia e trattamento | Servizi insufficienti di anatomia patologica, chirurgia, oncologia o sorveglianza | Contesti con infrastrutture limitate per la cura del cancro | Evidenze di sanità pubblica e del sistema sanitario | Coordinare l'espansione dello screening con la capacità diagnostica e terapeutica | L'ampliamento dello screening non dovrebbe superare la capacità diagnostica e terapeutica successiva | (1,2,23) |
| Tracciamento tramite registro | Impossibilità di tracciare partecipazione, positività, follow-up, tumori intervallari e risultati | Comune al di fuori dei programmi organizzati maturi | Indicatori CanScreen5 e di qualità del programma | Registri di popolazione, collegamento dati, dashboard di audit | L'efficacia del programma non può essere dimostrata senza il tracciamento degli esiti | 23 |
| Convenienza economica e costo opportunità | I costi elevati dei test molecolari possono ridurre la copertura totale della popolazione | Tutti i sistemi con bilanci limitati | Modellizzazione della convenienza economica e analisi politica | Analisi dell'impatto sul bilancio, modellizzazione degli intervalli, percorsi stratificati per risorse | Scegliere il percorso che produce il maggior numero di episodi di screening completati ed equi per ogni risorsa impiegata | (18,19,20,27) |
| Interruzione del sistema sanitario | Il follow-up dei test positivi viene interrotto da pandemie o shock ai servizi | Osservato durante COVID-19 e altre interruzioni | Studi sulla reale adesione | Piani di emergenza, tracciamento degli arretrati, priorità ai test positivi | Mantenere la colonscopia dopo test positivi è essenziale per preservare il beneficio dello screening | 36 |
| Abbreviazioni: CRC, cancro colorettale; FIT, test immunoistochimico fecale; LMICs, Paesi a reddito basso e medio. La tabella riporta gli ostacoli all'implementazione supportati da evidenze lungo il percorso di screening; le righe riassumono i tipi di evidenza e le implicazioni pratiche, piuttosto che stime aggregate di adesione; i numeri delle citazioni corrispondono all'elenco bibliografico del manoscritto. | ||||||
Tabella 2: Ostacoli all'attuazione e dati sull'adesione nei diversi percorsi di screening. La tabella riporta gli ostacoli esistenti dalla fase di invito fino alla colonscopia di follow-up e al collegamento al trattamento, distingue i dati riportati sull'adesione e sulla compliance da contesti in cui tali valori non sono stati riportati in modo uniforme e sintetizza le implicazioni pratiche per l'attuazione in base alla disponibilità di risorse. Cliccare qui per scaricare questa tabella.
Dichiarazioni
Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.
Ringraziamenti
Dichiarazione sui finanziamenti: Questo lavoro è stato sostenuto dalla Natural Science Foundation of Sichuan Province (numero della sovvenzione 2024NSFSC0718).
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