Articolo metodologico

Occlusione selettiva e permanente dell'arteria cerebrale media nei ratti: un approccio sperimentale per studiare i deficit di memoria motoria e spaziale

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DOI:

10.3791/70519

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20 marzo 2026

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1Endocrine Physiology and Metabolism Laboratory, State University of Western Paraná, 2Laboratory of Experimental Morphology, State University of Western Paraná

In questo articolo

Sommario

L'obiettivo di questo studio era stabilire un metodo riproducibile per eseguire una craniectomia seguita da un'occlusione permanente e selettiva dell'arteria cerebrale media nei ratti, da applicare in studi sperimentali sui deficit di memoria motoria e spaziale.

Abstract

Con grande rilevanza clinica, l'ictus ischemico (IS) richiede approcci sperimentali che permettano lo sviluppo di nuove terapie adiuvanti. A causa della somiglianza dell'anatomia vascolare cerebrale con quella umana, i ratti sono ampiamente utilizzati come modelli sperimentali di IS. Tuttavia, rimane necessario metodi in grado di generare un ambiente ischemico più simile a quello osservato negli esseri umani, adottando un approccio che dia priorità all'occlusione arteriosa selettiva. In questo contesto, l'obiettivo di questo studio era stabilire un metodo riproducibile per eseguire una craniectomia seguita da un'occlusione permanente e selettiva dell'arteria cerebrale media (MCA) nei ratti, per standardizzare il modello e ridurre le sfide tecniche da applicare negli studi sui deficit di memoria motoria e spaziale. I ratti wistar (N = 28) sono stati divisi equamente in due gruppi, uno sottoposto da solo a craniectomia (SHAM) e l'altro a craniectomia seguita da occlusione selettiva MCA (MCAO). Nei settimo e ottavo giorni postoperatori sono stati eseguiti rispettivamente il test posturale e il test di riconoscimento della memoria della posizione dell'oggetto. Dopo l'eutanasia, furono raccolti campioni cerebrali e furono preparate sezioni istologiche colorate con Nissl. Per dimostrare la fattibilità e l'efficacia del metodo, è stato sviluppato un protocollo chirurgico dettagliato, che include preparazione preoperatoria, anestesia, posizionamento, craniectomia, MCAO e chiusura. Il metodo applicato ha mostrato deficit nel gruppo MCAO, come dimostrato dal test posturale (p = 0,015) e dal test di riconoscimento della posizione degli oggetti (p < 0,001). L'analisi istologica ha confermato la selettività dell'approccio, con lesioni che coinvolgono aree associate all'ippocampo come le cortecce peririnale, entorhinale e piriforme, oltre alla capsula esterna, mentre le strutture cerebrali più profonde sono state preservate. Questo protocollo si è rivelato un metodo riproducibile ed efficace per indurre l'ischemia MCA selettiva nei ratti e rappresenta uno strumento valido e tecnicamente accessibile per studi sperimentali che indagano i meccanismi fisiopatologici e terapeutici nell'ictus ischemico.

Introduzione

La penumbra ischemica che circonda l'area infartata nell'ictus ischemico (IS) è in grado di guarire se i trattamenti vengono somministrati tempestivamente, con l'obiettivo di prevenire o mitigare i deficit motori e di memoria1. Tuttavia, terapie come la trombolisi chimica e la tromboctomia meccanica rimangono poco accessibili nella pratica clinica per una larga parte dellapopolazione 2, supportando la necessità di modelli sperimentali per indagare strategie terapeutiche più ampiamente disponibili. Gli studi sugli animali sono indispensabili per la loro riproducibilità e la capacità di analizzare la circolazionecollaterale 3, con i ratti ampiamente utilizzati nei modelliIS 4. Grazie alla sua stretta correlazione con l'IS5 umano e il diametro del suo vaso, l'arteria cerebrale media (MCA) è il vaso bersaglio principale negli studi sperimentali sull'occlusionearteriosa 6,7,8.

Uno dei modelli animali più utilizzati per indurre ischemia cerebrale è l'occlusione intraluminale a base di filamenti, seguita dallareperfusione 9,10. Tuttavia, la variabilità associata al posizionamento preciso del filamento all'interno della MCA, l'occlusione involontaria dei vasi adiacenti al cerchio di Willis, gli effetti collaterali dovuti alla legatura dell'arteria carotide esterna (ECA) richiesta per la procedura e la durata dell'occlusione contribuiscono tutti a risultati contrastanti nelle meta-analisi11,12.

In ambito clinico, la maggior parte dei pazienti affetti da IS non raggiunge la reperfusione cerebrale e non presenta danni ipotalamici o sequelle associate all'occlusione ECA, evidenziando la necessità di approcci sperimentali che inducano ischemia selettiva senza successiva reperfusione. Un'alternativa è l'occlusione permanente dell'MCA (MCAO) eseguita tramite craniectomia. Con la visualizzazione diretta dell'MCA, l'occlusione selettiva previene danni associati alla legatura ECA e lesioni alle arterie cerebrali coroidali anteriori, ipotalamichee posteriori 13, risultando in un effetto ischemico più simile a quello osservato nell'infarto lacunare.

Studi recenti indicano che i modelli animali di IS dovrebbero mostrare una correlazione più stretta tra l'area ischemica e gli esiti clinicisfavorevoli 14,15. Sviluppare alternative tecniche che permettano l'induzione mirata dell'ischemia con complicazioni minime che interferiscano con i risultati sembra essere la strategia più adatta. In questo contesto, l'obiettivo di questo protocollo era quello di stabilire un metodo riproducibile per eseguire craniectomia seguita da MCAO permanente e selettiva nei ratti, con lo scopo di standardizzare il modello e ridurre le sfide tecniche, per l'uso negli studi dei deficit di memoria motoria e spaziale. Questo approccio è stato adattato da studiclassici 16,17,18,19 che hanno dimostrato alti tassi di sopravvivenza, permettendo valutazioni a lungo termine.

Utilizzando la vena cerebrale inferiore (ICV) come punto di riferimento anatomico, questo protocollo cerca di demistificare la difficoltà tecnica storicamente citata come principale limitazione di questo approccio, permettendo di indagare l'ischemia cerebrale selettiva sia in fase acuta che cronica. Sono state valutate la funzione motoria e la memoria spaziale per verificare i deficit indotti dal modello lesionistico proposto, oltre all'analisi istologica delle regioni cerebrali ischemiche.

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Protocollo

Il protocollo seguiva le linee guida per la cura e l'uso degli animali da laboratorio stabilite dal Consiglio Nazionale per il Controllo della Sperimentazione Animale (CONCEA) ed è stato approvato dal Comitato Etico per la Sperimentazione Animale (CEUA) dell'Università Statale del Paraná Occidentale (UNIOESTE), protocollo numero 25-23.

1. Preparazione preoperatoria

  1. Preparare strumenti chirurgici, garze, cotoni e posizionare lo stereomicroscopio (Figura 1).
  2. Pulisci il tavolo operatorio e le attrezzature con etanolo al 70%.

2. Anestesia

  1. Indurre l'anestesia con una miscela di ketamina (3,75 mL), xilazina (2,5 mL) e cloruro di sodio allo 0,9% (3,75 mL). Somministrare 0,2 mL della miscela per ogni 100 g di peso corporeo intraperitoneale. Confermare la profondità dell'anestesia usando una zampa posteriore o un pizzicolio sulla coda.
  2. Se necessario, somministrare dosi aggiuntive corrispondenti a un terzo della dose massima per evitare overdosi.
  3. Somministrare intraperitonealmente l'antibiotico profilattico enrofloxacina (20 mg/kg) e l'analgesico tramadolo cloridrato (12 mg/kg).
  4. Misura la temperatura rettale e mantieni la temperatura corporea a 37°C (± 2°C) utilizzando una borsa riscaldante durante tutta la procedura.

3. Posizionamento

  1. Posizionare il ratto in decubito laterale su un cotone sul palco del microscopio (Figura 1A). Sosterre la testa con un piccolo rotolo morbido e allinearla a 180° per esporre la superficie laterale sinistra del cranio. Fissa la testa con nastro adesivo (Figura 2A).
  2. Applica colliri lubrificanti e chiudi le palpebre con del nastro adesivo.
  3. Controlla di nuovo la temperatura rettale e regola la fonte di riscaldamento se necessario.

4. Craniectomia

  1. Eseguire la trichotomia tra il canto laterale e il trago (circa 1,6 cm × 0,5 cm) utilizzando un mini trichotomizzatore o lametta (Figura 1B).
  2. Disinfetta l'area rasata con uno scrubber di clorexidina al 2% e poi clorexidina acquosa allo 0,2%.
  3. Realizzare un'incisione cutanea e sottocutanea di 1 cm usando forbici dritte (Figura 1C), mantenendo un margine di 0,3 cm posteriore al canto laterale e anteriore al trago (Figura 2B).
    NOTA: Ritrae questo strato con pinze Adson (Figura 1D) o forze emostatiche.
  4. Identificare e coagulare il ramo temporale medio dei vasi temporali superficiali tramite elettrocauterizzazione (Figura 1E).
  5. Palpare l'arco zigomatico usando un elevatore più libero (Figura 1F) e incidere longitudinalmente la fascia del muscolo temporale.
  6. Dissezionare il muscolo temporale in modo cranico e caudale per esporre le ossa temporali e frontali e parte del masseter. Isolare l'arco zigomatico longitudinalmente e rimuovere un segmento di circa 0,5 cm (Figura 2C).
    1. Precauzioni:
      1. Controlla il sanguinamento dal ramo temporale anteriore profondo dei vasi mascellari tramite compressione o elettrocauterizzazione.
      2. Evitare tagli obliqui posteriori per evitare danni all'articolazione temporomandibolare.
      3. Evitare lesioni alla ghiandola lacrimale extraorbitale situata sotto l'arco.
      4. Evita di aprire la cavità orbitale.
  7. Forare l'osso temporale laterale immediatamente posteriore al sito di rimozione dell'arco zigomatico (Figura 2D) utilizzando una bava rotonda rivestita di diamante di 3,5 mm di diametro montata su un motore rotante a bassa velocità (Figura 1G). Irrigare intermittentemente con soluzione salina allo 0,9% per prevenire danni termici. Lasciare piccoli frammenti ossei attaccati alla dura madre (Figura 2E) e rimuoverli delicatamente con le pinze Halstead (Figura 1H).
    NOTA: Una craniectomia con una punta più piccola è un'alternativa ma aumenta il rischio di lesioni durali e cerebrali.

5. Occlusione MCA (Figura 3)

  1. Apri la dura mater usando un ago ultrafino da 6 mm × 0,25 mm.
    NOTA: Evitare di danneggiare i vasi corticali adiacenti.
  2. Identificare la vena cerebrale inferiore (ICV) sotto la finestra della craniectomia e l'ACM che incrocia perpendicolarmente sopra di essa (Figura 3A,C). Identificare il ramo basale e più spesso dell'MCA situato al centro del campo craniectomico.
  3. Passa un 8-0 non assorbibile Sutura in polipropilene attorno al MCA utilizzando un portaago fine (Figura 3B e Figura 1I). Fai tre nodi per occludere la nave (Figura 3C).
    NOTA: Possono essere utilizzate altre suture non assorbibili come nylon, cotone o seta.
  4. Confermare l'assenza di flusso sanguigno a valle. Se è presente un ulteriore ramo MCA, lega anche quello.
  5. Irrigare la cavità con soluzione salina ed eseguire l'emostatica tramite elettrocauterizzazione o compressione delicata, secondo necessità.
    NOTA: Evitare la coagulazione del tessuto cerebrale per prevenire artefatti istologici o neuroinfiammatori.

6. Chiusura

  1. Riavvicina la dura mater quando possibile.
  2. Riapprossimare lo strato muscolare profondo e sutura la fascia temporale con una sutura assorbibile 4-0 (Figura 3D).
  3. Chiudere gli strati sottocutaneo e cutaneo utilizzando suture assorbibili di poliglattina 4-0 910 in un modello continuo.
    NOTA: Evita di lasciare le estremità delle suture esposte. Si consiglia una sutura continua.
  4. Pulire il sito chirurgico con clorexidina acquosa allo 0,2%.
  5. Tieni gli animali al caldo fino al recupero dall'anestesia. Monitora la temperatura prima di rimetterli nelle gabbie. La durata totale dell'intervento, dall'incisione cutanea alla chiusura della ferita, varia tipicamente tra 30 e 45 minuti.
  6. Somministrare una seconda dose profilattica di antibiotico il giorno dopo l'intervento.

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Risultati

Un totale di 28 maschi di ratti Wistar (10–12 settimane, peso medio 349 g) sono stati divisi casualmente ed equamente in due gruppi: MCAO (sottoposto al protocollo completo descritto) e SHAM (sottoposto solo alla fase di craniectomia). In questo studio, 3 animali sono stati esclusi per via intraoperatoria e sostituiti durante l'intervento a causa di sanguinamento venoso (2 MCAO) o lesioni corticali minime durante la craniectomia (1 SHAM). Un altro animale MCAO è morto al quinto giorno po...

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Discussione

Il modello MCAO nei ratti è stato utilizzato dal 1975 come paradigma sperimentale per l'ischemia cerebrale, ed è stato perfezionato nel corso degli anni, dimostrando efficacia nell'induzione di dannineurologici 822,23,24,25,26,27,28 <...

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Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere interessi in conflitto.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato supportato dal Programma di Supporto Post-Laurea (PROAP) attraverso il Financial Assistance for Educational or Research Project, processo numero 88881.594204/2020-01, grant numero 1359/2020. Ringraziamo i professori, tecnici e studenti dei Laboratori di Fisiologia, Metabolismo e Anatomia Umana dell'UNIOESTE (Universidade Estadual do Oeste do Paraná, Cascavel, Brasile) per il loro supporto tecnico e accademico durante tutto il progetto.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Adson toothed forcepsABC stainlessL47-P4-164Altre opzioni possono essere disponibili da diverse aziende
Castroviejo needle holderGolgran135-3Altre opzioni possono essere disponibili da diverse aziende
ElectrocauteryChunguang medical128Altre opzioni possono essere disponibili da diverse aziende
Freer elevatorABC stainless47P4-819Altre opzioni possono essere disponibili da diverse aziende
Halsted curvedABC stainlessAI1055Altre opzioni possono essere disponibili da diverse aziende
Micro drillNail drillZS-710Altre opzioni possono essere disponibili da diverse aziende
Mini trichotomizerKemeiKM-666Altre opzioni possono essere disponibili da diverse aziende
ProleneEthicon 8730HSutura taglia 8-0
StereomicroscopeAlltionASM-112Altre opzioni possono essere disponibili da diverse aziende
Straight scissorABC stainlessL23-W4Altre opzioni possono essere disponibili da diverse aziende
Surgical compresseCremer158595Altre opzioni possono essere disponibili da diverse aziende
Surgical gauzeCremer198669Altre opzioni possono essere disponibili da diverse aziende
ThermometerG-TechDMT-2027Altre opzioni possono essere disponibili da diverse aziende
VicrylEthicon VCP346HSutura taglia 4-0

Riferimenti

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