Esiti comparativi di Meropenem e Imipenem nelle infezioni polmonari multiresistenti ai farmaci: uno studio di coorte prospettico

Sommario

Il protocollo attuale descrive che Meropenem e Imipenem mostrano una clearance comparabile dei patogeni; tuttavia, Meropenem mostra un sollievo più rapido dei sintomi, miglioramento della funzione polmonare, riduzione dei marcatori infiammatori e meno effetti avversi, indicando il suo potenziale come terapia di prima linea più sicura ed efficace per le infezioni polmonari MDR.

Abstract

Le infezioni polmonari dovute a organismi multiresistenti ai farmaci (MDR) rappresentano una significativa sfida globale per la salute pubblica a causa degli alti tassi di mortalità e della gestione complessiva. Gli antibiotici carbapenemi, tra cui Meropenem e Imipenem, sono terapie fondamentali per le infezioni batteriche Gram-negative MDR, con la loro efficacia e sicurezza che influenzano in modo critico gli esiti per i pazienti. In questo studio di coorte prospettico, abbiamo confrontato i tassi di eliminazione dei patogeni al giorno 7 di Meropenem e Imipenem nelle infezioni polmonari batteriche MDR e abbiamo anche valutato gli esiti clinici e di sicurezza secondari prespecificati. Per l'endpoint primario, non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi nella eliminazione del patogeno al giorno 7 (P>0,05). Tuttavia, analisi secondarie di supporto hanno mostrato che il gruppo meropenema aveva tempi osservati più brevi per la risoluzione della tosse, della produzione di spettoro, delle rale polmonari e della febbre (P<0,05). Inoltre, i pazienti trattati con meropeneme hanno mostrato un miglioramento maggiore di parametri selezionati della funzione polmonare, una riduzione più marcata di PaCO₂ (P<0,05), livelli post-trattamento più bassi di PCT e hs-CRP (P<0,05) e meno eventi avversi segnalati (P<0,05). Questi risultati osservazionali suggeriscono che il Meropenem possa offrire vantaggi clinici nelle infezioni polmonari indotte da MDRO, anche se i risultati devono essere interpretati nel contesto del disegno dello studio non randomizzato.

Introduzione

Le infezioni polmonari indotte da organismi multiresistenti (MDR) rappresentano una significativa sfida globale per la salute^{pubblica 1}. Negli ultimi anni, la crescente prevalenza delle MDRO (ad esempio, Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi, Acinetobacter baumannii) è stata guidata da fattori come l'uso eccessivo di antibiotici, la trasmissione nosocomiale e l'evoluzione^{batterica 2}. L'Organizzazione Mondiale della Sanità riporta che le infezioni con ceppi MDR sono associate a tassi di mortalità più elevati rispetto ai ceppi suscettibili, in particolare nelle unità di terapia intensiva (ICU), dove la complessità del trattamento e i costi sanitari presentano oneri clinici^{sostanziali 3}. I carbapenemi, inclusi Meropenem e Imipenem, sono tradizionalmente stati agenti di prima linea per le infezioni associate alla MDRO grazie alla loro efficacia ad ampio spettro contro i batteri^{Gram-negativi 4}. Tuttavia, l'emergere e la diffusione dei meccanismi di resistenza ai carbapenemi (ad esempio, enzimi KPC e NDM-1) ne hanno compromesso l'utilità clinica, e come ottimizzarne l'applicazione clinica è diventato il fulcro della ricerca ^5,6.

Le ricerche attuali che confrontano l'efficacia di Meropenem e Imipenem esaminano principalmente i tassi di risposta clinica, gli eventi avversi e i tassi di eradicazione batterica. Ad esempio, le evidenze suggeriscono che Meropenem dimostra una maggiore efficacia nel trattamento delle infezioni del sistema nervoso centrale grazie alla sua maggiore penetrazione della barriera^{emato-encefalica.} Al contrario, Imipenem mostra un'attività in vitro leggermente maggiore contro alcuni ceppi di Pseudomonas aeruginosa, anche se la sua utilità clinica è limitata dalla potenziale nefrotossicità e ^{neurotossicità 8}. Nel frattempo, studi esistenti rivelano anche una notevole variabilità nei tassi di eliminazione dei patogeni riportati. Questa incoerenza deriva da definizioni divergenti e tempi di valutazione per la "clearance" tra gli studi, nonché da variazioni nelle caratteristiche del patogeno (ad esempio, ceppi produttori di enzimi vs. non produttori), gravità dell'infezione e comorbidità dei pazienti, tutte complicazioni della generalizzazione. Inoltre, poche indagini conducono analisi di sottogruppi focalizzate sulle MDRO, creando una lacuna nelle evidenze per il processo decisionale^{clinico 9,10}. Di conseguenza, la questione clinica affrontata in questo studio era se Meropenem e Imipenem differissero negli esiti microbiologici e clinici comparativi nei pazienti con infezione polmonare associata alla MDRO.

Di conseguenza, questo studio ha esaminato specificamente i pazienti con infezioni polmonari batteriche indotte da MDRO e ha confrontato direttamente Meropenem con Imipenem. L'obiettivo principale è stato confrontare la clearance del patogeno al giorno 7 tra i due gruppi di trattamento, mentre le analisi secondarie valutavano il recupero dei sintomi, la funzione polmonare, i marcatori infiammatori ed gli eventi avversi. Poiché le risposte al trattamento possono variare in base alla distribuzione del patogeno e al contesto clinico, queste analisi aggiuntive erano pensate per fornire informazioni cliniche di supporto per la selezione dei carbapenemi.

Protocollo

Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico del Nantong Third People's Hospital (Approvazione n. 2025NG023). Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti prima dell'iscrizione. Tutte le procedure sono state condotte in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki e le linee guida etiche istituzionali. I reagenti e le attrezzature utilizzate sono elencati nella Tabella dei Materiali.

1. Soggetti di ricerca

I potenziali partecipanti alla ricerca erano pazienti da infezione polmonare indotta da MDRO ricoverati tra marzo 2024 e gennaio 2025. La dimensione del campione richiesta è stata calcolata utilizzando il software G*Power, seguita dalla selezione dei partecipanti basata sui criteri di inclusione ed esclusione (vedi Figura 1 per il processo di selezione dettagliato). Alla fine, sono stati iscritti 112 partecipanti idonei, di cui 59 assegnati al gruppo Meropenem per il trattamento Meropenem e 53 al gruppo Imipenem per la terapia Imipenem. L'assegnazione del trattamento era guidata dal clinico e rifletteva le decisioni di prescrizione di routine prese dai medici curanti al momento dell'inizio del carbapenem. Tutti i partecipanti hanno fornito un consenso informato scritto e non erano a conoscenza della loro assegnazione del gruppo. I medici curanti e il personale di ricerca responsabile della raccolta degli esiti non sono stati accecati, poiché l'allocazione del trattamento determinava il regime somministrato di carbapenem. Per ridurre il bias di valutazione, sono state predefinite le definizioni degli esiti e sono stati ottenuti risultati di laboratorio e microbiologici dai registri ospedalieri di routine.

1. Criteri di inclusione ed esclusione
   Criteri di inclusione: diagnosi confermata di infezioni indotte da MDRO basata sulla coltura basale su campioni respiratori di base prima dell'inizio del^{carbapenema 11}; Inizio della monoterapia con carbapeneme entro 48 ore dall'ammissione, senza esposizione precedente a antibiotici simili; Completamento di ≥7 giorni di terapia e valutazione microbiologica al settimo giorno post-trattamento.
   Criteri di esclusione: infezioni primarie causate da batteri o funghi Gram-positivi; Aspettativa di vita <72 h; Gravidanza o allattamento; Cartelle cliniche difettose.
   I test di suscettibilità agli antimicrobici sono stati eseguiti sugli isolati di base come parte della microbiologia clinica di routine utilizzando test automatizzati di suscettibilità e i risultati, inclusi i valori di meropenema e imipenem, sono stati interpretati secondo i criteri CLSI.

2. Metodi di trattamento

1. Gruppo meropeneme
   I pazienti hanno ricevuto Meropenem endovenoso a 0,5 g o 1,0 g ogni 8 ore (con una dose iniziale di carico di 1 g), con la selezione della dose basata sulla valutazione della funzione renale, della gravità dell'infezione e della pratica di prescrizione istituzionale di routine da parte del medico curante. Ogni infusione durava almeno 30 minuti. La durata del trattamento è stata inizialmente fissata tra 7 e 14 giorni, adattata in base alla risposta clinica e proseguita per 3–5 giorni dopo la risoluzione della febbre e la normalizzazione dei marcatori infiammatori. La terapia combinata con agenti anti-Pseudomonas aeruginosa (ad esempio, ciprofloxacina) o farmaci anti-MRSA (ad esempio, vancomicina) era consentita, ma il Meropenem rimase l'agente terapeutico principale.
2. Gruppo Imipenem
   Ai pazienti è stato somministrato Imipenem per via endovenosa a 0,5 g per dose (con una dose iniziale di carico di 1 g) ogni 8 ore, infuso per ≥30 minuti. La durata del trattamento e i protocolli combinati di terapia farmacologica sono stati gli stessi di quanto sopra. L'uso di antibiotici concomitanti è stato registrato per ciascun paziente e classificato come terapia anti-pseudomonale aggiuntiva, terapia anti-MRSA aggiuntiva o altra terapia antibatterica concomitante per il confronto tra gruppi.
   I regimi contenenti inibitori di beta-lattamasi non sono stati incorporati nel protocollo di studio perché l'obiettivo del presente studio era confrontare Meropenem e Imipenem stessi come i principali regimi di carbapenemi utilizzati nella pratica di routine durante il periodo di studio. I pazienti che necessitavano di trattamento iniziale con nuove combinazioni di inibitori beta-lattamico/beta-lattamasi erano fuori dal quadro terapeutico predefinito di questa analisi.

3. Punti finali

1. Misure di esito primarie
   L'endpoint primario era il tasso di eliminazione del patogeno, definito come due colture batteriche negative consecutive di campioni respiratori (raccolte a distanza di 24 ore) entro il settimo giorno dall'inizio del trattamento.
2. Esiti secondari
   (1) Lo studio ha registrato il tempo dall'inizio del trattamento alla risoluzione della tosse, della produzione di expectore, delle rale polmonari e della febbre. (2) La funzione polmonare è stata valutata tramite spirometria per misurare FVC e FEV1, calcolando il rapporto FEV1/FVC. La spirometria veniva eseguita quando i pazienti erano clinicamente abbastanza stabili da collaborare, una prima dell'inizio del trattamento e un'altra dopo il completamento del ciclo terapeutico. I test hanno seguito procedure di routine standardizzate sulla funzione polmonare in ospedale o procedure basate su ATS/ERS, se applicabile. Se una misurazione era incompleta o non soddisfaceva i criteri di accettabilità, il test veniva ripetuto quando possibile; altrimenti, il valore corrispondente veniva considerato mancante per l'analisi a coppia. È stata inoltre effettuata un'analisi gasogastica arteriosa per determinare i livelli di PaO₂ e PaCO₂ prima e dopo il trattamento. (3) I campioni di sangue venoso a digiuno sono stati raccolti prima e dopo il trattamento e suddivisi in due porzioni. Una parte è stata utilizzata per le misurazioni dei parametri di funzione epatica e renale (ALT, AST, BUN, Scr) tramite un analizzatore biochimico automatizzato. L'altro è stato sottoposto a valutazioni ELISA dei marcatori infiammatori (SAA, IL-6, IL-17A, PCT, hs-CRP) utilizzando kit standardizzati, seguendo i protocolli del produttore. Queste analisi dei biomarcatori erano risultati secondari predefiniti. SAA e hs-CRP sono stati inclusi come marcatori della risposta infiammatoria sistemica, PCT come marcatore correlato al carico infezionale batterico, e IL-6 e IL-17A come riflessione dell'attivazione infiammatoria mediata da citochine. (4) Gli eventi avversi verificati durante il trattamento sono stati monitorati tramite valutazione clinica giornaliera, indagine sui sintomi e revisioni di laboratorio di routine.

4. Metodi statistici

L'analisi statistica è stata condotta con SPSS 24.0. Le variabili categoriche sono state espresse come frequenze e percentuali [n(%)] e analizzate utilizzando test χ² . Per le variabili continue, la normalità è stata valutata tramite il test di Shapiro-Wilk. I dati normalmente distribuiti (presentati come media ± deviazione standard) sono stati confrontati utilizzando test t indipendenti o accoppiati, mentre i dati normalmente distribuiti [espressi come mediana (intervallo interquartile)] sono stati analizzati con test non parametrici Mann-Whitney U o Wilcoxon con rango firmato. I valori p <0,05 indicavano la presenza di differenze statisticamente significative.

Risultati

Confronto dei dati clinici

Le caratteristiche di base, incluse variabili demografiche, principali caratteristiche cliniche, profilo microbiologico e dati basali sulla suscettibilità ai carbapenemi, sono state confrontate tra i gruppi. L'analisi non ha rilevato differenze statisticamente significative (P>0,05), indicando profili di base comparabili (Tabella 1).

Obiettivo primario: El...

Discussione

Le infezioni polmonari indotte da MDRO rappresentano una sfida significativa nella medicina di terapia intensiva a livello mondiale a causa degli alti tassi di mortalità e dei requisiti terapeutici complessi¹². Questo studio è il primo a confrontare prospetticamente l'efficacia di eliminazione dei patogeni di Meropenem e Imipenem in pazienti con infezioni polmonari MDRO. I risultati non hanno rivelato differenze statisticamente significative nell'eradicazione dei ...

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
Scheda del Test di Suscettibilità agli Antimicrobi	bioMé rieux, Francia	Compatibile con VITEK 2 Compact	Compatibile con test automatici di suscettibilità antimicrobica, che determinano i valori di MIC dei ceppi di farmaci come meropenem e imipenem
Analizzatore di gas arterioso	Radiometro, Danimarca	ABL800	Utilizzato per rilevare la pressione parziale di ossigeno (PaO2) e la pressione parziale di anidride carbonica (PaCO2) nel sangue arterioso del paziente, valutando la funzione di scambio gassogeno polmonare
Tester Automatico di Suscettibilità Antimicrobica	bioMé rieux, Francia	VITEK 2 Compact	Utilizzato per test di suscettibilità agli antimicrobici di batteri isolati da campioni respiratori di base; Risultati MIC interpretati secondo gli standard CLSI
Analizzatore Biochimico Automatizzato	Hitachi, Giappone	Hitachi 7600	Utilizzato per rilevare indicatori di funzionalità epatica e renale (ALT, AST, BUN, Scr) nel siero del paziente, fornendo dati per la valutazione della sicurezza clinica
Mezzo per agar sanguigno	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., Cina	CM115	Utilizzato per l'isolamento batterico e la coltura pura di campioni respiratori, fornendo ceppi per l'identificazione MDRO e i test di suscettibilità agli antimicrobici
Iniezione di ciprofloxacina	Bayer Healthcare Co., Ltd., Cina	Specifiche 0.2g	Farmaco terapeutico adiuvante, utilizzato per il trattamento antimicrobico combinato di pazienti con co-infezione da Pseudomonas aeruginosa
Tubo di raccolta del sangue attivatore di coaguli	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., Cina	Specifiche 3,5mL	Utilizzato per la raccolta del sangue venoso a digiuno, il siero separatore per test della funzione epatica e renale e per la rilevazione di marcatori infiammatori
Kit di rilevamento ELISA (hs-CRP)	R& D Systems, USA	DY2915	Rileva quantitativamente la concentrazione di proteine C-reattive ad alta sensibilità nel siero del paziente, valutando il grado di risposta infiammatoria sistemica
Kit di rilevamento ELISA (IL-17A)	R& D Systems, USA	DY317	Rileva quantitativamente la concentrazione di interleucina-17A nel siero del paziente, valutando il livello di citochine correlate alla risposta infiammatoria
Kit di rilevamento ELISA (IL-6)	R& D Systems, USA	DY206	Rileva quantitativamente la concentrazione di interleucina-6 nel siero del paziente, riflettendo il grado di attivazione infiammatoria mediata dalle citochine
Kit di Rilevamento ELISA (PCT)	R& D Systems, USA	DY1758	Rileva quantitativamente la concentrazione di procalcitonina nel siero del paziente, riflettendo il carico dell'infezione batterica
Kit di rilevamento ELISA (SAA)	R& D Systems, USA	DY1827	Rileva quantitativamente la concentrazione di amiloide sirica A nel siero del paziente, riflettendo la risposta infiammatoria sistemica del corpo
Software G*Power	Università Heinrich Heine Dü Sseldorf, Germania	https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower	G*Power è a  software statistico utilizzato per analisi di potenza a priori e post hoc e stima della dimensione del campione per test parametrici e non parametrici comuni.
Centrifuga refrigerata ad alta velocità	Xiangyi Laboratory Instrument Development Co., Ltd., Cina	TDZ5-WS	Utilizzato per separare campioni di sangue venoso a digiuno, ottenendo la separazione delle cellule sierici e del sangue, e fornendo campioni per successivi test biochimici ed ELISA
Iniezione di Imipenem	Merck & Co., Inc., USA	Specifiche 0,5g	Medicina del gruppo di controllo; somministrato per via endovenosa a una dose di 0,5g ogni 8 ore, con una dose iniziale di carico di 1g e un tempo di infusione ≥ 30 minuti
Tubo di raccolta del sangue anticoagulante al litio eparina	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., Cina	Specifiche 3mL	Utilizzato per raccogliere sangue arterioso/venoso, per analisi gasogastica arteriosa, prevenire la coagulazione del sangue
Kit per il test della funzionalità epatica e renale (ALT/AST)	Sinobiologica Beikong Biotechnology Co., Ltd., Cina	Compatibile con Hitachi 7600/20240205	Utilizza la colorimetria per rilevare alanina transaminasi e aspartato transaminasi nel siero, valutando lo stato della funzione epatica
Kit per il test della funzionalità epatica e renale (BUN/Scr)	Sinobiologica Beikong Biotechnology Co., Ltd., Cina	Compatibile con Hitachi 7600	Utilizza il metodo del tasso per rilevare l'azoto nell'urea nel sangue e la creatinina sierica nel siero, valutando lo stato della funzione renale
Mezzo Agar MacConkey	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., Cina	CM106	Utilizzato per l'isolamento e l'identificazione preliminare di batteri Gram-negativi, per lo screening di batteri patogeni in campioni respiratori
Iniezione di Meropenem	Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd., Cina	Specifiche 0.5g/1.0g	Studiare la medicina di gruppo; somministrata per via endovenosa a una dose di 0,5g/1,0g ogni 8 ore, con una dose iniziale di carico di 1g e un tempo di infusione ≥ 30 minuti
Lettore di microplacche	Thermo Fisher Scientific, USA	Multiskan FC	Utilizzato con i kit ELISA per rilevare i valori di assorbenza dei marcatori infiammatori nel siero e analizzare quantitativamente le concentrazioni di indicatori come SAA e IL-6
Pipetta	Eppendorf, Germania	Research Plus	Utilizzato per la pipettatura precisa negli esperimenti ELISA e nell'elaborazione dei campioni, garantendo l'accuratezza delle operazioni sperimentali
Tester della funzione polmonare (Spirometro)	Jaeger, Germania	MasterScreen PFT	Utilizzato per rilevare indicatori della funzione polmonare come la capacità vitale forzata (FVC) e il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) nei pazienti, seguendo procedure operative standardizzate ATS/ERS
Software statistico SPSS	IBM Corporation, USA	24	Utilizzato per l'analisi statistica di tutti i dati dello studio, inclusi test del chi-quadrato, test t, test non parametrico, ecc.
Iniezione di vancomicina	Eli Lilly and Company, USA	Specifiche 0,5 g	Farmaco terapeutico adiuvante, utilizzato per il trattamento combinato antimicrobico di pazienti con co-infezione da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA)